高血压优化联合治疗方案_王文

1、第四届西部长城心脏病学会议王 文 教授，博士生导师，中国医学科学院阜外心血管病医院高血压研究所教授，卫生部心血管病防治研究中心防治资讯部主任，循证医学部副主任；卫生部心血管病防治中心专家委员会专家；中国医师协会循证医学委员会常委；中国高血压联盟副主席兼秘书长；北京高血压防治协会会长；中华预防医学会循证心血管预防委员会常委；中华高血压杂志副主编，中国循征心血管医学杂志副主编等。高血压优化联合治疗方案王 文国家心血管病中心中国医学科学院阜外心血管病医院2021年7月3日我国高血压的负担全国2亿高血压患者每10个成人中有2人是高血压; 2002年人群高血压知晓率30%、治疗率25%、控制率6% ；

2、心脑血管病占总死亡36%，位于居民死亡原因首位；中国每年300万人死于心血管病，其中 150万人与高血压有关； 亚太队列说明66%心脑血管病发生与高血压有关顾东风报道2005年我国233万人由高血压过早死亡77%全国每年高血压医药费400亿元Stroke mortality in Europe, USA,Canada, China an Africa: WHO 2006Yearly adjusted mortality rate by 100,000 inhabitantsRedon et al. Stroke 2021(submitted)中国高血压状况与特点现患高血压2亿人，每年新增100

3、0万人；预测成人高血压患病率25% ；人群高血压知晓率30-35%，治疗率25-30%，控制率6-10%；大多数为高盐饮食人群每人天12克盐；高血压主要并发症是脑卒中脑卒中：心梗 = 5：1；预防卒中是我国高血压防治的主要目标。Average no. of antihypertensive medications1234为血压达标,需要多种降压药联合治疗Trial (SBP achieved)Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S8 Dahlf et al. Lancet 2005;366:895906; Jamerson et al. Blood Pr

4、ess 2007;16:806 ASCOT-BPLA (136.9 mmHg)ALLHAT (138 mmHg)IDNT (138 mmHg)RENAAL (141 mmHg)UKPDS (144 mmHg)ABCD (132 mmHg)MDRD (132 mmHg)HOT (138 mmHg)AASK (128 mmHg)ACCOMPLISH* (132 mmHg)Initial 2-drug combination therapy*Interim 6-month data近期联合降压主要临床试验Secondary endpointsNonfatal MI (excluding silent

5、)7.4 8.5+ fatal CHDTotal coronary endpoint14.6 16.8Total CV events and procedures 27.4 32.8 All-cause mortality13.9 15.5 CV mortality4.9 6.5 Fatal/nonfatal stroke6.2 8.1 Fatal/nonfatal HF2.5 3.0 Tertiary endpointsDevelopment of diabetes11.0 15.9 Development of renal impairment7.7 9.1 Rate/1000patien

6、t yearsAmlodipine-based*(n = 9639)Atenolol-based (n = 9618) 0.05 0.010.0001 0.05 0.001 0.001 NS 0.0001 0.05 PAmlodipine-based betterAtenolol-based better0.500.701.001.452.00ASCOT-BPLA: 研究终点Unadjusted risk reductionRate/1000patient yearsDahlf B et al; ASCOT Investigators. Lancet. 2005;366:895-906.*Am

7、lodipine 510 mg perindopril 48 mg prnAtenolol 50100 mg bendroflumethiazide 1.252.5 mg/potassium prn0.51.02.0ACCOMPLISH研究终点复合CV 死亡率/发病率CV 死亡率非致死性心梗非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院冠脉重建术心脏复苏后猝死Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2021(Intent-to-treat population)Risk Ratio(9

8、5%)Favors CCB / ACEIFavors ACEI / HCTZ0.80 (0.720.90)0.81 (0.62-1.06)0.81 (0.63-1.05)0.87 (0.67-1.13)0.74 (0.49-1.11)0.85 (0.74-0.99)中期 数据 Mar 08国家十一五科技方案：高血压综合防治研究Chinese Hypertension Intervention EFficacy (CHIEF) study课题牵头单位：中国医学科学院阜外心血管病医院 指导委员会主席：刘力生 课题负责人： 王 文主要合 朱鼎良 林曙光 黄峻 等 180家单位研究立项资助： 国家科技

9、部组织管理： 国家卫生部研究药品资助：东瑞制药公司多中心综合干预临床试验1，降压治疗：采用中心随机的方法将患者分为 A组：氨氯地平 + 替米沙坦 B组：氨氯地平 + 复方阿米洛利2，调脂治疗：降压试验中正常偏高胆固醇4.0-6.1 mmol/L的高危者随机用小剂量辛伐他汀10mg/d或常规调脂治疗3，改善生活方式治疗：按社区整群随机分为强化生活方式干预或常规干预组，包括专门的戒烟、限盐、限酒、减重、运动等方面的患者与医生的教育-2W 0 2W 4W 2M 3M 6M 9M 12M 24M 36M Run-in period RandomizationA= Amlodipine D= diure

10、tic Amiloride 2. 5mg/ hydrochloride 25mg per tablet，T= Telmisartan 2.5mgCHIEF study DesignA 2.5mg + T 40mgA 2.5mg + D tabA 2.5mg + D 1 tabA 5mg +D1 tabAdd other antihypertensive agentsA 2.5mg + T80mgA 5mg + T 80mgAdd other antihypertensive agents W: week； M: monthSBP/DBP target140/90mmHg for general

11、 hypertensive130/80mmHg for diabetes or nephropathySBP150mmHg for elderly hypertensive(Dosage will be titrated for uncontrolled hypertension)N=12000研究终点与指标主要终点:重要心血管事件非致命性卒中、心梗，心血管死亡次要终点：心血管联合事件非致命性卒中、心梗、心衰住院，不稳定或加重心绞痛住院，心血管死亡等其他指标：血压达标率，新发糖尿病、脑血管病、冠心病，总死亡，房颤，生活质量，行为方式变化等。高血压患者基线临床特征(1)氨氯地平阿米洛利氨氯地平替

12、米沙坦2P患者人数677667660.98性别：女（n ）3486（51.5）3480（51.4）0.98男（n ）3290（48.5）3286（48.6）年龄（xSD，岁）61.57.761.57.70.5460（n ）3268（49.6）3291（50.2）60-69（n ）2108（32.0）2089（31.9）70（n ）1216（18.5）1175（17.9）0.68高血压分类（n ）未治疗569（8.4）567（8.4）0.95单药治疗未达标3150（46.5）3142（46.4）0.81正在联合治疗3057（45.1）3057（45.2）0.85血压（随机）X +SD(mmHg）

13、收缩压157.310.8157.010.70.17舒张压93.18.093.28.00.51*全部患者至少具有一项或一项以上的心血管危险因素危险因素:氨氯地平阿米洛利氨氯地平替米沙坦2P脑血管病史1256（18.5）1274（18.8）0.66冠心病849（12.5）829（12.3）0.62心功能不全103（1.6）102（1.6）0.96外周血管病117（1.6）120（1.9）0.83左室肥厚467（7.3）465（7.3）0.96颈动脉增厚368（5.8）343（5.4）0.35血脂异常2738（42.1）2722（41.9）0.86早发家族史1068（16.7）1029（16.1）0

14、.36糖尿病1143（17.9）1209（19.0）0.12慢性肾病76（1.2）72（1.1）0.75正在吸烟1195（18.5）1188（18.4）0.91高血压伴心血管病危险因素n中国高血压人群分布特点轻中度患者占90% *2002中国居民营养与健康状况调查报告2002年成年人血压分类中国人群高血压危险因素分层特征中高危患者占90%*中国社区高血压标准化管理基线资料.中华高血压杂志.2021.10.n=110610CHIEF研究人群特点覆盖了中国大多数省份和地区23个省市自治区以轻中度高血压和中高危人群为主，面向80%中国高血压人群：涉及180个中心，包括86家三甲医院，94家县，区及社

15、区医院。研究的单位和患者更接近于临床真实情况，有利于临床推广应用CHIEF 研究阶段结果2021-12两组8周时的双期血压控制率均超过70%未加其他药，治疗1年血压控制率均超过80%Control rateweeks80%70%CCB+替米沙坦CCB+利尿剂TO：2021/7/15681467486714666265876250584053526801672766936666658662615871537042794306CHIEF研究早期阶段结果两组8周时平均血压即已降到131/80mmHgBP changeA+TA+D A: amlodipine. D: diuretics, T: tel

16、misartanTO：2021/7/15677666446571633359825634676666326569635359815670A+DA+TSBP mmHgDBP mmHgCHIEF糖尿病患者血压达标率%n=2364140/90130/80CHIEF糖尿病患者血压水平变化n=2364血压mmHg永久终止研究治疗的原因n终止原因:氨氯地平阿米洛利氨氯地平替米沙坦患者退出5249随访困难1715医生认为停169胃肠不适85头痛、水肿1816低血压108痛风、尿酸高30低血钾20咳嗽02皮疹、瘙痒42其它1418合计144 （2.1%）124 （1.8%）2009，6研究药物平均实用剂量每日

17、表格氨氯地平 阿米洛利 替米沙坦 辛伐他汀mg / d片 / dmg / dmg / dC2.50.7663.010.0D4.10.7260.010.0E4.00.7059.010.0F3.940.7058.010.0G 3.830.6957.010.0H3.790.6856.010.0I3.700.6756.010.0M3.630.6655.010.0氨氯地平A替米沙坦T联合治疗210例II级高血压患者12周的血压控制率 A+T(5+40mg/d) A(5mg/d)SBP 27.4%16.6%DBP 20.113.3血压反响率87.369.3踝部水肿8.513.5总不良反响16.015.4血

18、压反响BP130/80 mmHgSharma, India, 210例，2级HT, 治疗12周 氨氯地平ARB联合治疗血压控制率联合治疗药物剂量mg/d疗程 控制率印度Clin Ther 2007Aml+Tel(5+40)12周 87.3德国Adv Ther 2021Aml+Val(5+160)4周 51.1Allemann(J Clin HT2021) Aml+Val(5+160)8周 77.1 16周 81.3Aml+Val(10+160) 8周 84.416周 87.6Aml：氨氯地平； Tel：替米沙坦；Val：缬沙坦CCB+ARB 对增强指数的影响37例用ARB治疗的高血压患者随机分

19、为+CCB组或利尿剂组，治疗6个月ARB+CCB组 与 ARB +D 组，降低增强指数AI3.2%; 降低 hs-CRP 0.18mg/l ; 结论：CCB联合ARB比D联合ARB有更好的保护血管作用Masayuki, Am J Med Sci, 2021,339(5): 433-439氨氯地平、替米沙坦联合降压幅度抚慰剂 A 2.5mgA5mgA10mg抚慰剂3 / 6 11 / 1115 / 1321 / 17T 20mg 15 /1419/ 1821 / 1624 / 19 T 40mg 15 /1322 / 1722 / 1725 / 20 T 80 mg 14 / 1417 / 16

20、22 / 18 26 /20入选DBP95-119 mmHg1-2级高血压患者1461例；基线153/102mmHg, 治疗8周；SBP / DBP mmHgA:氨氯地平； T替米沙坦: Littlejohn, USA不同种族高血压患者的降压反响种族 黑人白人亚洲人BP S D S D SDA 5 75 79 73 6675 75 T40 56 67 62 68 87 87A5+T40 85 77 90 83 100 100基线153/102mmHg,治疗8周； DBP 90 or 10 mmHg； SBP 140 or 15 mmHg. A: 氨氯地平； T 替米沙坦: USA氨氯地平、替米

21、沙坦联合治疗不良反响率抚慰剂 A 2.5mgA5mgA10mg抚慰剂0 2.00.717.8T 20mg 0 2.34.311.4 T 40mg 0.801.46.2 T 80 mg 0.7 2.12.1 11.3入选DBP95-119 mmHg，1461例 高血压 ；基线153/102mmHg, 治疗8周；A:氨氯地平； T替米沙坦: 不良反响率% Littlejohn, USA阶段研究结果 (1)1.该研究是国际上第一个初始CCB+ ARB联合降压治疗的大型随机试验；2.该研究是国内第一个联合降压、适度调脂、生活方式综合干预高血压的临床研究；3.该研究是国内第一个应用互联网进行管理的大型的

22、高血压综合干预研究；阶段研究结果 (2)阶段资料分析提示本研究的初始低剂量CCB为根底的组合降压方案是可行的；降压治疗效果好，研究药物治疗8周，血压较前下降24/12mmHg；副作用少，头痛、水肿发生率较低；随机治疗8周，血压控制率超过70%；治疗12周近80%，治疗1，2年85%；三个联合降压方案的比较初始量 目标量mg/d (mg/d)ASCOT：氨氯地平/培哚普利 5 / 4 10 / 8阿替洛尔/氟苄噻嗪 50 / 1.25 100 / 2.5ACCOMPLISH： 氨氯地平/贝那普利 5 / 20 10 / 40 贝那普利 /HCTZ 20 / 12.5 40 / 25CHIEF：

23、氨氯地平/替米沙坦 2.5 / 40 5 / 80 氨氯地平/复方阿米洛利 2.5 /半片 5 / 1片复方阿米洛利片阿米洛利2.5mg+ HCTZ 25mg近期高血压联合治疗试验试验 优化组合对照组合ADVANCEACEI + DPL OFEVERCCB + DD OHYVETD ACEIPL OASCOT CCB + ACEI BK + DACCOMPLISH ACEI + CCB ACEI + DCHIEF CCB + ARB CCB + D中国高血压优化联合治疗方案组合试验名称D+ACEIHYVET, ADVANCEACEI+DPROGRESSCCB+DFEVER， CHIEFCCB+

24、ACEIASCOT, ACCOMPLISHCCB+ARBCHIEF D+ARB？CCB+BK？联合治疗方案-ASH写作组：2021，May优选的： ACEI/利尿剂；ARB/利尿剂；ACEI/CCB；ARB/CCB可接受的：阻滞剂/利尿剂；二氢吡啶CCB/阻滞剂；CCB/利尿剂；肾素抑制剂/利尿剂；肾素抑制剂/ARB；噻嗪类利尿剂/保钾利尿剂。不太有效的ACEI/ARB；ACEI/阻滞剂；ARB/阻滞剂；二氢吡啶CCB/保钾利尿剂；中枢作用药/阻滞剂。联合治疗的优势，缺乏优势：1.减少药物不良反响2.使用方便，改善病人治疗依从性3.提高降压疗效缺乏：不易区分副作用；复方剂量不能调整中国大型心血

25、管临床试验时间试验名称 治疗药 心脑事件1987 Syst-China, STONE钙拮抗剂 显著减少 CINTCCB1990 CCS-1ACE I 轻度减少1993PATS吲达帕胺 显著减少1996PROGRESS-ChinaACEI，利尿剂 显著减少 FEVERCCB+ 利尿剂 显著减少2006 HYVET利尿剂 显著减少2006 ADVANVCEACEI+利尿剂 轻度减少2007CHIEFCCB+ ARB ？ + Statin ？2007CHINOMARB；Co；D； HT？中国高血压优化联合治疗方案1 D+ACEI； ACEI+D2 CCB+D； D + CCB3 CCB+ACEI； ACEI+ CCB4 CCB+ARB； ARB+ CCB 5 D+ARB； ARB + D6 CCB+BK两种药物联合参考方案实线表示证据支持或推荐使用的组合; 虚线表示证据缺乏或必要时谨慎使用的组合噻嗪类利尿剂血管紧张素受体拮抗剂 钙拮抗剂ACE 抑制剂-阻滞剂-阻滞剂表7 基层小剂量两种药联合方案范例 价格低廉药物的组合方案 价格中上药物的组合方案C+D方案： 尼群地平+氢氯噻嗪；硝苯地平+氢氯噻嗪 氨氯地平+复方阿米洛利；非洛地平+氢氯噻嗪；A+C或 卡托普利+尼群地平；尼群地平+依那普利； 氨氯地平+替米沙坦；