胰岛素抵抗与型糖尿病PPT课件

1、2型糖尿病的发生胰岛素抵抗胰岛素抵抗和高胰岛素血症但糖耐量正常胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减2型糖尿病细胞功能障碍Adapted from Saltiel & Olefsky Diabetes 1996;45:1661第1页/共37页Zimmet et al. Diabetologia 1999; 42: 6068.WHO. The World Health Report 1997; 6.American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:296309.2型糖尿病病人现状 糖尿病患者中近90%是2型糖尿病 超过50%患者血

2、糖控制不满意 50-75% 的患者死于冠心病 2025年全球3亿患者，其中 1.2亿在印度，中国日本等亚洲国家 与生活方式和环境变化有关 医疗保健系统巨大的经济负担 迫切需要新的策略针对疾病管理及预防第2页/共37页2型糖尿病的发展 2型糖尿病IGT糖代谢受损正常血糖代谢胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管疾病 30% 50-100% 50% 50% 70-150% 40% 70% 150% 10% 100% 100%Adapted from: Groop. Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Hormone Res. 1997

3、;22:131-156第3页/共37页胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT 4 7 年 “诊断糖尿病”Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000显性糖尿病微血管大血管第4页/共37页什么是胰岛素抵抗? 胰岛素抵抗指的是机体对胰岛素的生物反应减退1 胰岛素抵抗是大多数2型糖尿病患者的主要病因2 胰岛素抵抗 减慢了 脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度但 增加了 肝脏的葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放 1. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998;21(2):31031

4、42. Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest 1994;94:171417213. Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998;20(2):216231第5页/共37页020406080100普通人群IGT2型糖尿病高胆固醇血症高甘油三脂血症低HDL-C高尿酸血症高血压胰岛素抵抗发病率 (%) 胰岛素抵抗在普通人群及各种不同代谢异常中的发病率Adapted from Bonora E, et al. Diabetes 1998; 47:16431649. n = 888; 年龄 40-79 岁第6页/共37页治疗2型糖尿病的主要口服药

5、物类别 一线用药 促胰岛素分泌药物 磺脲类 氯茴苯酸类似物 双胍类 二甲双胍 -葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 噻唑烷二酮类药物 罗格列酮（文迪雅） 匹格列酮第7页/共37页型糖尿病治疗目标 空腹、餐后血糖控制达标，HbA1c控制达标 减少大血管和微血管并发症 控制其它代谢紊乱 增加胰岛素敏感性 保护/提高 细胞功能第8页/共37页UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:837853.UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44:12491258.Bretzel RG

6、, Voigt K & Schatz H. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998; 106:369372.UKPDS结论提示良好的血糖控制可以显著地减少发生微血管并发症的危险HbA1C每降低1，微血管并发症可降低35严格的血糖控制可以减少发生大血管并发症的危险(P=0.52)2型糖尿病的进展伴随着血糖控制的恶化和细胞功能衰竭常用的治疗方法无一能够延缓疾病进程第9页/共37页磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素脂肪血糖胃肠道胰腺肌肉肝脏胰岛素传统的治疗方法不能直接针对胰岛素抵抗二甲双胍抑制肝糖分解-糖苷酶抑制剂延缓胃肠道碳水化合物的消化和吸收第10页/

7、共37页UKPDS提示：长期血糖控制失控 Lancet. 1998;352:837-853传统格列本脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素同龄组中数值 6789246810HbA1c (%)入选年数0第11页/共37页胰岛素抵抗胰岛素分泌2型糖尿病的传统治疗模式一种药物小剂量治疗磺脲类口服降糖药饮食控制+运动无效逐渐加量到最大剂量无效联合第二种药物小剂量无效第二种药物逐渐加量到最大剂量无效无效胰岛素-细胞功能衰竭第12页/共37页传统治疗不能维持血糖的长期控制UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:837853.传统治疗强化

8、治疗高于正常基线6.2%观察年份0 3 6 9 12 1598760HbA1c (%)第13页/共37页文迪雅改善胰岛素抵抗和 细胞功能 传统治疗领域的突破第14页/共37页文迪雅文迪雅 通过激活核受体通过激活核受体PPAR 减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗类固醇TH 类固醇甲状腺受体 配体 孤儿受体过氧化物酶体增殖激活受体 (PPAR)RAR RXRPPAR 维甲酸受体 PPAR PPAR 文迪雅第15页/共37页* Error bars = SDCarey DG, et al. IDF Congress, Mexico City, Mexico, 5 November 2000; Poster

9、 311.00.050.10.150.20.250.30.350.416周时胰岛素敏感性与基线相比的平均变化 (mmol glucose/min/kg FFM/mU/L)安慰剂文迪雅 (8 mg/day) P = 0.002n = 14* P = 0.988n = 17*与基线相比增加91文迪雅 提高胰岛素敏感性-钳夹试验第16页/共37页文迪雅 单一治疗显著提高 细胞功能Patel J, Weston W & Hemyari P. Endocrine Society 81st Annual Meeting 1999;470:Abstract P3153.60%-5%-10010203

10、040507060细胞功能的变化 %安慰剂文迪雅 8mg/天第17页/共37页文迪雅临床单药与联合用药 是否能克服达标最大的障碍 疾病进展?第18页/共37页-2.0-1.5-1.0-0.50.00.5*与安慰剂相比HbA1c的平均变化 -100-80-60-40-20020-75.9-57.7-1.54-1.21Patel et al. Diabetes 1998; 47 (Supplement 1):A17 (Abstract 0067).* P = 0.0001与安慰剂相比*文迪雅 4mg/天文迪雅 8mg/天文迪雅 单独治疗可显著降低空腹血糖和HbA1CFPGHbA1c与安慰剂相比FP

11、G的平均变化(mg/dl)第19页/共37页Charbonnel et al. Diabetes 1999; 48 (Supplement 1):A114A115.文迪雅 长期持续控制血糖水平的效果优于格列本脲治疗周数格列本脲平均FPG (mg/dl)02 46 812 162638520120140160180200220文迪雅 8mg/天* P=0.033第20页/共37页文迪雅文迪雅 : 单药治疗用药的长期疗效单药治疗用药的长期疗效 (HbA1c)月数0612182430平均HbA1c (%)7.07.58.08.5完成30个月治疗的病人, n=171Data on file. Smit

12、hKline Beecham第21页/共37页使用磺酰脲类，二甲双胍或胰岛素血糖仍控制不佳患者，加用文迪雅后患者的血糖可继续得到改善第22页/共37页文迪雅 与二甲双胍合用可改善血糖控制-FPG-40-30-20-1001020N=33926周*-50FPG平均变化(mg/dl)-60-33.05.9-48.4*二甲双胍+安慰剂二甲双胍+文迪雅 4mg/天二甲双胍+文迪雅 8mg/天Fonseca V, Biswas N & Salzman A. Once-daily rosiglitazone (RSG) in combination with metformin (MET) eff

13、ectively reduces hyperlycemia in patients with type 2 diabetes. Diabetes 1999; 48 (Supplement 1): A100 (Abstract 0431)* 同二甲双胍+安慰剂组比P0.0001第23页/共37页文迪雅 与磺酰脲类合用可改善血糖控制 - FPG -1.0-0.50.00.5N=530-1.5空腹血糖(mmol/L)同基础值相比的变化(%)-2.0-1.20. 5-2.0磺脲类+安慰剂磺脲类+文迪雅 4mg/天磺脲类+文迪雅 8mg/天Zhu x, et al. Avandia 132 Study.

14、 abstract poster(0624) ICE2000P=0.0430P0.0001P0.0001第24页/共37页0810121403691215182124时间（月）空腹血糖水平 (mmol/L)文迪雅(8 mg/day) +二甲双胍 (2.5 g/day)n = 185Data on file 2001.二甲双胍加用文迪雅 稳定改善血糖第25页/共37页0810121403691215182124时间（月）空腹血糖 (mmol/L)文迪雅(4 mg/day) + 磺脲 n = 76Data on file 2001.磺脲类加用文迪雅 稳定控制血糖 第26页/共37页-1.5-1.0

15、-0.50.00.5-50-40-30-20-1001020文迪雅 和胰岛素合用对空腹血糖和HbA1c的影响2 mg bid4 mg bid-42*-44*-0.6*-1.2*胰岛素+安慰剂 胰岛素+文迪雅 空腹血糖变化 (mg/dL)*P0.006为与 胰岛素+安慰剂 组比较HbA1c(%)变化Raskin P et al. Diabetes. 1999;48:A94. Abstract.0.110.32 mg bid4 mg bid胰岛素+安慰剂 胰岛素+文迪雅 第27页/共37页文迪雅临床应用注意事项第28页/共37页与基线相比，治疗24个月后平均体重变化 (kg)02610马来酸罗格列

16、酮 单用85.5173磺酰脲 +马来酸罗格列酮88.593二甲双胍 +马来酸罗格列酮81.08848Scheen A. Ann Endocrinol (Paris) 2002; 63:IS41IS44.非末次观察前推法的意向性治疗患者与基线相比6个月后体重改变量与基线相比24个月体重改变量基线体重(kg)n =马来酸罗格列酮: 临床试验24个月体重增加情况第29页/共37页肥胖症( from b/l)Kelley DE, et al.11Kelley DE, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl. 2):A35. 2Carey DG, et al. Obes Res

17、2002; 10:10081015; 3Banerji M, et al. Diabetes 2001; 50:A356.4Virtanen KA, et al. Diabetes 2003; 52:283290.Carey DG, et al.2Banerji M, et al.3内脏脂肪皮下脂肪内脏脂肪：皮下脂肪 27 cm2 (b/l 207 cm2)马来酸罗格列酮 (8 mg/天) 持续时间(n)4 月(n = 11)16 周(n = 10)25 cm2* (b/l 304.8 cm2) 0.039*(b/l 0.72)6 月(n = 16)*P 0.05 vs. 基线值P 0.04

18、vs. 基线值NA = 未检测0.68 litersNANANAVirtanen KA, et al.426 周(n = 14) 0.3 kg (b/l 2.3 kg)* NA马来酸罗格列酮对肥胖症的影响第30页/共37页Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948. Nesto RW, et al. Diabetes Care 2004; 27:256263. 临床试验证实单用噻唑烷二酮或与磺酰脲临床试验证实单用噻唑烷二酮或与磺酰脲类类/二甲双胍联合应用的患者充血性心力二甲双胍联合应用的患者充血性心力衰竭的发生率低于衰竭的发生率低于 1%噻唑

19、烷二酮与胰岛素合用使充血性心衰的噻唑烷二酮与胰岛素合用使充血性心衰的发生率增至发生率增至13%为液体潴留和充血性心力衰竭的患者的治为液体潴留和充血性心力衰竭的患者的治疗、评估提供推荐疗、评估提供推荐指出噻唑烷二酮可改善高血糖及对某些心指出噻唑烷二酮可改善高血糖及对某些心血管疾病的危险因素可能具有益处血管疾病的危险因素可能具有益处AHA/ADA 对噻唑烷二酮应用达成的共识第31页/共37页大量临床经验表明：单用和联合应用马来酸罗大量临床经验表明：单用和联合应用马来酸罗格列酮格列酮没有发生类似曲格列酮的肝中毒反应没有发生类似曲格列酮的肝中毒反应没有临床相关的药物间相互作用没有临床相关的药物间相互作用不会加重其他口服抗糖尿病药物的不良反应不会加