肝的生物化学12

1、会计学1肝的生物化学肝的生物化学12第1页/共63页第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用第三节第三节 胆汁与胆汁酸盐胆汁与胆汁酸盐第四节第四节 胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸第2页/共63页Function of Liver in Material Metabolism第3页/共63页一、肝在糖代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用(略略)二、肝在脂类代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用(略略)三、肝在蛋白质代谢中的作用三、肝在蛋白质代谢中的作用(略略)肝功能受损肝功能受损A/G下降甚至倒置下降甚至倒置(正常值正常值:1.52.5)血氨血氨,假神经递质假神经递质第4页/共63页四、

2、肝在维生素代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用-胡萝卜素胡萝卜素Vit AVit D325-(OH)-Vit D3Vit PPNAD+或或NADP+泛酸泛酸HSCoAVit B1TPP第5页/共63页五、肝在激素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用可可灭活灭活多种激素多种激素 类固醇激素类固醇激素在肝内与葡萄醛酸或活性硫酸在肝内与葡萄醛酸或活性硫酸等结合等结合,丧失活性丧失活性(转化转化) 水溶性激素水溶性激素发挥作用后通过肝内吞入肝发挥作用后通过肝内吞入肝肝功能严重损害肝功能严重损害激素灭活功能激素灭活功能雌激素对小血雌激素对小血管的扩张、血管的扩张、血管变脆管变脆第6页/共63页蜘蛛痣蜘

3、蛛痣肝掌肝掌第7页/共63页一、生物转化的概念一、生物转化的概念第8页/共63页非营养物质非营养物质 既不能构成组织细胞的结构成分，又不能既不能构成组织细胞的结构成分，又不能彻底氧化供能的物质彻底氧化供能的物质灭活灭活（活性降低或失活）（活性降低或失活）解毒解毒（大部分）（小部分（大部分）（小部分致毒或致癌致毒或致癌）增加水溶性增加水溶性易于排出易于排出内源：内源：体内代谢产生的各种生物活性物质体内代谢产生的各种生物活性物质外源：外源：外界进入人体的各种异物外界进入人体的各种异物 包括：包括：生理意义：生理意义：第9页/共63页二、生物转化的反应主要类型二、生物转化的反应主要类型 （二）第二相

4、反应（二）第二相反应（脂相（脂相水相）水相）结合反应结合反应第10页/共63页1. 微粒体微粒体依赖依赖P450的加单氧酶系的加单氧酶系 又称又称混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系RH+O2 +NADPH+H+ROH+NADP+H2ONH2苯胺苯胺NHOH苯胲苯胲OHNH2对氨基苯酚对氨基苯酚羟化的二重性羟化的二重性: 解毒与致癌解毒与致癌酶酶重排重排第11页/共63页胺氧化酶胺氧化酶 RCHO+NH3+H2O22. 线粒体线粒体单胺氧化酶单胺氧化酶(MAO)系系存在于肝细胞线粒体中存在于肝细胞线粒体中,属属黄素蛋白酶黄素蛋白酶第12页/共63页3. 醇脱氢酶系与醛脱氢酶系醇脱氢酶系与醛脱氢酶系

5、CH3CH2OH CH3CHO 醇脱氢酶醇脱氢酶NAD+NADH+H+醛脱氢酶醛脱氢酶 H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH存在于肝细胞存在于肝细胞胞液及微粒体胞液及微粒体中中可诱导微粒体可诱导微粒体乙醇氧化系统乙醇氧化系统(50%100%)东方人基因型：东方人基因型：正常纯合子正常纯合子:无活性纯合子无活性纯合子:杂合子杂合子(45:10:45)第13页/共63页(二二) 还原反应还原反应参与还原反应的酶主要有参与还原反应的酶主要有:硝基还原酶硝基还原酶偶氮还原酶偶氮还原酶还原还原硝基还原酶硝基还原酶 氯霉素氯霉素氯霉素还原产物氯霉素还原产物酶存在于酶存在于 肝肝微粒体中微粒体中第1

6、4页/共63页酯解酯解H2O(三三) 水解反应水解反应乙酰水杨酸乙酰水杨酸COOHOCOCH3羟基水杨酸羟基水杨酸COOHOHOHCOOHOH水杨酸水杨酸酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒体胞液和微粒体结合反应结合反应第15页/共63页(四四) 第二相反应第二相反应-结合反应结合反应 一些非营养物质的极性基团能与某些基团一些非营养物质的极性基团能与某些基团结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变。生改变。第16页/共63页葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT)OHCOOH1. 葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合

7、反应最普遍最普遍UDPGAUDP肝微粒体肝微粒体肝微粒体肝微粒体苯甲酸苯甲酸苯酚苯酚苯苯-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷(醚型醚型)苯甲酰苯甲酰-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷(酯型酯型)OCOOHCOOOCOOH第17页/共63页PAPS3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酸硫酸磷酸硫酸PAP2. 硫酸结合反应硫酸结合反应OHO3SOOHO硫酸转移酶硫酸转移酶雌酮雌酮雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯第18页/共63页CH3COCOANH2SNH2OO乙酰转移酶乙酰转移酶COASH3. 酰基化反应酰基化反应氨苯磺胺氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺NH-CCH3SNH2OOO溶解度反而溶解度反而应伴服小苏打应伴服小苏打第19页

8、/共63页三、影响生物转化作用的因素三、影响生物转化作用的因素年龄年龄性别性别疾病疾病诱导物诱导物抑制物抑制物第20页/共63页四、生物转化作用的特点四、生物转化作用的特点 转化反应的连续性转化反应的连续性第二相反应第二相反应第一相反应第一相反应第21页/共63页第三节第三节 胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids第22页/共63页分类分类:肝胆汁肝胆汁:清澈透明清澈透明,呈金黄色或橘黄色呈金黄色或橘黄色 胆囊胆汁胆囊胆汁:经浓缩到经浓缩到10%20%,加入粘液等加入粘液等功能功能: :分泌液分泌液: :胆汁酸盐与脂类消化有关胆汁

9、酸盐与脂类消化有关排泄液排泄液: :将某些代谢产物输送到肠道排出将某些代谢产物输送到肠道排出第23页/共63页（一）胆汁酸的分类（一）胆汁酸的分类二、胆汁酸的代谢二、胆汁酸的代谢初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid )：肝细胞肝细胞以胆固醇为原料，合成的胆汁酸以胆固醇为原料，合成的胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)：初：初级胆汁级胆汁酸在肠道中受肠菌作用生成的胆汁酸酸在肠道中受肠菌作用生成的胆汁酸游离胆汁酸游离胆汁酸结合胆汁酸结合胆汁酸：与甘氨酸或牛磺酸结合：与甘氨酸或牛磺酸结合胆汁酸盐名称由来胆汁酸盐名称由来所有胆汁酸都以钠盐或钾盐存在之

10、故所有胆汁酸都以钠盐或钾盐存在之故第24页/共63页游离胆汁酸游离胆汁酸free bile acid结合胆汁酸结合胆汁酸conjugated bile acid初级初级胆汁胆汁酸酸胆酸胆酸甘氨甘氨胆酸胆酸牛磺牛磺胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸甘氨甘氨鹅脱氧鹅脱氧胆酸胆酸牛磺牛磺鹅脱氧鹅脱氧胆酸胆酸次级次级胆汁胆汁酸酸脱氧胆酸脱氧胆酸甘氨甘氨脱氧脱氧胆酸胆酸牛磺牛磺脱氧脱氧胆酸胆酸石胆酸石胆酸甘氨甘氨石胆酸石胆酸牛磺牛磺石胆酸石胆酸胆汁酸的分类胆汁酸的分类第25页/共63页(二二)、初级胆汁酸的代谢、初级胆汁酸的代谢第26页/共63页初级胆汁酸的具体生成过程初级胆汁酸的具体生成过程( (了解了解)

11、 )CH3CH3CH3OHCH3CH37羟化酶羟化酶O胆固醇胆固醇(限速步骤限速步骤)7羟胆固醇羟胆固醇7羟羟4胆固烯胆固烯3酮酮3羟脱氢双键转位羟脱氢双键转位CH3CH3OHCH3CH3CH3OH73CH3CH3OCH3CH3CH3OH37第27页/共63页胆固醇胆固醇7羟胆固醇羟胆固醇7羟羟4胆固烯胆固烯3酮酮3,7,12三羟三羟5胆烷酸胆烷酸胆酰胆酰CoA胆酸胆酸7，12二羟二羟4胆固烯胆固烯3酮酮鹅脱氧胆酰鹅脱氧胆酰CoA鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸3,7二羟二羟5胆烷酸胆烷酸游离型初级游离型初级胆汁酸的合成胆汁酸的合成第28页/共63页1. 7-羟化酶羟化酶(限速酶限速酶)受肠道回收受肠道回

12、收胆汁酸胆汁酸含量含量的的反馈反馈调节调节初级胆汁酸合成的调节初级胆汁酸合成的调节胆汁酸胆汁酸回收回收, 其生物合成其生物合成胆汁酸胆汁酸回收回收, 其生物合成其生物合成3. 糖皮质激素、生长激素糖皮质激素、生长激素可使可使7-羟化酶羟化酶2. 高胆固醇饮食高胆固醇饮食抑制抑制HMGCoA还原酶还原酶， 增加增加7-羟化酶基因的表达羟化酶基因的表达4. 甲状腺素甲状腺素使使7-羟化酶合成羟化酶合成，导致血导致血 浆胆浆胆固醇固醇第29页/共63页HOOHOH7123H CONHCH2COOHHOOHOH7123H CONHCH2CH2SO3HHOOHOH7123H CO-SCoA甘氨酸甘氨酸C

13、oASH牛磺酸牛磺酸CoASH初级结合型胆汁酸的生成初级结合型胆汁酸的生成甘氨胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸牛磺胆酸胆酰辅酶胆酰辅酶A第30页/共63页HOOH73H CO-SCoAHOOH73H CONHCH2COOHHOOH73H CONHCH2CH2SO3H甘氨酸甘氨酸CoASH牛磺酸牛磺酸CoASH初级结合型胆汁酸的生成初级结合型胆汁酸的生成甘氨鹅甘氨鹅脱氧胆酸脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸鹅脱氧鹅脱氧胆酰辅酶胆酰辅酶A第31页/共63页初级结合初级结合型胆汁酸型胆汁酸2. 次级胆汁酸的生成与肠肝循环次级胆汁酸的生成与肠肝循环随胆汁入肠随胆汁入肠, 肠菌作用水解肠菌作用水解牛磺牛磺 酸酸甘

14、氨酸甘氨酸初级游离初级游离型胆汁酸型胆汁酸次级游离次级游离型胆汁酸型胆汁酸7羟基羟基肠菌作用肠菌作用(脱氧胆酸与石胆酸脱氧胆酸与石胆酸)第32页/共63页HO73HCOOHHOOH7123HCOOH脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸石胆酸第33页/共63页(95% 97%)胆固醇胆固醇结合胆汁酸结合胆汁酸(门静脉门静脉)被动吸收被动吸收主动吸收主动吸收水解水解脱羟脱羟排泄排泄胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环(0.40.6g/d)(合成合成0.40.6g/d)3%5%生理意义生理意义胆汁酸可反复利用胆汁酸可反复利用每日需每日需1232g代谢池代谢池35g/d(胆道胆道)第34页/共63页(三三) 胆汁酸的功

15、能胆汁酸的功能2. 抑制胆汁中胆固醇的析出抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁酸有胆汁酸有亲水亲水基团基团: 羟基羟基,羧基羧基,磺酰基磺酰基胆汁酸有胆汁酸有疏水疏水基团基团: 烃核烃核,甲基甲基因此可因此可降低降低脂和水相之间的脂和水相之间的表面张力表面张力 可助于可助于脂类的消化脂类的消化, 吸收和维持胆汁吸收和维持胆汁中胆固醇的溶解中胆固醇的溶解 胆汁中胆汁中胆汁酸盐胆汁酸盐和和磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱, 可防止可防止胆固醇结晶沉淀形成结石胆固醇结晶沉淀形成结石第35页/共63页甘氨胆酸的构象式甘氨胆酸的构象式第36页/共63页第四节第四节 胆色素代谢与黄疸胆色素代谢与黄疸Metabolism of

16、Bile Pigment and Jaundice第37页/共63页概念概念胆红素胆红素(主要主要) 胆绿素胆绿素胆素原胆素原Hb(70%以上以上)铁卟啉酶类铁卟啉酶类胆素胆素第38页/共63页一、胆红素的生成与转运一、胆红素的生成与转运血红素血红素胆绿素胆绿素珠蛋白珠蛋白胆红素胆红素( (醇式醇式) )血红蛋白血红蛋白O2血红素加氧酶血红素加氧酶NADPH+H+胆红素胆红素(酮式酮式)COFe微粒体微粒体胆绿素还原酶胆绿素还原酶NADPH+H+胞液胞液单核单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统(脾和肝星形细胞脾和肝星形细胞)第39页/共63页CH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMM

17、MMVVCH2CH2COOHCH2CH2HOOCNHCHHONHCH2NHCHNHOHMMMMVVCH2CH2COOH胆红素胆红素( (醇式醇式) )胆红素胆红素( (酮式酮式) )M：-CH2V：-CH=CH2第40页/共63页胆红素空间结构示意图胆红素空间结构示意图第41页/共63页胆红素胆红素是非极性的是非极性的脂溶性脂溶性物质，在血液中以胆红物质，在血液中以胆红素素-清蛋白清蛋白(未结合胆红素未结合胆红素)形式运输形式运输意义：意义：增加胆红素的水溶性，利于运输增加胆红素的水溶性，利于运输限制胆红素自由透过生物膜，避免其对细限制胆红素自由透过生物膜，避免其对细胞的毒性胞的毒性(如胆红素

18、脑病或核黄疸如胆红素脑病或核黄疸)清蛋白分子有胆红素清蛋白分子有胆红素高高和和低低亲和力部位亲和力部位 每升血浆的清蛋白结合每升血浆的清蛋白结合342427.5mol 而血浆胆红素浓度而血浆胆红素浓度1.717.1mol/L(0.11mg/dl)正常人尿中正常人尿中无无未结合胆红素未结合胆红素, Why?说明什么说明什么?第42页/共63页 胆红素及其与清蛋白形成的复合物可有胆红素及其与清蛋白形成的复合物可有效清除超氧化物和过氧化物自由基效清除超氧化物和过氧化物自由基 诱导血红素加氧酶合成，在氧化应激过诱导血红素加氧酶合成，在氧化应激过程中起重要的保护作用程中起重要的保护作用第43页/共63页

19、二、胆红素的运输二、胆红素的运输血浆血浆 胆红素胆红素-清蛋白清蛋白 竞争性有竞争性有机阴离子机阴离子清蛋白清蛋白胆红素胆红素脂性膜脂性膜细胞细胞胆红素胆红素-脂类脂类胆红素胆红素血浆胆红素血浆胆红素-清蛋白的浓度变化关系清蛋白的浓度变化关系第44页/共63页(一一) 肝细胞对胆红素的摄取肝细胞对胆红素的摄取未结合胆红素未结合胆红素清蛋白清蛋白胆红素胆红素胞膜特异受体摄取胞膜特异受体摄取Y蛋白蛋白或或Z蛋白蛋白复合物复合物肝血窦肝血窦（配体蛋白）（配体蛋白）三、胆红素在肝中的转变三、胆红素在肝中的转变第45页/共63页尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT)(受苯

20、巴比妥诱导受苯巴比妥诱导) Y蛋白也能诱导生成蛋白也能诱导生成(二二) 胆红素在肝细胞中的结合胆红素在肝细胞中的结合胆红素胆红素-Y蛋白或胆红素蛋白或胆红素-Z蛋白运至滑面内质蛋白运至滑面内质网后进入本阶段网后进入本阶段2UDPGAUDPGT2UDP胆红素胆红素双葡萄糖醛酸双葡萄糖醛酸胆红素胆红素了解了解苯巴比妥治疗苯巴比妥治疗 新生儿黄疸机制新生儿黄疸机制第46页/共63页UDPGAUDPUDPGTCH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHM：-CH2V：-CH=CH2HHHCH2CH2CONCHONCH2N HCHNOMMMMVVCH2CH2CO

21、OOOHHOCOOHOHOOHOHHOOCOHO胆红素胆红素双葡萄糖醛酸胆红素双葡萄糖醛酸胆红素第47页/共63页(三三) 肝细胞对胆红素的排泄肝细胞对胆红素的排泄肝细胞中结合胆红素肝细胞中结合胆红素毛细胆管毛细胆管逆浓度梯度的逆浓度梯度的 主动转运主动转运机理仍不清楚机理仍不清楚苯巴比妥也可诱导此过程苯巴比妥也可诱导此过程第48页/共63页尿胆素原尿胆素原中胆素原中胆素原粪胆素原粪胆素原（四）肠道细菌对胆红素的降解（四）肠道细菌对胆红素的降解葡萄糖醛酸胆红素葡萄糖醛酸胆红素胆红素胆红素葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸+2H+4H+6H+12H肠道细菌肠道细菌+8H-2H-2H-2H尿胆素尿胆素中胆素中胆

22、素粪胆素粪胆素胆素胆素(黄褐色黄褐色)胆素原胆素原( (无色无色):):中胆素原、尿胆素原、粪胆素原中胆素原、尿胆素原、粪胆素原第49页/共63页10% 20%胆素原胆素原门静脉门静脉重新吸收重新吸收胆素原胆素原胆素胆素排泄排泄80%90%生理意义生理意义胆素原可大部排出胆素原可大部排出胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环体循环体循环每天排每天排0.54mg原型原型第50页/共63页血红蛋白血红蛋白血红素血红素胆绿素胆绿素胆红素胆红素球蛋白球蛋白NADPH+H+胆红素胆红素清蛋白清蛋白复合物复合物血液血液胆红素胆红素Y,Z蛋白蛋白胆红素胆红素-Y,Z蛋白蛋白葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸胆红素酯胆红素酯胆素

23、原胆素原胆素胆素排泄排泄葡萄糖醛酸胆红素葡萄糖醛酸胆红素胆红素胆红素胆素原胆素原尿尿胆素胆素FeNADPH+H+COO2单核单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统UDPGA肝肝葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸胆素原胆素原肠肝循环肠肝循环肠肠管管滑面内质网滑面内质网第51页/共63页四、血清胆红素与黄疸四、血清胆红素与黄疸正常成人血清胆红素为正常成人血清胆红素为1.717.1mol/L游离胆红素游离胆红素 占占80%结合胆红素结合胆红素 占占20%高胆红素血症高胆红素血症(黄疸黄疸)隐性隐性黄疸黄疸:17.1 34.2mol/L, 肉眼难于觉察肉眼难于觉察 显性显性黄疸黄疸: 34.2mol/L (2mg/dl)根

24、据发病机制黄疸可分三类根据发病机制黄疸可分三类黄疸时巩膜、上腭和皮肤染黄黄疸时巩膜、上腭和皮肤染黄第52页/共63页12331第53页/共63页游离胆红素游离胆红素 结合胆红素结合胆红素水中溶解度水中溶解度 小小 大大与葡萄醛酸结合与葡萄醛酸结合 未结合未结合 结合结合经肾随尿排出经肾随尿排出 不能不能 能能通透细胞膜对脑的毒性作用通透细胞膜对脑的毒性作用 大大 无无 与重氮试剂反应与重氮试剂反应 慢或间接反应慢或间接反应 迅速、直接反应迅速、直接反应 直接胆红素、直接胆红素、肝胆红素肝胆红素别名别名间接胆红素、间接胆红素、血胆红素血胆红素第54页/共63页指指 标标 正正 常常 溶血性溶血性

25、 肝细胞性肝细胞性 阻塞性阻塞性第55页/共63页指指 标标 正正 常常 溶血性溶血性 肝细胞性肝细胞性 阻塞性阻塞性第56页/共63页二、生物转化的反应主要类型二、生物转化的反应主要类型 （二）第二相反应（二）第二相反应（脂相（脂相水相）水相）结合反应结合反应第57页/共63页1. 微粒体微粒体依赖依赖P450的加单氧酶系的加单氧酶系 又称又称混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系RH+O2 +NADPH+H+ROH+NADP+H2ONH2苯胺苯胺NHOH苯胲苯胲OHNH2对氨基苯酚对氨基苯酚羟化的二重性羟化的二重性: 解毒与致癌解毒与致癌酶酶重排重排第58页/共63页胺氧化酶胺氧化酶 RCHO+NH3+H2O22. 线粒体线粒体单胺氧化酶单