meta分析的统计学方法-2014.8.11

1、1Meta分析的统计学方法分析的统计学方法蔡静蔡静2014.8.112Meta分析的主要类型分析的主要类型3Meta分析的主要类型分析的主要类型n常规的常规的Meta分析分析n诊断性诊断性Meta分析分析n简介比较的简介比较的Meta分析分析n累积累积Meta分析分析nMeta回归分析回归分析n单个率的单个率的Meta分析分析n个体数据个体数据Meta分析分析n其他类型其他类型Meta分析分析4常规常规Meta分析分析n当前，常规当前，常规Meta分析主要基于原始研究有对分析主要基于原始研究有对照组的比较研究，最常见的是基于照组的比较研究，最常见的是基于RCT的防治的防治性试验的性试验的Met

2、a分析，此外，还有动物实验、分析，此外，还有动物实验、病因研究、基因多态性等的病因研究、基因多态性等的Meta分析。分析。n此外，原始研究类型还可以是队列研究、病例此外，原始研究类型还可以是队列研究、病例对照研究、自身对照研究等。对照研究、自身对照研究等。5Jeon CY, et al. Diabetes Mellitus Increases the Risk of Active Tuberculosis: A Systematic Review of 13 Observational Studies. Plos Med. 2008, 5(7): e152.6诊断性试验的诊断性试验的Meta分

3、析分析n诊断性诊断性Meta分析是近年来出现的，并为分析是近年来出现的，并为“诊诊断试验准确性研究的报告规范（断试验准确性研究的报告规范（STARD）”指导小组和指导小组和“Cochrane协作网协作网”所推荐。诊所推荐。诊断性断性Meta分析主要是为评价某种诊断措施对分析主要是为评价某种诊断措施对目标疾病的准确率，多为对目标疾病的敏感性、目标疾病的准确率，多为对目标疾病的敏感性、特异性、似然比、诊断比值比、特异性、似然比、诊断比值比、SROC曲线等曲线等进行评价和报道。进行评价和报道。78间接比较的间接比较的Meta分析分析n在临床实践中，经常会碰到没有直接比较的证据或者在临床实践中，经常会

4、碰到没有直接比较的证据或者需要从众多干预措施中选择对患者最佳的措施，此时，需要从众多干预措施中选择对患者最佳的措施，此时，可以从可以从RCT中寻找间接证据，这就形成了间接比较的中寻找间接证据，这就形成了间接比较的Meta分析或多种干预措施比较的分析或多种干预措施比较的Meta分析，即网状分析，即网状Meta分析（分析（network meta-analysis）。）。n例如，有一系列药物可以治疗某种疾病，但例如，有一系列药物可以治疗某种疾病，但RCT均是均是药物与安慰剂的对照，而药物相互之间的药物与安慰剂的对照，而药物相互之间的RCT都没有都没有进行或很少，那么在这种情况下，就需要将间接比较进

5、行或很少，那么在这种情况下，就需要将间接比较和直接比较的证据进行合并。和直接比较的证据进行合并。9Cipriani A, et al. Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2011,378: 1306-1315. 10累积累积Meta分析分析n累积累积Meta分析（分析（cumulative meta-analysis）最早应用于最早应用于1981年，它是按研究的时间顺序年，它是按研究的时间顺序及

6、时地将新的原始研究纳入原有及时地将新的原始研究纳入原有Meta分析，分析，且每个新研究加入后均重复一次且每个新研究加入后均重复一次Meta分析，分析，该法可以反映研究结果的动态变化趋势及跟研该法可以反映研究结果的动态变化趋势及跟研究对结果的影响，也有助于尽早发现有统计学究对结果的影响，也有助于尽早发现有统计学意义的干预措施。意义的干预措施。1112Meta回归回归n在在Meta分析时，需分析各研究间的异质性，分析时，需分析各研究间的异质性，并对异质性的来源进行探讨，并对异质性的来源进行探讨，Meta回归回归（meta-regression）分析可评价研究间异质）分析可评价研究间异质性的大小及来

7、源。很多学者认为，性的大小及来源。很多学者认为，Meta回归回归分析是亚组分析的延伸，主要通过对多因素的分析是亚组分析的延伸，主要通过对多因素的效应量进行联合分析实现，仅当效应量进行联合分析实现，仅当Meta分析纳分析纳入的研究数量在入的研究数量在10个以上时才进行此分析。个以上时才进行此分析。13单个率的单个率的Meta分析分析n单个率的单个率的Meta分析，原始研究只提供了一组分析，原始研究只提供了一组人群的总人数和事件发生人数，没有比较研究人群的总人数和事件发生人数，没有比较研究Meta分析所需要的两组数据。分析所需要的两组数据。n多为患病率、检出率、知晓率、病死率、感染多为患病率、检出

8、率、知晓率、病死率、感染率等的调查。原始研究多为横断面研究。率等的调查。原始研究多为横断面研究。14个体数据的个体数据的Meta分析分析n个体数据（个体数据（individual patient data，IPD）Meta分析时分析时近年来发展起来，该方法不是直接利用已经发表的研究结近年来发展起来，该方法不是直接利用已经发表的研究结果总结数据进行果总结数据进行Meta分析，而是通过从原始研究作者那分析，而是通过从原始研究作者那里获取每一例受试者的原始数据所做的里获取每一例受试者的原始数据所做的Meta分析。分析。n与常规与常规Meta分析相比，其优点为：能够最大限度的纳入分析相比，其优点为：能

9、够最大限度的纳入未发表的试验或灰色数据，能够进行时间未发表的试验或灰色数据，能够进行时间-事件分析，能事件分析，能够更新长期随访的数据，能够进行更复杂的多变量统计分够更新长期随访的数据，能够进行更复杂的多变量统计分析；但该法将耗费大量的人力、物力和时间。目前，建立析；但该法将耗费大量的人力、物力和时间。目前，建立在在IPD基础上的基础上的Meta分析被认为是最佳的系统评价。分析被认为是最佳的系统评价。15其他其他Meta分析分析n近年来，随着方法学的研究进展和研究实际情近年来，随着方法学的研究进展和研究实际情况，出现了许多新的况，出现了许多新的Meta分析方法，主要有：分析方法，主要有：不良反

10、应的不良反应的Meta分析，成本分析，成本-效果效果/效用效用/效益效益的的Meta分析，患者报告结局的分析，患者报告结局的Meta分析，全分析，全基因组关联研究的基因组关联研究的Meta分析，分析，Meta分析的汇分析的汇总分析等。总分析等。16Meta分析的统计学过程分析的统计学过程17nMeta分析统计过程主要内容：分析统计过程主要内容：u异质性检验异质性检验u计算合并效应量计算合并效应量u合并效应量的检验合并效应量的检验181. 异质性分析及处理异质性分析及处理19异质性异质性nCochrane网站中将异质性定义为：网站中将异质性定义为：u广义上参与者、干预措施和一系列研究间测量结果广

11、义上参与者、干预措施和一系列研究间测量结果的差异和多样性，或那些研究中内在真实性的变异。的差异和多样性，或那些研究中内在真实性的变异。u专指统计学异质性，用来描述一系列研究中效应量专指统计学异质性，用来描述一系列研究中效应量的变异程度，也用于表明除仅可预见的偶然机会外的变异程度，也用于表明除仅可预见的偶然机会外研究见存在的差异性。研究见存在的差异性。20异质性来源异质性来源n一类是研究内变异，即使两个研究的总体效应完全相一类是研究内变异，即使两个研究的总体效应完全相同，不同的研究由于样本含量不同，样本内的各观察同，不同的研究由于样本含量不同，样本内的各观察单位可能存在差异，可得到不同的结果，但

12、与实际效单位可能存在差异，可得到不同的结果，但与实际效应相差不会很大。当样本含量较大时，抽样误差相对应相差不会很大。当样本含量较大时，抽样误差相对较小。较小。n另一类是研究间变异，及时干预的措施和其他情况都另一类是研究间变异，及时干预的措施和其他情况都一样，由于研究对象来自不同的总体以及偏倚的控制一样，由于研究对象来自不同的总体以及偏倚的控制等诸多方面存在差异，其实际效应也不相同。等诸多方面存在差异，其实际效应也不相同。21异质性分类异质性分类n1. 临床异质性：参与者不同、干预措施的差异及研究临床异质性：参与者不同、干预措施的差异及研究的终点指标不同所导致的变异。的终点指标不同所导致的变异。

13、n来源来源u生理、人类学方面的差异：年龄、性别、种族、信仰、生活生理、人类学方面的差异：年龄、性别、种族、信仰、生活习惯等；习惯等；u病理生理学方面的差异：病程长短、疾病严重程度、疾病类病理生理学方面的差异：病程长短、疾病严重程度、疾病类型等；型等；u治疗方面的差异：随访时间长短、不同干预措施、不同疗程、治疗方面的差异：随访时间长短、不同干预措施、不同疗程、干预措施的不同剂量等。干预措施的不同剂量等。22n2. 方法学异质性：由于实验设计和质量方面的差异引方法学异质性：由于实验设计和质量方面的差异引起的，如盲法的应用和分配隐藏的不同，或者由于试起的，如盲法的应用和分配隐藏的不同，或者由于试验过

14、程中对结局的定义和测量方法的不一致而出现的验过程中对结局的定义和测量方法的不一致而出现的变异。变异。n来源来源u不同的设计方案：完全随机与半随机设计、分配隐藏充分与不同的设计方案：完全随机与半随机设计、分配隐藏充分与不充分、采用盲法与不采用盲法等；不充分、采用盲法与不采用盲法等；u不同的结果测量方法：不同的测评方法、不同的测量指标和不同的结果测量方法：不同的测评方法、不同的测量指标和不同的度量单位等。不同的度量单位等。23n3. 统计学异质性：不同试验间被估计的治疗效应的变统计学异质性：不同试验间被估计的治疗效应的变异，它是研究间临床和方法学上多样性的直接结果。异，它是研究间临床和方法学上多样

15、性的直接结果。u统计学分析异质性的思路是：所有统计学异质性均来自于临统计学分析异质性的思路是：所有统计学异质性均来自于临床异质性和方法学异质性。床异质性和方法学异质性。uMeta分析中用统计学方法探测和分析异质性的原理是比较各分析中用统计学方法探测和分析异质性的原理是比较各研究结果及其精确性的差异，而精确性是由可信区间所代表，研究结果及其精确性的差异，而精确性是由可信区间所代表，不同研究之间可信区间重合的部分越多，则存在同质性的可不同研究之间可信区间重合的部分越多，则存在同质性的可能性越大；相反，则存在异质性的可能性越大。能性越大；相反，则存在异质性的可能性越大。24异质性的检验方法异质性的检

16、验方法n常采用常采用Q检验（检验（2检验检验）和）和I 2来判断是否存在异质性。来判断是否存在异质性。nQ值越大，值越大，P值越小，则存在异质性的可能性就越大。值越小，则存在异质性的可能性就越大。其只能表述有无异质性，而不能说明异质性的大小。其只能表述有无异质性，而不能说明异质性的大小。nI 2是对异质性效应量的定量分析，是对异质性效应量的定量分析， I 2=（Q-df）/Q*100%。意义为除外机遇因素后的异质性，其值。意义为除外机遇因素后的异质性，其值范围范围0%100%，0%表示无异质性，表示无异质性，75%表示异质表示异质性大。一般而言，当性大。一般而言，当50%时表示有实质性的异质性

17、时表示有实质性的异质性存在。存在。25异质性的处理方法异质性的处理方法n1. 亚组分析亚组分析u从临床异质性和方法学异质性的角度来探讨异质性的来从临床异质性和方法学异质性的角度来探讨异质性的来源，根本上解决同质性研究才能合并效应量的问题。源，根本上解决同质性研究才能合并效应量的问题。u亚组分析是将所有数据分成更小的单元，进而在各亚组亚组分析是将所有数据分成更小的单元，进而在各亚组内进行比较，如按不同设计方案、研究质量、参加人群内进行比较，如按不同设计方案、研究质量、参加人群特征、治疗时间的长短等分成不同的亚组，进行分析。特征、治疗时间的长短等分成不同的亚组，进行分析。u亚组分析每次只能对一个变

18、量进行分析，并且对每个亚亚组分析每次只能对一个变量进行分析，并且对每个亚组都要进行效应量的合并。若要对两个以上的变量进行组都要进行效应量的合并。若要对两个以上的变量进行分析，则应采用分析，则应采用Meta回归。回归。26n2. 进行进行Meta回归及混合效应模型回归及混合效应模型uMeta分析中的分析中的Meta回归为在系统评价中的一种探索研回归为在系统评价中的一种探索研究特征和研究结果间关系的一种技术。究特征和研究结果间关系的一种技术。uMeta回归不是普通的多元回归模型，其分析的数据是回归不是普通的多元回归模型，其分析的数据是一次抽样的统计量，而不是原始个体数据。一次抽样的统计量，而不是原

19、始个体数据。u可以分为多水平模型可以分为多水平模型(multilevel modol, MLM )、分层、分层线性模型线性模型(Hierarchical Linear Models, HLM)、混合模、混合模型型 ( MIXED Models)。27n3. 敏感性分析敏感性分析u敏感性分析时用于决定一个研究结果的敏感性或它对系敏感性分析时用于决定一个研究结果的敏感性或它对系统评价如何改变的一种分析方法，它评估数据和使用方统评价如何改变的一种分析方法，它评估数据和使用方法的不确定性假设如何影响合并结果的稳定程度。法的不确定性假设如何影响合并结果的稳定程度。28n4. 选用随机效应模型合并效应量选

20、用随机效应模型合并效应量nMeta分析汇总研究结果时主要有两种统计分析模分析汇总研究结果时主要有两种统计分析模型：固定效应模型和随机效应模型。型：固定效应模型和随机效应模型。n固定效应模型：指在固定效应模型：指在Meta分析中假设研究间所有分析中假设研究间所有观察到的变异都是由偶然机会引起的一种合并效观察到的变异都是由偶然机会引起的一种合并效应量的计算模型。应量的计算模型。29303132n随机效应模型：统计随机效应模型：统计Meta分析中研究内抽样误差分析中研究内抽样误差和研究间变异以估计结果的不确定性的模型。当和研究间变异以估计结果的不确定性的模型。当包括的研究存在除偶然机会外的异质性时，随机包括的研究存在除偶然机会外的异质性时，随机效应模型将给出比固定效应模型更宽的可信区间。效应模型将给出比固定效应模型更宽的可信区间。n随机效应模型估计合并效应量，实际上是计算多随机效应模型估计合并效应量，实际上是计算多个原始研究效应量的加权平均值。以研究内方差个原始研究效应量的加权平均值。以研究内方差和研究间方差之和的倒数作为权重，调整的结果和研究间方差之和的倒数作为权重，调整的结果是样本量较大的研究给予较小的权重，这样可以是样本量较大的研究给予较小的权重，这样可以部分消除异质性的影响。部分消除异质性的影响。3334353