药化抗精神病药PPT课件

1、抗精神病药抗精神病药 又称抗精神分裂症药 能在不影响意识清醒的条件下 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状 具有不同程度的镇静作用 长期应用一般不产生成瘾性第1页/共44页作用机制作用机制 目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关。HOHONH2 本类药物能阻断中脑本类药物能阻断中脑- -边缘系统及中脑边缘系统及中脑- -皮皮质通路的质通路的DADA受体，减低受体，减低DADA功能。功能。第2页/共44页33化学结构分类 吩噻嗪类 噻吨类（硫杂蒽类） 丁酰苯类 二苯并二氮卓类 其他类 NS ClN. HClOFNOHClSNClNNNNHCl第3页

2、/共44页一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类 典型药物 同类药物 构效关系第4页/共44页（一）典型药物（一）典型药物盐酸氯丙嗪（冬眠灵）Chlorpromazine HydrochlorideNS ClN. HCl第5页/共44页1 1、结构和命名、结构和命名 N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐 2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine.33lNClHH CCC SNH12345678910第6页/共44页结构特点结构特点 母环为吩噻嗪的基本结构三环结构两个苯环，联结一个含硫和氮原子的环（噻嗪环）NS ClN第7

3、页/共44页2. 发现和发展SNCH2CHN(CH3)2CH3增加侧连的碳原子数抗组织胺作用安定作用导入氯原子, 使酯溶性增加更易透过血脑屏障安定作用SNCH2CH2CH2N(CH3)2 . HClCl盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪异丙嗪（非那根）异丙嗪（非那根）第8页/共44页合成分析合成分析NSClN第9页/共44页3 3、合成路线、合成路线ClNH2ClOOHClNHOOHClNHClNHSNSClNNSClN. HClCu150.C, pH56Fe200.CS, I2170.CHCl+NCl NaOH, Ullmann第10页/共44页11Ullmann反应 卤代芳香族化合物与Cu共热生成联芳类

4、化合物的反应称乌尔曼反应（Ullmann）。 乌尔曼缩合反应 卤代芳烃在铜粉(或氯化亚铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜等)存在下与芳胺反应，生成高一级芳胺。当卤代芳烃有吸电子基团和芳胺有给电子基团，则有利于反应进行。除芳胺外，其他的亲核试剂如酚、硫酚等也能参与本反应。可利用本法由芳胺制备高一级的芳胺。 第11页/共44页4 4、理化性质、理化性质 氧化反应 鉴别反应NS ClN. HCl第12页/共44页1 1）氧化反应）氧化反应 有苯并噻嗪母环，易被氧化NSRHOONSRO注射液注射液在日光作用下变质，在日光作用下变质，pHpH值下降值下降 部分用药病人在日光强烈照射下发生严重部分用药病人在日光强

5、烈照射下发生严重的的光化毒反应光化毒反应 第13页/共44页光化毒反应光化毒反应日光hvH2ONSHOR+ 2HClNSR+过敏反应H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+ 2H+H2OCl蛋白质- e+ e2+NSClRhv第14页/共44页用抗氧剂用抗氧剂 注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等 宜在CO2，或N2流下灌装（避免O2）第15页/共44页2 2）鉴别反应）鉴别反应 a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色（吩噻嗪类化合物的共有反应） b, 与三氯化铁试液作用显稳定的红色 NSOHNSOHOH+第

6、16页/共44页5 5、体内代谢、体内代谢NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2硫原子氧化硫原子氧化苯核羟化苯核羟化去去N-N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化第17页/共44页6 6、作用、作用 多方面的药理作用 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 NS ClN. HCl第18页/共44页-SCH310453216789123SNCH2CH2CH2R2R1NameR2R1氯丙嗪氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪乙酰丙嗪(Acetylpromaz

7、ine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静奋乃静(Perphenazine)-Cl氟奋乃静氟奋乃静(Fluphenazine)-CF3三氟拉嗪三氟拉嗪(Trifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪硫乙拉嗪(Thiethylperazine)-SC2H5甲硫达嗪甲硫达嗪(Thioridazine)NNCH2CH2OHNNCH3NCH3NNCH3NNCH2CH2OH氯丙嗪指数氯丙嗪指数13.69.837.27.8R1=CF3ClCOCH3HOH7、其他同类药物第19页/共44页利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯改变药物脂溶性

8、，延长药物作用时间 供肌注的长效药物，特别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者NSFFFNNOONSFFFNNOO可保持药效可保持药效1-2周周可保持药效可保持药效2-3周周第20页/共44页（三）构效关系（三）构效关系ABCDChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠（Chlorpromazine多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象第21页/共44页2 2位的氯原子的作用位的氯原子的作用 引起分子的不对称 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯原子则无抗精神病作用.33lNClHH CCC SNH12345678910H

9、OHONH2第22页/共44页ChlorpromazineChlorpromazine类的构效关系类的构效关系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。第23页/共44页-SCH310453216789123SNCH2CH2CH2R2R1NameR2R1氯丙嗪氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪乙酰

10、丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静奋乃静(Perphenazine)-Cl氟奋乃静氟奋乃静(Fluphenazine)-CF3三氟拉嗪三氟拉嗪(Trifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪硫乙拉嗪(Thiethylperazine)-SC2H5甲硫达嗪甲硫达嗪(Thioridazine)NNCH2CH2OHNNCH3NCH3NNCH3NNCH2CH2OH氯丙嗪指数氯丙嗪指数13.69.837.27.8R1=CF3ClCOCH3HOH其他同类药物第24页/共44页251、取代基：1

11、，3，4位取代活性降低， 2，10位取代对活性影响较大 （1）2位吸电子基 （2）2位乙酰取代，降低毒性和副作用 （3） 2位引入含S取代基，镇静作用增强，锥体外系反应增强 （4）10位取代，母核与碱性氨基相隔3个碳原子，碱性氨基为叔胺， 2、母核的改变第25页/共44页氯普噻吨氯普噻吨ChlorprothixeneChlorprothixene 泰尔登SNClNSNCl二、噻吨类（硫杂蒽类）第26页/共44页1 1、结构特点、结构特点 双键 存在顺式和反式 反式（E）：侧链与2位取代不在同侧顺式（Z）：侧链与2位取代在同侧SClNSNCl；顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致第27页/共44

12、页2 2、作用、作用 与Chlorpromazine相似 临床用于治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症。SNCl第28页/共44页3 3、结构改造、结构改造- -泰尔登类似物泰尔登类似物SClNCH2CH2OHN珠氯噻醇珠氯噻醇（奋乃静）（奋乃静）SCF3NCH2CH2OHN 氟哌噻吨氟哌噻吨（氟奋乃静）（氟奋乃静）第29页/共44页哌替啶哌替啶 pethidinepethidine 镇痛药镇痛药镇痛作用增强，抗精神失常作用镇痛作用增强，抗精神失常作用镇痛作用减弱，中枢抑制作镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强，无吗啡样成瘾性用加强，无吗啡样成瘾性三、丁酰苯类丙酰苯类丁酰苯

13、类第30页/共44页镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症，重症精神病；有锥体外系的副作用及致畸作用；作用时间短，可将其制成癸酸酯，每月注射一次。1、与吩噻嗪类相似的结构。2、与羰基相连的3个碳原子末端连有1个叔胺是必须的结构。NSNC l第31页/共44页32其他同类药物药物名称药物名称R匹莫齐特匹莫齐特pimozide 氟斯必林氟斯必林fluspirilene 五氟利多五氟利多penfluridol用4-氟苯甲基取代丁酰基部分的羰基-二苯丁基哌啶类第32页/共44页NNCH3R1NXR21234567891011非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥

14、体外系副反应较轻。主要代表药物有氯氮平。X=NH 二苯并二氮卓类X=O 二苯并氧氮卓类X=S 二苯并硫氮杂卓类第33页/共44页3434 属二苯并二氮卓类抗精神病药 三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限NNNNHCl第34页/共44页3535作用 广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 对其他药物治疗无效的病人也可能有效NNNNHCl第35页/共44页3636作用靶点 可以增高多巴胺的更新率 同于其他抗精神病药 但阻断多巴胺受体的作用弱 NNNNHCl第36页/共44页3737治疗毒性 在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中 产生硫醚类代谢物 从而产生毒性 N

15、NNNHHSNNNNHS第37页/共44页3838药物代谢 口服吸收好，肝脏首过代谢 生物利用度50% 在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢 （图2-20） 代谢产物主要从尿、粪便中排出 仅5%以原药排出第38页/共44页3939clozapine结构改造后的药物名称名称取代基取代基XRR1R2氯氮平氯氮平clozapine 洛沙平洛沙平loxapine 阿莫沙平阿莫沙平amoxapine 氯噻平氯噻平clothiapine第39页/共44页4040构效关系 集中在2，5，8位 的 取代 得到一系列常用 药物 852NNNXR1R2R以氯、溴、甲基、氢等基团取代，保留中枢神经抑制剂的非典型性质。以电子O、S等排体取代，为抗精神病药。以氯、溴、甲基、氢等基团取代，具有典型抗精神病药抗