药物分子设计

1、药物分子设计药物分子设计 Molecular Drug Design 李李 飞飞 南京医科大学南京医科大学 药学院药学院 86868474(321), 86868485(506) , 目的要求目的要求 了解药物分子设计的历史了解药物分子设计的历史 熟悉先导化合物的发现途径、优化方法熟悉先导化合物的发现途径、优化方法 掌握药物设计的基本原理和方法掌握药物设计的基本原理和方法 熟悉药物设计的进展熟悉药物设计的进展内容内容 药物分子设计的历史；药物分子设计的历史； 先导化合物的筛选途径、优化，生命科先导化合物的筛选途径、优化，生命科学基础以及机体对药物的作用过程学基础以及机体对药物的作用过程; 药物

2、设计原理和方法药物设计原理和方法; 计算机辅助药物设计的有关理论基础计算机辅助药物设计的有关理论基础; 药物设计新进展。药物设计新进展。 通过科学的构思和理性的策略，构通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体建具有预期药理活性的新化学实体的操作。的操作。 New Drugs New Chemical Entities（NCEs，新，新化学实体化学实体) 1.1类类 病人的需求病人的需求： 只有只有1/3的疾病可以得到比较满意的治疗的疾病可以得到比较满意的治疗 90的药物只对的药物只对3050的人有效的人有效 新的疾病新的疾病:艾滋病；非典；疯牛病；耐药艾滋病；非典；疯牛病；

3、耐药 Molecular drug design 利益的驱动利益的驱动: 成功了成功了重磅炸弹重磅炸弹 络活喜，最高年销售额超过络活喜，最高年销售额超过60亿美元。亿美元。 巨大的利润空间。巨大的利润空间。 伟哥的成本为每颗伟哥的成本为每颗1元左右，市场价元左右，市场价格为格为100元左右。元左右。 NO.药企名称药企名称2010研发投入研发投入（亿美元）（亿美元）2009研发投入研发投入（亿美元）（亿美元）1辉瑞辉瑞94.078.02罗氏罗氏92.097.03默沙东默沙东81.256.04诺华诺华80.872.85强生强生68.469.86葛兰素史克葛兰素史克60.956.17赛诺菲赛诺菲-

4、安万特安万特59.461.88阿斯利康阿斯利康53.044.09礼来礼来48.843.210百时美施贵宝百时美施贵宝35.636.4674615 二十世纪九十年代，平均每年二十世纪九十年代，平均每年50个左右新药。个左右新药。 二十一世纪以来，平均每年二十一世纪以来，平均每年30-40个新药。个新药。 研发经费不断增加，新药数量却越来越少。研发经费不断增加，新药数量却越来越少。 “低挂的果实低挂的果实”已经成为药品，而留下的是那已经成为药品，而留下的是那些难啃的些难啃的“硬骨头硬骨头”。 新药研发的过程新药研发的过程 上市不等于成功。只有上市不等于成功。只有30%的的创新药能够创新药能够收回投

5、资。收回投资。 具有自主知识产权的我国原创一类新药丁具有自主知识产权的我国原创一类新药丁苯酞（商品名恩必普）上市已经苯酞（商品名恩必普）上市已经9年。年。 前后投入了数亿元开发。十多年的时间。前后投入了数亿元开发。十多年的时间。 年销售额只有年销售额只有3000万元。万元。 失败原因失败原因: 作用机制不明确作用机制不明确 理化性质不理想理化性质不理想失败了 前功尽弃。 江苏吴中：江苏吴中：“重组人血管内皮抑素重组人血管内皮抑素注射液注射液”2011年获得年获得SFDA同意开展同意开展该产品的三期临床试验研究工作该产品的三期临床试验研究工作 江苏吴中投江苏吴中投2.5亿亿 非小细胞肺癌非小细胞

6、肺癌 市场容量只有市场容量只有1亿亿 创新药开发不仅需要勇气，创新药开发不仅需要勇气， 更需要智慧更需要智慧 新药研发的关键：新药研发的关键： 准确的靶点准确的靶点 优良的分子优良的分子-Molecular drug design 正确有效的开发计划正确有效的开发计划 先导化合物的优劣决定了一个药物先导化合物的优劣决定了一个药物是否能够获得成功是否能够获得成功 只有虎的幼崽才有可能成长为虎只有虎的幼崽才有可能成长为虎,不不要指望猫的幼崽成长为虎。要指望猫的幼崽成长为虎。Molecular drug design 药物的基本属性（安全性、有效性、药物的基本属性（安全性、有效性、可控性），在一定意

7、义上，由药物可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定的化学结构所决定; 药物分子设计是实现新药创制的主药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段要途径和手段; 原创性新药原创性新药:通过生理、病理及药理通过生理、病理及药理等学科，确定某种疾病发病机制，等学科，确定某种疾病发病机制，确定控制疾病的某个或某些靶标（确定控制疾病的某个或某些靶标（比如酶、受体、基因靶点等），然比如酶、受体、基因靶点等），然后确定这些靶标的结构，再根据靶后确定这些靶标的结构，再根据靶标的立体结构设计化合物，筛选出标的立体结构设计化合物，筛选出苗头化合物（苗头化合物（hits），通过不断结构），通过不断结构修饰优化

8、，找出先导化合物，再优修饰优化，找出先导化合物，再优化修饰化修饰 me-too新药新药:文献报道的先导物甚至文献报道的先导物甚至已经上市的药物，进行改造、设计已经上市的药物，进行改造、设计化合物，筛选、修饰化合物，筛选、修饰 错误的药物设计：错误的药物设计： 阿昔洛韦：抗疱疹病毒阿昔洛韦：抗疱疹病毒 干扰素：提高免疫力干扰素：提高免疫力 设计成一个新化合物，治疗乙肝设计成一个新化合物，治疗乙肝 没有意义或者没有价值的创新！没有意义或者没有价值的创新！ 阿昔洛韦：抗疱疹病毒阿昔洛韦：抗疱疹病毒 研究如何提高狗的抓老鼠的能力毫无研究如何提高狗的抓老鼠的能力毫无意义。意义。Molecular dru

9、g design 药物设计就是药物的发现过程药物设计就是药物的发现过程 研究内容研究内容:药物发现的中心环节药物发现的中心环节-先导物先导物的发现（衍生与优化）以及所涉及的理的发现（衍生与优化）以及所涉及的理论、技术和方法。论、技术和方法。 发现（发现（discover）：以天然产物为主）：以天然产物为主 药物发展药物发展 发展（发展（develop）：以合成药物为主）：以合成药物为主 设计（设计（design）：）：QSAR、3D- QSAR设计、设计、基于受体、配体的设计基于受体、配体的设计 一一 .药物分子设计的历史药物分子设计的历史一一 .药物分子设计的历史药物分子设计的历史 是随着药

10、物化学学科的诞生相应出现的。是随着药物化学学科的诞生相应出现的。 早在早在20世纪世纪20年代以前，就开始进行天然年代以前，就开始进行天然有效成分的结构改造。有效成分的结构改造。 1932年，欧兰梅耶发表了将有机化学的电年，欧兰梅耶发表了将有机化学的电子等排原理和环状结构等价概念用于药物子等排原理和环状结构等价概念用于药物设计，首次出现具有理论性的药物分子结设计，首次出现具有理论性的药物分子结构的修饰工作。随后，药物作用的受体理构的修饰工作。随后，药物作用的受体理论、生化机制、药物在体内转运等药物设论、生化机制、药物在体内转运等药物设计的理论不断出现。计的理论不断出现。一一 .药物分子设计的历

11、史药物分子设计的历史 在在60年代初出现了构效关系的定量研究，年代初出现了构效关系的定量研究，1964年汉希和藤田稔夫提出定量构效关年汉希和藤田稔夫提出定量构效关系的汉希分析。药物设计开始由定性进系的汉希分析。药物设计开始由定性进入定量研究阶段，为定量药物设计奠定入定量研究阶段，为定量药物设计奠定理论和实践基础。药物设计逐渐形成一理论和实践基础。药物设计逐渐形成一门独立的分支学科。门独立的分支学科。一一 .药物分子设计的历史药物分子设计的历史 70年代以后药物设计开始综合运用药物化学、年代以后药物设计开始综合运用药物化学、分子生物学、量子化学、统计数学基础理论和分子生物学、量子化学、统计数学基

12、础理论和当代科学技术以及电子计算机等手段，开辟了当代科学技术以及电子计算机等手段，开辟了药物设计新局面。随着分子生物学的进展，对药物设计新局面。随着分子生物学的进展，对酶与受体的理解更趋深入，对有些酶的性质、酶与受体的理解更趋深入，对有些酶的性质、酶反应历程、药物与酶复合物的精细结构得到酶反应历程、药物与酶复合物的精细结构得到阐明，模拟与受体相结合的药物活性构象的计阐明，模拟与受体相结合的药物活性构象的计算机分子图像技术在新药研究中已取得可喜的算机分子图像技术在新药研究中已取得可喜的成果。成果。 一一 .药物分子设计的历史药物分子设计的历史 目前，计算机辅助药物设计与辅助药物筛选已成目前，计算

13、机辅助药物设计与辅助药物筛选已成为各国制药公司研究开发的主要手段之一。为各国制药公司研究开发的主要手段之一。 据据Bayer公司统计，现在每公司统计，现在每10万个化合物最多可筛万个化合物最多可筛选出选出10个有研究与开发价值的先导化合物。个有研究与开发价值的先导化合物。 Zeneca公司统计近公司统计近10年初筛的年初筛的19.7万个化合物中万个化合物中有有103个活性较好的先导化合物具有深入研究开发个活性较好的先导化合物具有深入研究开发的价值，最后仅有的价值，最后仅有8个先导化合物开发成为新药进个先导化合物开发成为新药进入市场。入市场。 Glaxo Wellcom公司现在每年要筛选几十万个

14、化合公司现在每年要筛选几十万个化合物，从而获得十几个先导化合物。物，从而获得十几个先导化合物。Molecular drug design 药物分子设计由多学科相互穿插，药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行交替进行药物设计学药物设计学分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因组基因组生物信息学生物信息学数学数学统计学统计学药物化学药物化学有机化学有机化学计算机科学计算机科学计算化学计算化学分子药理学分子药理学一般药理学一般药理学 二二.药物设计的阶段药物设计的阶段 生物靶点的选择生物靶点的选择 检测系统的确定检测系统的确定 先导化合物的发现先导化合物的发现 先导化合物的优化先导化合物的优化二

15、二.药物设计大致阶段药物设计大致阶段 2.1 生物靶点的选择生物靶点的选择2.1 生物靶点的选择生物靶点的选择2.1 生物靶点的选择生物靶点的选择2.1 生物靶点的选择生物靶点的选择 某人声称：某基因与肿瘤的生长有某人声称：某基因与肿瘤的生长有关，该基因为肿瘤开关基因，抑制关，该基因为肿瘤开关基因，抑制该基因能够抑制肿瘤生长。该基因能够抑制肿瘤生长。 寻求投资？寻求投资？2.1 生物靶点的选择生物靶点的选择 新的靶点？全新的作用机制新的靶点？全新的作用机制重磅炸弹：奥美拉唑，利普妥重磅炸弹：奥美拉唑，利普妥 “老老”的靶点？的靶点？Me too 来索拉唑，辛伐他汀来索拉唑，辛伐他汀 新的、新的

16、、“老老”的靶点均存在风险的靶点均存在风险2006年以来新药开发中最具影响十大年以来新药开发中最具影响十大失利：失利： 1、提高高密度脂蛋白水平不能减少心血、提高高密度脂蛋白水平不能减少心血管疾病的发生管疾病的发生 2006年年12月，美国辉瑞公司（月，美国辉瑞公司（NYSE:PFE）因安全原）因安全原因终止了血脂调节药物因终止了血脂调节药物Torcetrapib（提高高密度脂蛋（提高高密度脂蛋白白HDL）的临床研究，公司为这个规模巨大的临床研）的临床研究，公司为这个规模巨大的临床研究付出了究付出了8亿美元。亿美元。 临床研究有临床研究有15000名患者参加，名患者参加，Torcetrapib

17、联合联合Lipitor为实验组，为实验组，Lipitor和安慰剂为对照组。实验组比对照和安慰剂为对照组。实验组比对照组的组的HDL上升了上升了61%，LDL下降了下降了20%。但是，用药。但是，用药2年后两组的粥样硬化形成并没有显著性差异。此外，年后两组的粥样硬化形成并没有显著性差异。此外，实验组的血压有所提高。实验组的血压有所提高。 2、抑制炎性反应不能阻止冠状动脉粥样硬化、抑制炎性反应不能阻止冠状动脉粥样硬化生成生成 2007年年3月月19日，日，AtheroGenics（Nasdaq：AGIX）宣）宣布其心脏病新药候选者布其心脏病新药候选者AGI-1067临床研究失利，合作临床研究失利，

18、合作伙伴阿斯利康（伙伴阿斯利康（NYES:AZN）随即宣布中断合作，公）随即宣布中断合作，公司股票狂泻了司股票狂泻了60%。 AGI-1067的的III期临床研究规模达期临床研究规模达6000人，目标是使冠人，目标是使冠心病患者减少心病患者减少“心脏问题心脏问题”，包括减少使用动脉支架、，包括减少使用动脉支架、搭桥手术和因胸痛住院。搭桥手术和因胸痛住院。AGI-1067的作用机理是阻止的作用机理是阻止胆固醇类物质激发白细胞反应（动脉炎性反应），从胆固醇类物质激发白细胞反应（动脉炎性反应），从而减少心脏动脉壁上堆积细胞和脂肪，最终防止血管而减少心脏动脉壁上堆积细胞和脂肪，最终防止血管狭窄。但是，

19、结果证实服用狭窄。但是，结果证实服用AGI-1067的冠心病患者比的冠心病患者比对照明显地需要植入支架。对照明显地需要植入支架。 3、神经保护药不能防止脑卒中导致的脑、神经保护药不能防止脑卒中导致的脑细胞损伤细胞损伤 2006年年10月月27日，阿斯利康（日，阿斯利康（NYSE:AZN）和一家美）和一家美国生物技术公司国生物技术公司Renovis联合宣布神经保护新药候选者联合宣布神经保护新药候选者NXY-059的的III期临床研究失利，适应症是脑卒中造成期临床研究失利，适应症是脑卒中造成的脑细胞损伤。的脑细胞损伤。NXY-059能够捕获自由基，后者是造能够捕获自由基，后者是造成脑细胞损伤的高度

20、活性因子。成脑细胞损伤的高度活性因子。 一个包括一个包括3200名患者的大型临床研究证实名患者的大型临床研究证实NXY-059无无效。阿斯利康尚未给出失败的具体原因。效。阿斯利康尚未给出失败的具体原因。 4、止血不能减少脑出血患者的死亡率和后遗、止血不能减少脑出血患者的死亡率和后遗症症 诺华诺德（诺华诺德（NYSE:NVO）的）的NovoSeven是重组人活化是重组人活化凝血因子凝血因子VII，批准适应症为血友病和某些手术大出血，批准适应症为血友病和某些手术大出血，2006年的全球销售额为年的全球销售额为10亿美元，占公司销售总额的亿美元，占公司销售总额的15%。在临床实践中，发现。在临床实践

21、中，发现NovoSeven对各种大出血对各种大出血有很好的疗效。有很好的疗效。 “脑出血后最有效的止血药是什么脑出血后最有效的止血药是什么”，10个脑外科医个脑外科医生中生中9个会告诉你是个会告诉你是NovoSeven。 821名患者参加的名患者参加的III期临床研究证实，期临床研究证实，NovoSeven并并不能在不能在90天内减少脑出血的死亡和肢体障碍后遗症，天内减少脑出血的死亡和肢体障碍后遗症，虽然临床研究显示虽然临床研究显示NovoSeven能够显著减少脑出血。能够显著减少脑出血。提示脑出血后采取积极的止血措施并不能降低死亡率提示脑出血后采取积极的止血措施并不能降低死亡率和肢体障碍等后

22、遗症，和肢体障碍等后遗症， 7、红细胞代用品难以挽救失血伤员生命、红细胞代用品难以挽救失血伤员生命 2007年年5月，月，Northfield公司（公司（Nasdaq:NFLD）的红细）的红细胞代用品胞代用品PolyHeme临床研究失利，引发股价雪崩。临床研究失利，引发股价雪崩。 8、选择新的抗体靶标必须非常慎重、选择新的抗体靶标必须非常慎重 2006年年3月，抗月，抗CD28抗体抗体TGN1412（治疗自身免疫性（治疗自身免疫性疾病）在英国疾病）在英国NorthwickPark医院进行临床医院进行临床I期研究，期研究，6个健康志愿者出现严重反应，发生昏迷，均使用了生个健康志愿者出现严重反应，

23、发生昏迷，均使用了生命支持系统和大剂量激素。命支持系统和大剂量激素。 其机制尚不清楚，但此前的大量动物实验（鼠、大鼠其机制尚不清楚，但此前的大量动物实验（鼠、大鼠和猴子）却没有任何副作用的迹象。和猴子）却没有任何副作用的迹象。 同年同年8月，其中一个志愿者月，其中一个志愿者DavidOakley宣称在临床研宣称在临床研究后罹患癌症。这个究后罹患癌症。这个35岁的汽车驾驶教练在这次灾难岁的汽车驾驶教练在这次灾难般的临床研究之后仅般的临床研究之后仅5个月就被诊断出患有淋巴瘤，他个月就被诊断出患有淋巴瘤，他怎么也想不到为挣得怎么也想不到为挣得2000美元的临床研究费用竟受如美元的临床研究费用竟受如此

24、磨难。此磨难。 所有志愿者都出现了器官衰竭，免疫系统遭到了严重所有志愿者都出现了器官衰竭，免疫系统遭到了严重破坏。破坏。6个人中已有个人中已有4人被诊断出肿瘤早期。人被诊断出肿瘤早期。 开发抗开发抗TGN1412的公司已经申请破产。的公司已经申请破产。 9、维生素、维生素E药物给药系统败走麦城药物给药系统败走麦城 2007年年9月月24日，日，Sonus药业（药业（Nasdaq:SNUS）宣布其）宣布其抗癌新药（剂型）抗癌新药（剂型）Tocosol紫杉醇（商品名为紫杉醇（商品名为Taxol）在）在III期临床研究失败。期临床研究失败。 Tocosol紫杉醇是紫杉醇是Sonus公司独有的技术，是

25、含有维生公司独有的技术，是含有维生素素E的给药系统，期望最常用的抗癌药物紫杉醇注射更的给药系统，期望最常用的抗癌药物紫杉醇注射更加方便、毒性更小和效果更好。加方便、毒性更小和效果更好。 但是以乳腺癌患者为研究对象的但是以乳腺癌患者为研究对象的III期临床结果与预期期临床结果与预期相去甚远。实验组反应率仅为相去甚远。实验组反应率仅为37%，而紫杉醇对照组，而紫杉醇对照组的反应率为的反应率为45%，并具有统计学显著差异。更惨的是，并具有统计学显著差异。更惨的是Tocosol紫杉醇安全性也不如对照组，造成白细胞显著紫杉醇安全性也不如对照组，造成白细胞显著下降和较多的神经症状。下降和较多的神经症状。

26、Sonus药业的股票受此影响发生大幅度跳水。现在有很药业的股票受此影响发生大幅度跳水。现在有很多机构在开展维生素多机构在开展维生素E给药系统运送水不溶性药物的研给药系统运送水不溶性药物的研究，看来前途不妙。究，看来前途不妙。 2.1生物靶点的选择生物靶点的选择 “老老”的也不一定安全：的也不一定安全： 洛伐他汀：洛伐他汀：HMG-COA还原酶抑制还原酶抑制剂剂 Me-too:西立伐他汀：西立伐他汀：7亿亿/8个月。个月。40/600万。万。2.2 检测系统的确定检测系统的确定 确定目标化合物是否与靶标发生确定目标化合物是否与靶标发生了预期的作用。了预期的作用。2.3 先导化合物的发现先导化合物

27、的发现 2.3.1 概念概念 又称原型物（又称原型物（Prototype），简称），简称先导物（先导物（Lead），是通过各种途径或方法得到），是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。的具有某种生物活性的化学结构。Lead compounds A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and

28、absence of toxicity) to progress to a full drug development program.2.3.2 意义意义 1.确定候选药物是药物研发价值链的中心确定候选药物是药物研发价值链的中心环节环节 候选药物的确定是新药研发成败的关键候选药物的确定是新药研发成败的关键,而候选药物的质量又取决于先导物的优而候选药物的质量又取决于先导物的优劣和优化准则劣和优化准则,所以所以,发现和确定高质量先发现和确定高质量先导物是重要的起点。导物是重要的起点。 新药的创制过程是将非药的活性化合物向成药新药的创制过程是将非药的活性化合物向成药转化转化,以臻于满足安全、有效、

29、稳定和质量可控以臻于满足安全、有效、稳定和质量可控的要求。转化过程由许多环节组成的要求。转化过程由许多环节组成,包括生物学包括生物学方面的活性评价模型和评价方法方面的活性评价模型和评价方法;在化学上是在化学上是发现苗头化合物发现苗头化合物( hit)和和(或或)先导化合物先导化合物( lead) ,通过优化结构通过优化结构,确定一批有成药前景的物质确定一批有成药前景的物质,即即候选药物候选药物( drugcandidate) ;然后按照药政法规然后按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究对候选药物进行系统的临床前研究,经审批后进经审批后进入临床入临床I期、期、II期和期和III期研究期研究,

30、最终经批准上市最终经批准上市应用。应用。2.3.2 意义意义2苗头化合物的发现和向先导物的过渡苗头化合物的发现和向先导物的过渡 苗头化合物未必都能进入研究阶段苗头化合物未必都能进入研究阶段,是因为固有是因为固有的缺陷不能发展成先导物的缺陷不能发展成先导物,例如活性表现为非特异作例如活性表现为非特异作用、药代动力学不合理、物化性质差、毒副作用大、用、药代动力学不合理、物化性质差、毒副作用大、作用机制不明确和获得专利的可能性等存在的问题。作用机制不明确和获得专利的可能性等存在的问题。活性强度并不是苗头的唯一指标。由苗头演化成先活性强度并不是苗头的唯一指标。由苗头演化成先导物导物( hit to l

31、ead)是必须经过的阶段是必须经过的阶段,以达到先导物的以达到先导物的标准和具有优化的前景。标准和具有优化的前景。 . Proudfoot分析比较了分析比较了29个上市新药和它们个上市新药和它们的先导物结构的先导物结构,发现多数具有结构相似性发现多数具有结构相似性,而且而且相对分子质量和相对分子质量和log P 值变化不大值变化不大 。所以。所以,由苗由苗头向先导物的过渡头向先导物的过渡,是趋于类药的过程。是趋于类药的过程。乙酰胆碱乙酰胆碱( 1)可视作苗头可视作苗头, 由此过渡为先导物由此过渡为先导物(2) , 经构象经构象限制得到限制得到(3) , 电子等排置换电子等排置换, 成功发现蕈毒

32、碱成功发现蕈毒碱M1 激动剂激动剂西维美林西维美林( cevimeline, 4) (图图2) , 用于治疗用于治疗AD由由5-羟色胺羟色胺(5,苗头苗头)发展成先导物发展成先导物( 6) ,经成环限制构经成环限制构象象, 得到得到5-HT1B 激动剂夫罗曲普坦激动剂夫罗曲普坦( frovatriptan, 7),于治疗偏头疼于治疗偏头疼全反式维甲酸全反式维甲酸(8, 苗头物苗头物)经芳维甲经芳维甲( arotinoid acid, 9,先导物先导物) 得到新型维甲酸得到新型维甲酸RAR受体激动剂他米罗亭受体激动剂他米罗亭( tamibarotene,10)治疗急性髓细胞白血病和维甲治疗急性髓

33、细胞白血病和维甲RXR 激动剂贝沙罗汀激动剂贝沙罗汀( bexarotene, 11) 治疗皮肤治疗皮肤T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤2.3.2 意义意义 3先导物的标准先导物的标准 类药特征类药特征( drug-like) ,反映在药效学、药代反映在药效学、药代动力学和物理化学性质上应达到一定的要求。动力学和物理化学性质上应达到一定的要求。 药效学药效学-具有活性。具有活性。 1molL- 1 (酶酶) 0.1molL- 1 (受体受体)范围范围; 应在细胞水平上呈现活性应在细胞水平上呈现活性 有明确的作用机制、方式和环节有明确的作用机制、方式和环节 应存在剂量应存在剂量(浓度浓度)和活性的相关性和

34、活性的相关性; 有明确的构效关系有明确的构效关系( SAR) ,以表明药理活性是以表明药理活性是特异性作用。特异性作用。 药代动力学药代动力学,应达到吸收、分布、代谢和排泄应达到吸收、分布、代谢和排泄(ADME)的基本要求的基本要求 口服生物利用度口服生物利用度( F)大于大于10% ,以确保起码的口以确保起码的口服吸收性服吸收性; 消除半衰期消除半衰期(T1 /2 )大于大于30 min;静脉注射的清除静脉注射的清除率率( clearance)低于低于35 mLmin-1kg-1 ,大鼠肝细大鼠肝细胞的清除率低于胞的清除率低于14L /min /106细胞细胞, 对人肝微对人肝微粒体的清除率

35、低于粒体的清除率低于23L min-1 mg-1 ,以显示与以显示与细胞色素细胞色素P450有较弱的作用有较弱的作用(不是底物、抑制不是底物、抑制剂或诱导剂剂或诱导剂) ,保障先导物有起码的代谢稳定性保障先导物有起码的代谢稳定性;分布容积分布容积Vd 大于大于0.5Lkg-1 ;与血浆蛋白的结合与血浆蛋白的结合率低于率低于99.5% ,以避免发生药物以避免发生药物-药物相互作用。药物相互作用。 物理化学性质物理化学性质 相对分子质量宜低于相对分子质量宜低于400,以便在优化过程中有以便在优化过程中有较大化学空间添加原子、基团或片段和增加相较大化学空间添加原子、基团或片段和增加相对分子质量的余地

36、对分子质量的余地 水溶解性应大于水溶解性应大于10gmL-1 ; 脂水分配系数脂水分配系数clog P或分布系数或分布系数log D 03.0。 化学结构化学结构, 含脂肪或芳香环数含脂肪或芳香环数15个个, 可旋转的柔性键可旋转的柔性键215个个, 氢键给体不超过氢键给体不超过2个个, 氢键接受体不多于氢键接受体不多于8个。个。 偏离这些结构因素不能保障上述的药效、药代偏离这些结构因素不能保障上述的药效、药代和物化性质。和物化性质。 先导化合物的结构及其类型还应有新颖性先导化合物的结构及其类型还应有新颖性,能够能够获得专利以保障研发药物的知识产权获得专利以保障研发药物的知识产权药物分子设计的

37、策略药物分子设计的策略-分子的宏观性质与微观结构的统一分子的宏观性质与微观结构的统一 1. 药物作用是由分子的宏观性质药物作用是由分子的宏观性质与微观结构所决定与微观结构所决定 药物分子的药代动力学性质主要决定于其宏观性质。一般而言,不拘泥分子的细微结构。 药物药效与毒性, 只要决定于药物分子的微观结构。 药物药效与毒性： 是药物(小)分子与生物大分子在三维空间中的物理和化学过程的结果,从原子和基团水平上考察,是在大分子的结合部位(或称活性部位)的某些原子、基团或片段与药物分子中的某些原子或基团在空间的结合,结合的特征包括静电引力、氢键、疏水作用、以及范德华作用等。 药物分子与受体的结合位点在

38、药物化学和药理学上称作药效团,意指药物呈现特定的生物活性所必需的物理化学特征及其在空间的分布。从微观上考察药物与受体的作用,只是某些原子、基团或片段之间的结合,并非全部原子参与同受体的结合。 与药代特征受制于分子的整体宏观性质是不同的。 药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合 有利于人们把握药物的结构与功效之间的关系,从分子结构的层面上,深化对药物作用的认识; 分辨出哪些是呈现药效所必需的因素,哪些是决定并调整药物的物理化学和药代性质的因素,指导新药的分子设计。2药物的宏观性质体现在相对分子质量、溶解药物的宏观性质体现在相对分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等因素性、脂溶性和极性表面积等因素

39、2. 1相对分子质量是影响先导物的质量和化合相对分子质量是影响先导物的质量和化合物成药性的重要参数物成药性的重要参数 不宜首选相对分子质量过大的化合物不宜首选相对分子质量过大的化合物相对分子质量大的化合物相对分子质量大的化合物功能基团多而增加了与受体结合的机会和强度功能基团多而增加了与受体结合的机会和强度,不利条件。不利条件。相对分子质量大不利于药物的过膜和吸收。相对分子质量大不利于药物的过膜和吸收。研究表明研究表明,当化合物的相对分子质量接近磷脂的相对当化合物的相对分子质量接近磷脂的相对分子质量时分子质量时,穿越细胞膜的磷脂双脂质层在能量上是穿越细胞膜的磷脂双脂质层在能量上是不利的不利的,以

40、致降低了吸收性和过膜性以致降低了吸收性和过膜性,药物以被动扩散方式穿越细胞膜药物以被动扩散方式穿越细胞膜,有个分子量阈值有个分子量阈值,该阈值是为了穿过膜上的小孔该阈值是为了穿过膜上的小孔,小孔是双脂质层的脂小孔是双脂质层的脂肪侧链暂时纽结而形成的。肪侧链暂时纽结而形成的。相对分子质量大于阈值时相对分子质量大于阈值时,因超过孔径而难以过膜因超过孔径而难以过膜 。相对分子质量大的化合物可能含有容易被代谢的基相对分子质量大的化合物可能含有容易被代谢的基团和毒性基团团和毒性基团,不适宜作先导物。不适宜作先导物。 Wenlock等系统地分析了19852000年研究与开发的候选药物在临床I期、I期中止、

41、II期、II期中止、III期、III期中止和注册申请的药物,并与上市的594个口服药物进行了回顾性分析结果表明, 最终成功的药物,属相对分子质量偏低者。 临床每个阶段被终止药物的相对分子质量都高于进入下一阶段试验药物的相对分子质量,即I期终止的药物相对分子质量高于II期的平均相对分子质量, II期被终止的药物相对分子质量高于III期的相对分子质量等,也说明相对分子质量大的化合物成药的概率低 仅以活性强度作为遴选苗头物或先导物的指标仅以活性强度作为遴选苗头物或先导物的指标, 不考虑其他因素是有片面性的。不考虑其他因素是有片面性的。 关注作用虽然较弱关注作用虽然较弱,但有研发潜力、可优化成强但有研

42、发潜力、可优化成强效的、口服利用度高的先导物。效的、口服利用度高的先导物。 2. 2水溶解性对体外筛选和体内活性都有非水溶解性对体外筛选和体内活性都有非常重要的影响常重要的影响 会影响体外筛选和体内的活性评价。会影响体外筛选和体内的活性评价。 活性筛选需要化合物有溶解性活性筛选需要化合物有溶解性,否则不易测定否则不易测定,或难以重复或难以重复,结果不可靠。结果不可靠。 难溶物质可能是与分子有较强的亲脂性和疏水难溶物质可能是与分子有较强的亲脂性和疏水性相关性相关,容易发生聚集作用容易发生聚集作用,形成聚集体。这些形成聚集体。这些聚集体可与靶蛋白发生相互作用聚集体可与靶蛋白发生相互作用,出现假阳性

43、结出现假阳性结果果 。 药物的水溶解性也是口服吸收的前提药物的水溶解性也是口服吸收的前提,是药物穿是药物穿透细胞膜的必要条件。透细胞膜的必要条件。 2. 3脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学都有贡献学和药效学都有贡献 脂溶性在药物中的作用涉及多个方面：脂溶性在药物中的作用涉及多个方面： 在生物药剂学上影响药物分子在剂型中的溶出在生物药剂学上影响药物分子在剂型中的溶出和分散度以及制剂的稳定性等和分散度以及制剂的稳定性等; 在药代动力学上在药代动力学上,整体分子的亲脂性可影响过膜整体分子的亲脂性可影响过膜性性,与血浆蛋白的结合能力与血浆蛋白的结合能力,组

44、织中的分布组织中的分布,穿越穿越血脑屏障能力和代谢稳定性等血脑屏障能力和代谢稳定性等; 在药效学上在药效学上,亲脂性基团或片段参与同受体的亲亲脂性基团或片段参与同受体的亲脂性腔穴或裂隙的疏水相互作用脂性腔穴或裂隙的疏水相互作用,促进药物与靶促进药物与靶标的结合。标的结合。 2. 4理想的药物使亲脂性和亲水性处于最适理想的药物使亲脂性和亲水性处于最适状态状态 由于生物膜的脂质性质由于生物膜的脂质性质,要求药物分子有一定的要求药物分子有一定的亲脂性亲脂性,以保障穿越细胞膜以保障穿越细胞膜;但又应有足够的亲但又应有足够的亲水性以确保药物分子在水相中的分配。所以水性以确保药物分子在水相中的分配。所以,

45、理理想的药物应具有亲水性和亲脂性的良好匹配。想的药物应具有亲水性和亲脂性的良好匹配。 (2)是极性分子是极性分子,如山梨醇和糖醇类化合物如山梨醇和糖醇类化合物,由于缺乏脂溶由于缺乏脂溶性难以被动扩散方式穿越细胞膜性难以被动扩散方式穿越细胞膜; (3)是极易离解的化合物是极易离解的化合物,如季铵盐、磺酸和含如季铵盐、磺酸和含两性离子的化合物两性离子的化合物,虽易溶于水虽易溶于水,但电荷的存在不但电荷的存在不穿越生物膜穿越生物膜; (4)是非极性的脂溶性化合物是非极性的脂溶性化合物,如维甲酸类化合物如维甲酸类化合物,几乎不几乎不溶于水溶于水,但可以穿越细胞膜。不过但可以穿越细胞膜。不过,高亲脂性药

46、物在体内高亲脂性药物在体内容易发生代谢容易发生代谢; (5)是既不溶于水也不溶于脂的疏液性分子是既不溶于水也不溶于脂的疏液性分子( lyophobicmolecule) ,多含氢键的给体和接受体多含氢键的给体和接受体,形成分子间形成分子间的缔合的缔合,难以过膜吸收难以过膜吸收,例如灰黄霉素和尿酸等例如灰黄霉素和尿酸等 2. 5极性表面积极性表面积 极性表面积极性表面积(polar surface area,PSA)系指分子中极性原系指分子中极性原子表面之总和子表面之总和, 极性原子是指氧、氮和与之相连的氢原极性原子是指氧、氮和与之相连的氢原子。子。 统计学分析：统计学分析： 1 590 个个I

47、I期以上临床研究的口服非期以上临床研究的口服非CNS药物药物,PSA最高最高阈值为阈值为112 nm2 , 其中其中, 0.50.8 nm2 出现的最多。超过出现的最多。超过1.2 nm2 的药物难以吸收。的药物难以吸收。 776个口服个口服CNS药物药物,最高阈值为最高阈值为0.60.7nm2 , 出现最出现最多的是多的是0.10.5 nm2 , 说明作用于中枢神经系统的药物说明作用于中枢神经系统的药物要求有更低的要求有更低的PSA值值, 而且随着而且随着PSA的增加的增加, 肠中吸收肠中吸收和向中枢的透入量降低。和向中枢的透入量降低。 3药物分子的微观结构是与靶标活性部位结药物分子的微观结

48、构是与靶标活性部位结合的特异性原子、基团或片段合的特异性原子、基团或片段 3. 1药物的药理作用是个性表现药物的药理作用是个性表现,是由微观结是由微观结构所决定的构所决定的 药物呈现药理作用药物呈现药理作用, 是由于同机体的靶标发是由于同机体的靶标发生特异性结合生特异性结合, 进而引发生物物理和进而引发生物物理和(或或)生物化生物化学变化的结果。学变化的结果。 生物大分子的化学组成不同生物大分子的化学组成不同,有不同的三维结构有不同的三维结构和构象和构象, 与配体的结合部位也不同。即使同源与配体的结合部位也不同。即使同源性较强的蛋白质性较强的蛋白质, 也由于某些氨基酸残基的不也由于某些氨基酸残

49、基的不同同, 腔穴或裂隙的形状与大小不同腔穴或裂隙的形状与大小不同, 原子和基团原子和基团的亲水性、疏水性、静电性也不同的亲水性、疏水性、静电性也不同, 这些为设这些为设计选择性作用的药物提供了结构基础。计选择性作用的药物提供了结构基础。选择性选择性COX-2抑制剂塞来昔布抑制剂塞来昔布 3. 2药物分子并非所有的原子与靶标结合药物分子并非所有的原子与靶标结合,与与某些位点结合是启动或呈现活性的原动力。某些位点结合是启动或呈现活性的原动力。表皮生长因子受体表皮生长因子受体( EGFR)抑制剂艾罗替尼抑制剂艾罗替尼( erlotinib, 7) 与激酶与激酶的结合的结合, 是竞争性地占据了是竞争

50、性地占据了ATP位置位置, 因而阻止了因而阻止了ATP对酪氨酸残对酪氨酸残基的磷酸化。艾罗替尼和其他基的磷酸化。艾罗替尼和其他“替尼替尼”类药物的喹唑啉环上的类药物的喹唑啉环上的N1和和N3作为氢键接受体作为氢键接受体, 分别与分别与et769 和和(经过结构水经过结构水)Thr766形成氢形成氢键键, 固定于活性部位固定于活性部位, 4位的胺苯基与疏水腔发生疏水相互作用位的胺苯基与疏水腔发生疏水相互作用, 这这三个结合位点是产生抑制作用的基本要素。三个结合位点是产生抑制作用的基本要素。 4药效团反映的是药物分子与受体结合的微药效团反映的是药物分子与受体结合的微观特征。观特征。 药效团是药物呈

51、现特定生物活性所必需药效团是药物呈现特定生物活性所必需的物理化学特征及其在空间的分布。从的物理化学特征及其在空间的分布。从结构的视角看结构的视角看,是药物与受体结合部位发是药物与受体结合部位发生互补性结合所必需的的关键性原子和生互补性结合所必需的的关键性原子和基团基团,这是受体对药物分子的最基本的结这是受体对药物分子的最基本的结构要求。构要求。 药效团是创制药效团是创制me-too和和me-better药物的药物的依据和基础依据和基础 药效团特征药效团特征: (1) 不少于不少于3个药效团特征个药效团特征,只有两个特征只有两个特征 的化合物不能成为药物的化合物不能成为药物; (2) 不多于不多

52、于6个药效团特征个药效团特征,超过超过6个特征的个特征的化合物不具有类药性化合物不具有类药性; ( 3) 至少有一个芳环或脂环至少有一个芳环或脂环,没有环系的没有环系的化合物不具类药性化合物不具类药性; (4) 一般不含有相同或相异的两个电荷。一般不含有相同或相异的两个电荷。 5先导物的优化是对分子的物化性质、药代先导物的优化是对分子的物化性质、药代和药效的综合修饰和药效的综合修饰四、先导化合物的发现四、先导化合物的发现Lead discovery天然生物活性物质天然生物活性物质以生物化学为基础发现先导物以生物化学为基础发现先导物基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物

53、转化发现先导物基于生物转化发现先导物药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物组合化学的方法产生先导物组合化学的方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸反义核苷酸幸运及筛选发现的先导物幸运及筛选发现的先导物天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛天然生物活性物质来源广泛 植物植物 动物动物 微生物微生物 海洋生物海洋生物 矿物矿物天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质的特点天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性）新颖的结构类型（分子多样性） 独

54、特的药理活性独特的药理活性 资源有限及地域性差异资源有限及地域性差异 有效成分含量很低有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 青蒿素青蒿素青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿黄花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚ArtemetherOOOOOOOOOOCH3生物利用度较低生物利用度较低复发率高复发率高天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 喜树碱喜树碱羟基喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树喜树Camptotheca acuminata拓扑替康拓扑替康To

55、potecanNNOOOOHHONNOOOOHHON(CH3)2水溶性较差，毒性大水溶性较差，毒性大天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉红豆杉Taxus紫杉特尔紫杉特尔TaxotereOAcOHOOCOC6H5OHOAcOOOHNOHOOAcOHOOCOC6H5OHOHOOOHNOHOO天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 局麻药局麻药可卡因可卡因Cocaine南美洲古柯南美洲古柯Erythroxylum coca Lam普鲁卡因普鲁卡因ProcaineNOOOOHH2NOON天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作

56、为先导物 抗生素类抗生素类天然抗生素天然抗生素微生物培养液微生物培养液半合成抗生素半合成抗生素天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 他汀类降脂药他汀类降脂药美伐他汀美伐他汀Mevastatin洛伐他汀洛伐他汀 Lovastatin辛伐他汀辛伐他汀Simvastatin普伐他汀普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等桔青霉菌等Penicillium citrinum氟伐他汀氟伐他汀FluvastatinOHCOOHHOHR3OOOHOOR2R1HOCOOHOHFN天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 动物毒素动物毒素 蛇毒蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗

57、剂受体拮抗剂肌松肌松药药 蛇毒蛇毒Batroxobin，溶血栓酶，溶血栓酶抗栓药抗栓药 鱼毒鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂，钠通道阻断剂心血心血管药物管药物 蜂毒蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开，钙通道阻断剂和钾通道开放剂放剂心血管药物心血管药物以生物化学为基础发现先导物以生物化学为基础发现先导物-1 以生物大分子或复合物为靶点以生物大分子或复合物为靶点 酶：酶抑制剂酶：酶抑制剂 受体：激动剂、拮抗剂受体：激动剂、拮抗剂 离子通道：阻断剂、开放剂离子通道：阻断剂、开放剂 核酸：反义药物核酸：反义药物 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、从内源性活性物质；酶反应过程（

58、底物、过渡态、产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发剂）；生化级联反应过程等出发 基于生物大分子结构或作用机理基于生物大分子结构或作用机理 Structure-based or mechanism-based drug design 从内源性活性物质发现先导物从内源性活性物质发现先导物5羟色胺受体激动剂羟色胺受体激动剂NHCH2CH2NR1R2RNHCH2CH2N(CH3)2H3CNHSO2CH2脑内脑内5-HT水平降水平降低会引起偏头痛低会引起偏头痛变换结构以提高对变换结构以提高对5-HT1受体选择性受体选择性激动活性

59、激动活性5-HT1激动剂舒马普激动剂舒马普坦（坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛用于治疗偏头痛NHCH2CH2NH2HOCOX抑制剂抑制剂 吲哚美辛类非甾体抗炎药吲哚美辛类非甾体抗炎药NHNH2HONHHONH2OHO5 5羟羟色色胺胺 Serotonin色色胺胺酸酸 TryptophanNOHOOOCl吲哚美辛 IndometacinCOX抑制剂，胃肠副作用抑制剂，胃肠副作用与花生四烯酸构象比较与花生四烯酸构象比较建立建立COX活性部位模型活性部位模型COX抑制剂抑制剂 吲哚美辛类非甾体抗炎药吲哚美辛类非甾体抗炎药NOHOOON3OHFOSO齐多美辛 Zidometacin舒林酸 S

60、ulindac从酶作用发现先导物从酶作用发现先导物ACE抑制剂抑制剂 ACE的功能的功能 将将Angiotensin I 从羧基端水解掉二肽，从羧基端水解掉二肽，活化成活化成Angiotensin II 将将Bradykinin 从羧基端水解掉二肽失从羧基端水解掉二肽失活活 天然天然ACE底物及一些肽类天然底物及一些肽类天然 ACE抑制剂抑制剂 每克分子每克分子ACE含有一克原子含有一克原子Zn+Hypothetical active site of carboxypeptidase ANHCHRCONHCHCCH2OOZn+S1S1OCOCH2CHCCH2OOsubstrate(R)-2-b