ACEI组织亲和力与临床预后的相关性TNTcampaign

1、ACEI组织亲和力与临床预后的相关性 -从基础理论到临床实践范维琥教授1组织ACE是治疗的重要靶点Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.组织ACE2循环ACE与组织ACE循环ACE10%组织ACE90% 循环ACE（内分泌） 血浆 组织ACE（自分泌/旁分泌） 循环系统（内皮） 中枢神经系统 肾上腺 心脏 肾脏 生殖器官 肺Dzau VJ. Arch Intern Med. 1993;135:937-9423循环ACE和组织ACE对心血管系统的影响Dzau VJ. Arch Interm Med. 1993;13: 937-942肾脏肾脏循环RAS短

2、期作用组织RAS长期作用醛固酮分泌水/盐重吸收肾小球内高压血管肥厚血管收缩心脏心脏正性变时作用/致心律失常作用心肌肥厚4血管紧张素II 氧化应激细胞因子粘附分子生长因子粒细胞 组织蛋白酶 G肥大细胞 胃促胰酶单核细胞 - ACE炎症Ang II 造成的恶性循环Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1053.5血管紧张素II导致内皮功能紊乱的机制氧化应激内皮功能紊乱内皮素儿茶酚胺 NO 局部介质生长因子细胞因子基质蛋白质水解 炎症VCAM/ICAM细胞因子PAI-1, 血小板聚集, 组织因子血管收缩血栓形成炎症反应斑块破裂血管损伤与重塑临床事件Dzau VJ.

3、Hypertension. 2001;37:1047-1052. 组织ACE, Ang II6肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体血管舒张抗增殖凋亡AT1受体血管紧张素原肾素 Ang IAng IIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管完整性 PAI-1？血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BK B2受体ACEACEPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEI(洛汀新 ) 抑制抑制ACEI同时干预RAS和KKS系统，发挥双系统保护作用7对RAS

4、和KKS的全新认识Ferrario CM, Strawn WB. Am J Cardiol 2006;98:121-128缓激肽无活性肽ACENEPACE2ACEACEAT!-RAT2-RACE2血管紧张素原血管紧张素I 血管紧张素 AT(!-7)RMas-R血管收缩 醛固酮分泌 纤维化 增殖 氧化应激 炎症反应抗增殖效应血管紧张素- (1-7) 血管紧张素- (1-5) 血管舒张 尿钠排泄 抗增殖效应 抗血栓形成 抗纤维化血管紧张素- (1-9) 肾素8对ACE2的新认识Shlomo Keidar, et al. Cardiovascular Research .2006 ,In press

5、血管紧张素 ACE 血管紧张素 ACE2 血管紧张素 (1-9) ACE 血管紧张素 (1-7) AT2RAT1R生物活性生物活性MASACEI ARB ACE2 +血管紧张素 (1-7)受体生物活性9Ferrario CM, Strawn WB. Am J Cardiol 2006;98:121-128Angiotensin Converting Enzyme 210缓激肽Ang-(1-7)血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激Ang II血管收缩增殖纤溶减弱氧化应激升高Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7) 和缓激肽：

6、协同拮抗Ang II 的不良作用11高组织亲和力ACEI更好地改善内皮功能12高血压患者：内皮功能决定预后患者数随访时间 (月)无事件生存从未治疗过的高血压患者乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系0.00.20.40.61.0内皮功能好 (n = 75) 内皮功能中(n = 75) 内皮功能差(n = 75) 2251641327352412710-0.812244836607284P = 0.0012 (log-rank test)Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196.13ACEIAng II 减少缓激肽增加Ang-(1-

7、7)增加NO 增加ACEI改善内皮功能及抗动脉粥样硬化作用 VSMC 收缩 VSMC 生长 VSMC 移动 血小板聚集 PAI-1 基质 合成 t-PA炎症 单核细胞粘附VSMC = 血管平滑肌细胞 Adapted from, Dzau VJ. et al. Drugs. 1994; 47 (suppt 4):1-13140102030405046.540.532.934.032.131.9Higashi Y, et al . J Am Coll Cardiol. 2000;35:284-291.ACEI与其他降压药对高血压患者血管内皮功能作用的比较高血压患者 (N=296) 未治疗组 (N=

8、47)最大前臂血流(mL/min/100mL组织） 血压正常 ACEI CCB 阻滞剂 利尿剂 未治疗组 ACEI组 vs 钙拮抗剂组 P0.01 阻滞剂组 P0.01 利尿剂组 P0.05 未治疗组 P0.011516欧美专家ACEI共识 The ACE inhibitors currently number more than a dozen different agents worldwide. The mechanism of action of the ACE inhibitors is the same, ie, competitive inhibition of ACE. Nev

9、ertheless, individual ACE inhibitors have unique pharmacokinetic properties that may result in differential clinical effects. The most important property, perhaps, is the strength of binding affinity to tissue ACE.Victor J. Dzau et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L20L现在临床上使用的ACEI有一打之多.每个ACEI均具有独特的药

10、代动力学特性,这会产生不同的临床疗效,而对临床疗效起决定作用的最重要的特性是ACEI对组织ACE亲和力的高低。17ACEI在血浆和组织中的亲和力排序 血浆 喹那普利、洛汀新雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利 组织洛汀新 、喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利高低Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L18192.8 平均血流介导舒张 （%）Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35: 60-66 BANFF 实验: 血流介导血管扩张的绝对变化高组织亲和

11、力ACEI更好改善血管内皮功能2.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2喹那普利 (20mg)依那普利 (10mg)氨氯地平(5mg)*p0.02*氯沙坦 (50mg)Comparative study of ACE-inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study) 20BANFF试验：结论冠心病患者的血管内皮功能严重受损高组织亲和

12、力ACEI显著改善血管内皮功能，优于低亲和力ACEI和氨氯地平高亲和力ACEI能更有效的改善内皮功能Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A): 327A. 1147-54. Abstract21不同的ACEI对改善内皮功能的作用血管直径变化百分比对照组喹那普利依那普利安慰剂Hornig B.et al.Circulation.1998;98:2842-2848p0.0122增加依那普利剂量并不能增加血流介导的血管扩张血管直径变化百分比P=not significant for each dose vs controlHorn

13、ig B.et al.Circulation.1998;98:2842-2848对照组依那普利 5g /min依那普利 10g /min依那普利 15g /min依那普利 20g /min依那普利 30g /min15105023内皮生长因子及ACEI对乙酰胆碱诱发的内皮扩张的影响32.62.21.81.41Day 10Day 40*p0.01 vs Day 10对照组内皮生长因子卡托普利喹那普利*Fabre J.E.et al.Circulation.1999;99:3043-3049% Basal flow24 Rabbits内皮生长因子及ACEI对新生血管数量及毛细血管密度的影响Cros

14、sed/total circles0.60.50.40.40.30.20.10250200150100500对照VEGF卡托普利喹那普利对照组VEGF卡托普利喹那普利*p0.01 vs Day 10 p 0.01 vs controlFabre J.E.et al.Circulation.1999;99:3043-3049Day 10Day 40*毛细血管计数/ mm225高组织亲和力ACEI,更好地改善患者预后26不同ACEI冠状动脉侧支循环的影响 中华医学杂志2004年4月山东省卫生厅科研基金资助项目1999CA1 DBA2. 张兴华 马晓静 罗集 邵建华 耿庆信 朱兴雷 唐元升 许法运2

15、7*洛汀新比卡托普利更强抑制ACE02468101214对照组卡托普利组洛汀新组* P0.01心肌ACE活性张兴华等，中华医学杂志 2004;84(7)(U/L)28*洛汀新比卡托普利更好改善心肌血流00.511.522.533.5对照组卡托普利组* P0.05侧枝循环血流量张兴华等，中华医学杂志 2004;84(7)(ml/min)洛汀新组29 高亲和力ACEI降低左室质量改善左室功能5.312.91.9302468.217.863.5340510左室收缩末期容积左室质量Lonn E et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2200-6.基线时，三组LVEF均为

16、58%(mL)(g)P = 0.001P = 0.03N = 446， 随访4年安慰剂ACEI 2.5 mgACEI 10 mg30高亲和力ACEI降低多种事件发生率 事件发生率 (%)ACEI 安慰剂 14.0 17.8 8.0 9.9 6.1 8.1 3.5 4.1 9.9 12.3 4.8 6.2 3.4 4.9 1.6 1.7 0.8 1.3 0.1 0.2复合终点CV 死亡率心肌梗塞中风心搏骤停 ACEI 更好 安慰剂更好HOPE(ACEI 10 mg)EUROPA(ACEI 8 mg) 危险比 0.51.01.531PROGRESS ：高亲和力ACEI预防中风复发高亲和力ACEI安

17、慰剂31%Cumulative incidence of stroke among patients receiving active treatment (perindopril with or without addition of indapamide) and those receiving placebo in the Peridopril ProtectionAgainst Recurrent Stroke Study (PROGRESS) Drugs Aging 2003; 20 (4)32ACE Inhibition in Progressive Renal Insuffici

18、ency (AIPRI Study)Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945首次证实洛汀新能够延缓肾功能不全进展的里程碑研究 ACEI延缓轻、中度慢性肾功能不全患者病程进展高亲和力ACEI肾脏保护证据33100%80%60%40%20%0%AIPRI结果:洛汀新使主要终点(肌酐倍增和透析)下降53%洛汀新 31/300安慰剂 57/283年0 1 2 3未达到终点的患者百分数P0.001减少53%Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-94534AIPRI延展试验的结果未达

19、综合终点的病人百分数 0 1 2 3 4 5 6 7危险性降低31%洛汀新组 79/300安慰剂组 102/283年100806040200P0.013对洛汀新治疗组病人与安慰剂组病人主要疗效指标（透析治疗、移值和肾脏疾病相关的死亡）比较的Kaplan-Meier曲线。两组的肾脏事件发生率自随机分组后的第15个月开始出现差异，洛汀新组疗效明显（P0.013） 35 洛汀新治疗晚期慢性肾功能不全的有效性和安全性研究(ESBARI)高亲和力ACEI肾脏保护证据36Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.洛汀新使主要终点显著减少43%减少43%P = 0.005洛汀新组洛汀新亚组安慰剂亚组(血清肌肝1.53.0mg/dl)(血清肌肝3.15.0mg/d)(血清肌肝3.15.0mg/d)37二级终点：洛汀新使蛋白尿下降52%减少52% P 0.001洛汀新组洛汀新亚组(血清肌肝1.53.0mg/dl)(血清肌肝3.15.0mg/d)(血清肌肝3.15.0mg/d)Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.38Hou FF, Zhang X, Zha