益生菌对母婴健康的作用

1、益生菌对母婴健康的作用约兰达·桑斯摘要遗传和环境因素之间的相互作用似乎影响着从生育概念到产后初期的每一个阶段，并且对儿童和成人的健康有着长期而又深远的影响。在怀孕期间，胎儿的免疫和代谢功能都依赖于母亲;并且，这些功能的精细化似乎从子宫之时便开始，并被逐渐滋养敏感。栖息于肠道的微生物群在人体内扮演着一系列生理学角色，它们影响着代谢和免疫功能，特别是在婴幼儿早期甚至可能是在子宫内之时。对于母体到婴儿的细菌传播，生育时母体菌群与婴儿的直接接触以及哺乳期母乳喂养都直接影响着婴幼儿的肠道定植。这是有潜在健康影响的。本文提出，在围产期和产后早期使用益生菌去特定地调整微生物菌群可作为一种可能的饮食

2、策略，以此降低疾病风险。本篇文章对肠道菌群在妊娠期间的构成，以及对益生菌管理在围产期的不同临床结果进行了评估。引言肠道菌群构造了一个关于生理功能的且对人的生命（1，2）至关重要的复杂生态系统。栖息在人体肠道的微生物为他们的寄存主体提供额外的代谢能力，并且调节涉及脂类和碳水化合物代谢的基因表达，由此去影响营养供应，能量平衡和体重（1，3）。肠道微生物也是免疫系统成熟的一个关键的刺激，它有助于降低感染和异常免疫反应（4）。肠道微生物暴露于微生物的生命早期，这在很大程度上是通过新生儿肠道中微生物的定植，并且它已经干涉到婴儿早期和今后生活中感染的易感性、敏感性以及环境抗原问题（5-7）。这些观察结果构

3、成了“卫生假说”的基础，根据“卫生假说”，由于在西方世界中的高卫生条件下缺乏微生物暴露，它能妨碍防止免疫系统的正常成熟、诱发个体过敏（8）并可能诱发其他免疫性疾病（9）。这一理论同样符合于编程的概念，它是指在发展的关键时期事物或刺激可能会“谋划”一种长久性结构或者是一种整体的组织体功能（10）。在这种条件下，益生菌和益生元在产后初期被特定施用于调节微生物群组成已经作为一种可能的膳食策略被提出来，用以规避疾病风险（6，7，11）。由此，通过在围产期和哺乳期对益生菌管理来促进婴儿肠道定植的方式被提出来,这种方式建立于强有力的证据之上,且证据表明细菌是通过母体与婴儿在生育时的直接接触以及哺乳期母乳供

4、给而传播的（12,13）。观察及干预性研究表明，在怀孕期间的饮食和细菌接触可能影响受孕子宫的代谢和免疫，并且还可能有引发后代疾病的风险（14）。因此，可能对女性健康发挥作用的肠道菌群以及其对母胎在子宫内的交互作用可能的影响近期也被进行了各种研究（15，16）。本篇文章对关于孕妇肠道菌群的近期理论以及其对孕产妇及婴幼儿可能的影响进行了讨论评述。孕期的肠道菌群一些研究都集中于观察怀孕期间微生物的构成表征，以期研究其对母亲健康以及后续婴儿健康可能的影响。在最近一项观察研究里，50名孕妇的粪便微生物，以正常体重（n= 34）或超重体重（n=16）作为群组划分进行分析，研究结果和妊娠24周的体重、体增重

5、以及血清生化变量相关联（17）。超重孕妇相对于正常体重孕妇来说，双歧杆菌、拟杆菌的数量较低（0.7个对数单位），而金黄色葡萄球菌、肠杆菌科细菌，和大肠杆菌的数量均较高（0.91.4个对数单位）。此外，高体增重孕妇相对于正常体增重孕妇的大肠杆菌数量较高（1 个对数单位）另外，大肠杆菌的数量与婴儿出生体重是正相关的，这表征着母体特征对新生儿转递（17）。另一项研究中集中对在怀孕期间的微生物群构成，体重和体增重三者之间的关系进行了研究探讨;然而，这种相关性并没有那么明显（18）。在这项研究中，妊娠期10-15周以及妊娠期30-35周的超重妇女（n = 18）和正常体重妇女（n=36）的粪便微生物被进

6、行了跟踪研究。研究表明，超重妇女相对于正常体重妇女，金黄色葡萄球菌和拟杆菌普遍较高；但尽管如此它们的差异却是小于0.5个对数单位的（6.50 VS 6.15单位细胞/g和10.55 VS 10.36单位细胞/g，此外，在妊娠期间，上升的杆菌浓度与体重过度增长呈正相关关系，但这并没有通过比较超重妇女和正常体重妇女的平均菌群数进行确认。在大多数对人类和动物研究中，在饮食干预下，拟杆菌门或类杆菌亚群浓度的增加与瘦削显型以及体重减少相关联，并与饮食干预（19-22）及重量损失相关，但在圣克鲁思等人（17）对孕妇的研究中也有一些例外（23，24）。他们的研究发现，在保持着正常体重的婴儿排泄物中双歧杆菌数

7、量逐渐增加，而在妊娠期间超重的婴儿的排泄物中，金黄色葡萄球菌数量逐渐增加（25），这个结果趋势和关于孕妇的研究是一致的（17）。妇女的粪便微生物功能同样也与血清生化指标相联系（例如，胆固醇，叶酸，铁蛋白，转铁蛋白），血清生化指标和妊娠期间的营养和健康状况是息息相关的，并且对胎儿的后期健康也可能有影响（17）。然而，在变量调节中，并没有关于各菌群的角色和作用机制的直接证据。在拥有高脂肪饮食习惯的动物中，肥胖也与肠革兰氏阴性细菌数目的增加以及肠渗透性和血浆多糖浓度的增高相关联。值得注意的是，脂多糖被鉴定为慢性代谢紊乱并引发炎症的致病因子，例如糖尿病（26,27）。升高的血清脂多糖同样也和心血管疾病

8、患者以及高脂肪饮食（29）习惯病人增高的体重指数相关联（28）。鉴于这一证据，人们可以推测，肠道菌和大肠杆菌可以对孕妇发挥一个相似的不利影响; 然而，对于这个假设的直接证据还有待提供。总的来说，母体的肠道菌群、体重以及代谢生物是相关联的，这可能对胎儿在子宫内的健康编程、出生后新生儿肠道健康以及日后肠道健康有着影响的微生物群接种有所帮助，这值得进一步探讨。益生菌摄入对人类围产期的影响图表1总结了单独对孕妇口服益生菌或同时对婴儿孕妇口服益生菌的临床试验结果。为评估益生菌摄入对婴儿的影响，由于婴儿在出生后是不能获取益生菌的（12），研究对6名服用鼠李糖乳杆菌且处于妊娠后期的妇女进行了试验性研究。尽管

9、受试者的研究数量有限，研究结果表明，通过在生产前供给妊娠母亲益生菌临时采用鼠李糖乳杆菌GG定植婴儿肠道是可能的，并且这种定植的稳定期长达6个月之久（12）。进一步研究表明，鼠李糖乳杆菌GG对分娩三周后四周前母亲的管理（n = 29），相对于那些服用安慰剂的母亲来说（n=20）,它们能够诱发新生儿双歧杆菌最初始的建立与转变。对于获得鼠李糖乳杆菌GG的母亲的婴儿来说，它们相对于在出生五天内服用安慰剂的婴儿组，拥有高短双歧杆菌发病率以及低青春双歧杆菌发病率。但是鼠李糖乳杆菌GG对双歧杆菌组成影响的背后原理并未被提出。在上述研究中，母亲生产前青春双歧杆菌的发病率同样与1个月龄和5个月龄的婴儿相关，类似

10、的影响也在1个月龄婴儿的链状双歧杆菌及长双歧杆菌中发现，然而这些影响只是在安慰剂服用组比较显著。总之，这些结果都表明，细菌将由母亲传染给新生儿。鼠李糖乳杆菌GG的消耗也增加了3周婴儿双歧杆菌的多样性，且降低了双歧杆菌菌群在母亲和婴儿之间的相似度（30）。这与粪便菌群从母体到新生儿相转移的证据部分相矛盾，亦或者它表明益生菌的摄入将改变这个转移过程。怀孕期间对于益生菌的管理仍在考虑之中,因为它的积极影响有赖于一定的临床条件。利用益生菌预防早产已经成为近期研究的焦点，但因为母体感染问题，这一后果风险也达到30%-50%（31）。但因为特定的益生菌能够置换和抑制导致早产和影响胎儿输送能力的病原体和干扰

11、炎症，益生菌的益处也已彰显。2006年的两个以益生菌管理预防孕妇和准孕妇早产的随机对照试验中其中的一项研究（31），妊娠34周的妇女口服发酵牛奶作为益生菌，另一项研究，患有细菌性阴道炎的妊娠早期妇女外用市面上销售的酸奶于阴道。研究结果显示，在施用了益生菌之后，生殖器感染风险减少了81%。然而，由于只有特定的临床数据可用，目前仍然没有评估益生菌预防早产及其并发症实际效果的数据。益生菌在妊娠期的使用也被作为一种调节胎儿免疫力的方法而提出，以此降低免疫异常风险并且提升母体抵抗力。在这类研究中，对处于分娩前6周的孕妇和哺乳期6周的妇女（n=54）进行了带有干乳酪杆菌DN11401发酵乳实验效果研究，并

12、与安慰剂组相对比（n=39）（32）。服用益生菌母亲的外周血中自然杀伤细胞数量显著增加，且T&B淋巴细胞数量没有明显增加。 益生菌对人类围产期管理的影响益生菌/益生元 管理时期 结果 文献参考益生元鼠李糖乳杆菌GG 生产前妊娠晚期的妇女 婴幼儿肠道益生菌定植 鼠李糖乳杆菌GG 生产后三周后四周前的妇女 新生儿双歧杆菌转移且建立 发酵乳和乳酸菌 孕期34周妇女从妊娠前三个月开始口服或阴道外服 生殖感染风险降低 干酪乳杆菌DN11401 生产前6周的孕妇以及哺乳期6周的妇女 母亲外周血自然杀伤细胞增加， 母乳肿瘤坏死因子减少，婴儿胃肠疾病减少 32鼠李糖乳杆菌GG和LC705 怀孕最后一个

13、月及婴儿6个月龄之间有过敏风险的孕妇 两年内孩子呼吸道感染抵抗力增强，IgE相关性疾病减少， 预防异位性湿疹，针对于剖腹产婴儿，增加 粪便中的乳 酸杆菌和双歧杆菌短双歧杆菌Bb99，丙酸杆菌亚种， 患有异位性湿疹的生产前4周以及产后6个月的妇女 减少异位性湿疹风险高达7年，母乳中TGF-2增加 薛氏和低聚半乳糖，鼠李糖乳杆菌GG，鼠李糖乳杆菌GG和双歧杆菌Bb2 妊娠早期到哺乳期结束期间有过敏风险的妇女 TGF-2适度提升但只在初乳之中，婴儿的致敏原减少鼠李糖乳杆菌GG 生产36周前拥有过敏风险的孕妇 在脐血细胞中对胎儿没有抗原免疫影响鼠李糖乳杆菌GG 生产前4-6周以及生产后6个月患有特应性

14、疾病风险的妇女 对特应性皮炎发病率没有影响罗伊氏乳杆菌ATCC 55730 怀孕36周以及到婴儿12个月龄的妇女 在两岁期间IgE相关性湿疹减少，对湿疹的累计发病率没有影响鼠李糖乳杆菌HN001或动物双歧杆菌亚种HN019 从怀孕35周到6个月的妇女，从出生到两周岁的婴儿 仅鼠李糖乳杆菌婴儿组有明显降低湿疹风险双歧杆菌W23，动物双歧杆菌亚种。乳酸菌W52和乳酸乳球菌W58 生产前6周的妇女，一周岁的婴儿 妇女组的婴儿仅在初始三个月内有明显降低湿疹风险饮食建议，鼠李糖乳杆菌GG和乳双歧杆菌 妊娠初期的妇女 在没有益生菌摄入的情况下， 最高的或最低的特定营养物摄入使6个月龄的婴儿拥有较高的血压鼠

15、李糖乳杆菌GG，乳双歧杆菌BB12，及饮食咨询 妊娠初期的妇女 血糖浓度降低，孕期及产后12个月内糖耐性增强鼠李糖乳杆菌GG 生产前4个月的妇女以及产后6个月的妇女 10年期间孩童成长模式及超重发展并未十分明显，仅倾向于在孩童初期调整体增重且减少出生体重。母乳也呈现出促炎细胞因子和肿瘤坏死因子-两种因子数量降低的态势。母乳喂养且摄入乳酪杆菌的婴儿在2-6个月肠道症状减少，包括口腔念珠菌病，反胃，腹泻，腹痛，便秘等疾病。4种益生菌菌株的混合体（鼠李糖乳杆菌GG和LC705，短双歧杆菌Bb99和费氏丙酸杆菌亚种薛氏）对于怀有高过敏性疾病风险婴儿的母亲以及他们的携带益生元低聚半乳糖2周岁的婴儿（n=

16、461 h合生素组；n=464安慰剂组）的安全性和效用行也被进行了研究。在分娩前2-4周食用益生菌制剂以及安慰剂的孕妇，他们的婴儿在6个月期间拥有同样的益生菌以及低聚半乳糖。这两组婴儿在生长、婴儿腹绞痛、发病率或者其他不良健康影响上未见差别。在干预的6个月期间，安慰剂组（28%）的婴儿相对于益生菌组的婴儿（23%），安慰剂组的婴儿拥有略高的处方抗生素比值比（OR）：0.74; 95CI：0.55，1.00; P = 0.49。而且，相对于安慰剂组，在试验观察期间，合生元组呼吸道感染总数较少（3.7对比于4.2，; OR：0.87; 95CI：0.79，0.97）。对于完成了7年研究的孩子来说（

17、n=116）,对孕妇及其婴儿进行益生菌鼠李糖乳杆菌GG管理呈现出过敏性湿疹风险的降低的态势42.6对比于66.1;相对风险（RR）：0.64; 95CI：0.45，0.92（35）。试验采用鼠李糖乳杆菌GG对还未生产的母亲进行了为期6个月的研究，这类母亲患有至少一级长达四个星期的的过敏性湿疹、过敏性鼻炎或者哮喘。研究发现，鼠李糖乳杆菌GG能有效预防儿童早期过敏性疾病，其风险由慢性复发的异位性湿疹所决定。对亚组的同期组群分析发现，对怀孕或哺乳期的母亲进行益生菌管理能够增加母乳中抗炎细胞因子及转化生长B2因子的数量，以此可增强免疫力，并且还与降低婴儿两岁期间的异位性湿疹风险相关联（47与15相比较

18、; RR：0.32; 95CI：0.12，0.85）（36）。此外，Huurre等人（37）为患有遗传性过敏症风险的孕妇提供了饮食咨询和益生菌补给（鼠李糖乳杆菌GG和乳双歧杆菌BB2），并以此评估其对子女的影响。患有过敏症的母亲的孩子，特别是纯母乳喂养了2.5或6个月的孩子，在12个月龄时有较高的致敏风险。然而，这种风险可以通过在怀孕期和哺乳期使用益生菌来规避这种预防性效益得益于母乳中转化生长因子B2浓度的提升。但是，浓度的提升并不具备统计学显著性，并且只有在初乳中才能检测到，在一个月后浓度提升现象消失。波义耳（15）等人对分娩前36周的妇女对鼠李糖乳杆菌GG对胎儿免疫的影响进行了研究。并且对

19、服用益生菌或带有热灭活鼠李糖乳杆菌GG和卵清蛋白的安慰剂的孕妇的脐血单核细胞的刺激作用进行了分析评估。研究中没有观察到对于CD4（+）T细胞增殖、叉头框P3表达、树突状细胞的表型、细胞因子分泌的任何影响（15）。Kukkonen等人（33）使用相同的益生菌菌株和益生元对过敏性疾病进行了研究。益生菌治疗组相对于安慰剂组并未对过敏性疾病累计发生率有影响，但却能防止过敏性湿疹（OR：0.66; 95CI：0.46，0.95）。乳酸杆菌和双歧杆菌能更频繁定植于婴儿的肠道之中，这表明特应性疾病和益生菌肠道定植呈现负相关性。尽管如此，跟随观察了5年（88%）的891例婴儿中，与过敏性疾病和致敏作用相关联的

20、过敏性免疫球蛋白E（IgE）的频率在益生菌组合安慰剂组是相似的（34）。益生菌组相对于安慰剂组，在湿疹，特应性湿疹，过敏性鼻炎，或哮喘的频率上也没有显著差异。只有较少的IgE相关的过敏性疾病发生在剖腹产的接受过抗生素的5岁孩子身上（24.3与40.5相比，OR：0.47; 95CI：0.23，0.96）另一个双盲法安慰剂临床试验也对同样的益生菌、鼠李糖乳杆菌GG的预防作用进行了研究，研究着重观察特应性皮炎在德国孕妇（n=94）及其婴儿的影响（38），类似于之前的干预使用的剂量方案。在这项研究中，对于受影响的儿童来说，补充鼠李糖乳杆菌GG在妊娠婴儿早期期间既不能降低特应性皮炎的发病率，也没有改善

21、特应性皮炎的严重度，但对于2岁儿童来说，补充鼠李糖杆菌GG又与与喘息性支气管炎的发作的增速相关（9.1对比于26）。另一项试验是在妊娠妇女中进行的（n = 188），试验跟随观察了使用罗伊氏乳杆菌ATCC 55730（1·108 CFU / D）的孕妇及婴儿，观察期跨度孕妇妊娠第36周直至分娩，以及婴儿从出生到12个月龄两年的时间（39）。累计湿疹发病率在治疗组和安慰剂组结果相似。然而，对于两周岁的婴儿来说，益生菌试验组拥有比较少的相关性湿疹发病率（8%对比于20%）。对于皮肤点刺试验反应，罗伊氏乳杆菌组相对安慰剂组的皮肤点刺试验通过率较高（31%对比于14%），但这个结果仅限于拥有

22、过敏性疾病的母亲的婴儿之上。两种益生菌效用的对照性研究也有在孕妇和其婴儿上进行。试验中，妇女在怀孕第35周到母乳喂养6个月期间，被随机分配使用鼠李糖乳杆菌HN001，动物双歧杆菌亚种HN019，或安慰剂进行治疗，从出生开始到两周岁，他们的婴儿被随机分配接受同等的待遇（n = 474）。研究发现，接受鼠李糖乳杆菌治疗的婴儿相对于安慰剂组湿疹发病率风险降低（风险比：0.51; 95CI：0.30，0.85），但在乳双歧杆菌亚种下，情况结果不同（风险比：0.90; 95CI：0.58，1.41）。研究使用益生菌（双歧杆菌W23，乳双歧杆菌W52和乳酸乳球菌W58）的混合物对拥有高危儿母亲，从产前6周

23、到孩子出生后12个月，以及接下来持续的24个月中进行了观察研究（n=98）（41）。患有相关性湿疹的婴儿的前三个月生命中，试验组比干预组发病率降低（6/50对比于15/52, OR：0.322; 95CI：0.108，0.960）。然而，在3-12月龄和12-24月龄间，湿疹发病率在两组相似。孕妇益生菌供给配合葡萄糖代谢饮食咨询的效用也被进行了研究（16）。这项研究包括三组怀孕前三个月时间的孕妇（n=256）。第一组接受营养型咨询，并根据咨询修正饮食摄入量（饮食组对比于安慰剂组），第二组接受营养咨询和益生菌膳食摄入（鼠李糖乳杆菌GG&B，杆菌Bb12，饮食组对比于安慰剂组），第三组接受

24、安慰剂，无营养咨询（对照组对比于安慰剂组）。第二组，营养咨询和益生菌膳食摄入的试验组，在怀孕期间和产后12个月，血糖浓度是最低的。在怀孕最后三个月以及12个月的产后期，第二组的糖耐量相对于第三组，对照组也是最好的(16)。然而，在另一项研究中，对于6个月龄的婴儿而言，儿童血压效果与益生菌摄入并无关联(42)。最后，基于围产期益生菌干预对儿童成长模式的影响，以及儿童从出生十年间体重的发展情况，对159名妇女中进行了评估试验，试验采用双盲法，被研究孕妇在产前4周到产后6个月期间随机接受鼠李糖乳杆菌GG（1·1010 CFU）或安慰剂摄入。研究表明，围产期益生菌干预能够放缓体重增加初始阶段

25、（发病在胎儿期，持续2448月龄）体重增加的速度，这尤其符合那些之后超重孩子的情况，并且还能够减少出生体重，且在4岁间调整体重指数，但是，这个影响并不是特别的显著。总结大部分评估益生菌对围产期孕妇及出生婴儿的研究把焦点放在特应性皮炎的初始预防阶段之上。研究发现益生菌确实有积极的效用，但是也有一些互相冲突的结果，这些冲突以试验菌种、试验条件以及试验人群的变化和变化。目前仅有一组临床试验报道出益生菌有益于减少婴儿呼吸道感染，另一项临床试验报道出益生菌有益于减少婴儿肠胃症状。一些观察性研究着重分析了肠道微生物群构成在怀孕期间对体重以及体增重的影响，但仅有一项临床研究报道了围产期益生菌管理对妇女血糖控

26、制拥有积极的作用。另还有两项对妇女的干预性研究报告了益生菌对降低生殖感染风险的积极作用。然而，对早产及其并发症影响仍然缺乏研究数据。益生菌对于围产期及产后管理可能的影响仍然有赖于大量的长期的临床试验，以此去降低现代生活中常见的疾病困扰。另外，到底是哪种肠道菌群对母亲生理机能有影响，以及定义其影响后代的传递路径，去解释以及合理挖掘这其间交互的影响，仍有待进一步研究。REFERENCES 1. Hooper LV, Midtvedt T, Gordon JI. How host-microbial interactions shape the nutrient environment of the

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