血脂异常的诊断与治疗

1、会计学1血脂异常的诊断与治疗血脂异常的诊断与治疗 甘油三酯 胆固醇 乳糜微粒(CM)极低密度脂蛋(VLDL)中间密 度脂蛋白(IDL) 低密度脂蛋白(LDL)高密度脂蛋白 (HDL)脂蛋白(a)LP(a)ApoB48 VLDL（乳糜微粒）ApoB100（LDL）ApoAI （HDL）胆固醇磷 脂载脂蛋白胆固醇酯甘油三酯ECB-100VLDL富含TG富含胆固醇，容易进入内皮下 TC升高是冠心病的独立危险因素5040302010150200250300150125100755025 0204205-234235-264 265-294 295 多重危险因素干预试验(MRFIT) (n=361,66

2、2) Framingham 研究 (n=5209)血清胆固醇 (mg/dl)血清胆固醇 (mg/dl)总胆固醇水平减少1% 冠心病事件危险性减少2%总胆固醇水平升高1% 冠心病事件危险性增加2%每1000人中冠心病发病数10年冠心病死亡率死亡数/1000 Circulation. 1990;81:1721-1733. Am J Med. 1984;76:4-12. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-2393.72.92.21.71.31.040 70 100 130 160 190冠心病相对危险LDL-C (mg/dL)30%30mg/d

3、L02468男性女性198419994.34.245.27TC(mmol/L)24%24%Circulation 2004 110:1236-12445.334000020000 0-20000增加了1608例死亡治疗改善减少了642例死亡Circulation 2004 110:1236-124419841999针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID20

4、01MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-13574S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389TexCAPS: JAMA 1998;

5、279: 1615-16225项经典他汀类里程碑临床试验冠心病 +胆固醇高冠心病+胆固醇 不高无冠心病胆固醇高CAREn=4,159TC 5.4 mmol/lLIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/lWOSn=6,595 TC 7.0 mmol/lTexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l无冠心病胆固醇不高LDL-C降低3525282625事件降低34242331350死亡和主要心血管事件（）20253015105036912151821242730随访月数16P=0.005阿托伐他汀80mg 普伐他汀40mgChristopher P. Cannon, et al. N

6、 ENGL J MED 350;15.主要终点事件发生率双盲阶段 全球205个中心 6个月内确诊过卒中/TIA 无CHD史 LDL-C100mg/dl且190mg/dln主要终点 首次发生致死或非致死 脑卒中的时间随访5年立普妥80mg/天安慰剂The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559入选患者n4,7311612840致死或非致死卒中(%)1023456随机分组后时间（年）安慰剂立普妥P=0.03The SP

7、ARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-55916主要终点：到发生致死或非致死卒中的时间252015105卒中或TIA(%)01023456随机分组后时间（年）P0.001The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559安慰剂立普妥次要终点：到发生卒中或TIA的时间238642主要冠脉事件(%)00123456随机分组后时间（年）The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559安慰剂立普妥P=0.00335次要终点

8、：到发生主要冠脉事件的时间 The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559u糖尿病u肾病综合征u甲状腺功能减退症u肾功能衰竭u肝脏疾病某些药物如u利尿剂u-受体阻滞剂u糖皮质激素血脂异常的临床分型血脂异常的临床分型降低低高密度脂蛋白血症b 增高增高混合型高脂血症增高高甘油三酯血症a增高高胆固醇血症WHO表型HDL-CTGTC分型1.04(40)降低2.26(200)1.55(60)4.14(160)6.22(240)升高1.7-2.25(150-199)3.37-4.12(130-159)5.18-6.19(200-239)边缘

9、升高1.7(150)3.37(130)5.18(200)合适范围 TGmmol/L(mg/dL )HDL-Cmmol/L(mg/dL )LDL-Cmmol/L(mg/dL ) TC mmol/L(mg/dL ) 1.04(40)危险评估其他心血管病主要危险因素 u 高血压：在我国人群产生的影响大u 吸烟u 肥胖u 早发缺血性心血管病家族史u 年龄：男性45岁,女性55岁u 低高密度脂蛋白血症高危高危冠心病及其等危症高危中危高血压或其他危险因素3中危低危高血压且其他危险因素1低危低危无高血压且其他危险因素3TC6.22mmol/L或LDL-C4.14mmol/LTC5.18-6.19mmol/L

10、或LDL-C3.37-4.12mmol/L危险分层极高危：缺血性心血管病合并：糖尿病，急性冠脉综合征LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07)TC 120(3.11)TC 160(4.14)TC 120(3.11)极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病LDL-C 100(2.59)LDL-C 100(2.59)LDL-C 100(2.59)TC 160(4.14)TC 160(4.14)TC 160(4.14)高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性1015LDL-C 130(3.37)LDL-C 160(4.14)LDL-C 130(3

11、.37)TC 200(5.18)TC 240（6.22）TC 200(5.18)中危：(10年危险5-10)LDL-C 160(4.14)LDL-C 190(4.92)LDL-C 160(4.14)TC240(6.22)TC270(6.99)TC240(6.22)低危：(10年危险性5%)治疗目标值药物治疗开始TLC开始危险等级 高危人群LDL-C治疗目标100mg/dl 中国成人血脂异常防治指南 极高危人群LDL-C治疗目标200mg/dL 合并非HDL-C 130mg/dL和 HDL-C 95%95%505098999899959895989098909888908890可溶性可溶性脂溶性

12、脂溶性水溶性水溶性脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性水溶性水溶性肾排泄肾排泄（% %）10102020661313551095959090肝代谢机制肝代谢机制CYP450CYP4503A43A4CYP450CYP4502C92C9CYP450CYP4503A43A4CYP450CYP4503A43A4CYP450CYP4502C9(10%)2C9(10%)洛伐洛伐普伐普伐氟伐氟伐辛伐辛伐阿托伐阿托伐瑞舒伐瑞舒伐半衰期半衰期242413130.71.20.71.21313141419201920食物对吸食物对吸收的影响收的影响吸收吸收吸收吸收可忽略可忽略无影响无影响无影响无影响无影响无影响服药

13、的理服药的理想时间想时间晚晚睡前睡前睡前睡前晚晚晚晚无要求无要求透过血脑透过血脑屏障屏障是是否否否否是是否否否否活性代谢活性代谢产物产物有有无无无无有有无无无无生物利用生物利用度（度（% %）55171724245512122020常用剂量（mg/日）最大剂量*（mg/日）阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 瑞舒伐他汀10 20 20 10-20 40 5-10 80 80 80 40 80 20国产血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀10mg)*根据我国SFDA批准的各产品说明书-25-35%4-8-55%-42%80-20-30%4-8-48%-37%8040-15-25%4-

14、8-41%-32%804020-10-20%4-8-34%-27%8040402010-10-154-8-27-2240202010TGHDL-CLDL-CTC氟伐他汀普伐他汀洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀脂质和脂蛋白的改变水平他汀类药物(mg)-25-35%4-8-55%-42%80-20-30%4-8-48%-37%8040-15-25%4-8-41%-32%804020-10-20%4-8-34%-27%8040402010-10-154-8-27-2240202010TGHDL-CLDL-CTC氟伐他汀普伐他汀洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀脂质和脂蛋白的改变水平他汀类药物(mg)药物药物剂量（

15、剂量（mg/dmg/d） LDL-CLDL-C降低（降低（% %）阿托伐他汀阿托伐他汀10103939洛伐他汀洛伐他汀40403131普伐他汀普伐他汀40403434辛伐他汀辛伐他汀20-4020-4035-4135-41氟伐他汀氟伐他汀40-8040-8025-3525-35瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5-105-1039-4539-45中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南诸骏仁，立足我国实际制定和推广血脂异常防治指南，中华心血管病杂志 2007; 35: 385-386诸骏仁，立足我国实际制定和推广血脂异常防治指南，中华心血管病杂志 2007; 35: 385-386诸骏仁，立足我国实

16、际制定和推广血脂异常防治指南，中华心血管病杂志 2007; 35: 385-386中国成人血脂异常防治指南 中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.u单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌炎，但当大剂量使用或与其他药物合用时，肌炎的发生率增加u多数他汀类药物由肝脏细胞色素P-450进行代谢，因此，同其他与CYP药物代谢系统有关的药物同用时会发生不利的药物相互作用 中国成人血脂异常防治指南CYP3A4CYP3A4（大多数药物的代谢途径）（大多数药物的代谢途径）CYP2C9CYP2C9他汀他汀诱导剂诱导剂抑制剂抑制剂

17、他汀他汀诱导剂诱导剂抑制剂抑制剂阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯妥英苯巴比妥苯巴比妥巴比妥类巴比妥类利福平利福平地塞米松地塞米松环磷酰胺环磷酰胺卡马西平卡马西平曲格列酮曲格列酮金丝桃金丝桃酮康唑酮康唑 ，伊曲康唑，伊曲康唑氟康唑，红霉素氟康唑，红霉素克拉霉素，阿齐霉素克拉霉素，阿齐霉素三环抗抑郁药三环抗抑郁药奈法唑酮，万拉法辛奈法唑酮，万拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，环孢霉素舍曲林，环孢霉素A A他克莫司，硫氮草酮他克莫司，硫氮草酮维拉帕米，维拉帕米，胺碘酮胺碘酮咪达唑仑，咪达唑仑，皮质类固醇激素皮质类固醇激素西柚汁，他莫西芬西柚汁，他莫西芬蛋白

18、酶抑制剂蛋白酶抑制剂氟伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀利福平利福平苯巴比妥苯巴比妥苯妥英苯妥英曲格列酮曲格列酮酮康唑酮康唑氟康唑氟康唑磺胺苯吡唑磺胺苯吡唑 中国成人血脂异常防治指南u 对于合并高血压患者，如同时服用钙离子拮抗剂， 辛伐他汀、阿托伐他汀慎重使用（定期监测CK)u 合并房颤等心律失常，辛伐他汀、阿托伐他汀应 在定期监测CK下慎重使用。u 心衰患者，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测 CK及地高辛浓度下慎重使用。u PCI术后使用氯吡格雷，辛伐他汀、阿托伐他汀应 在定期监测CK下慎重使用。u 辛伐他汀, 阿托伐他汀应尽量避免与烟酸类和贝 特类药物合用。安全有效推广应用他汀当前我国他

19、汀应用的问题: 不足-应用面不够广 积极 不规范-安全掌握不够 谨慎指南要求严格注意事项治疗: -根据不同对象进行危险估计,设定起治要求、治疗目标值 -按降脂强度和安全性合理选用药物 -达标或降低30-40%LDL-C值 -选择他汀单药或与其他药物合并应用 -起用前后检查肌酶和肝酶,严密观察肌肉症状 -合理安排剂量,不宜追求高效而盲目加大剂量他汀以外的调脂药物u 贝特类-非诺贝特,苯扎贝特,吉非贝齐u 烟酸类烟酸缓释制剂u 胆酸螯合剂(调脂树脂类)-考来烯胺,考来替泊u 胆固醇吸收抑制剂依折麦布u 其他 -3脂肪酸 普罗布考*和肝外组织摘自 Champe PC, Harvey RA. In B

20、iochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur

21、 Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.粪胆汁酸和中性固醇类 (700 mg/天)吸收(700 mg/天)肠肝外组织药物联合调脂治疗u 他汀与依折麦布u 他汀与贝特u 他汀与烟酸u 他汀与胆酸螯合剂u 他汀与 -3脂肪酸CI = confid

22、ence interval.任何心脏疾病, 包括缺血性心脏病, 作为死亡证明上的主要死亡原因.Gu K, et al. JAMA. 1999;281:1291-1297. 无糖尿病糖尿病心脏病死亡率Rate per 1000 Person-Years(95% CI)*p0.001Adapted from Miettinen H et al Diabetes Care 1998;21:69-75.Mortality rate (%)5044%*有糖尿病无心梗史无糖尿病有心梗史01020304033%37%*20%MenWomen住院和非住院患者1年时的死亡率n=437n=2699n=183n=743Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.7年心梗发生率Incidence (%)3.518.820.245.0P0.001P2.1mmol/L（80mg/dl）极高危(II)强化降脂立即启动标准降脂2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目标值他汀治疗方案启动他汀的LDL-C危险分层极高危(I)极高危(II)高危2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%40%他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建