药化抗生素2014

1、第八章抗生素第八章抗生素 Antibiotics Page 2抗生素 定义l抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物在代谢过程中产生的具有抑制其他微生物生长的化学物质,l或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。抗菌抗菌抗肿瘤抗肿瘤抗病毒抗病毒免疫抑制免疫抑制酶抑制酶抑制 Page 3抗生素 作用机制 Page 4细菌对抗生素的 耐药机制l 使抗生素分解或失去活性l 使药物作用的靶点发生改变l 细胞特性的改变l 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞 Page 5来源l生物合成（发酵）l化学全合成l半合成半合成方法 Page 6抗生

2、素 分类l抗生素的种类繁多，结构比较复杂l多种分类方法产生菌抗菌谱-内酰胺抗生素内酰胺抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素氯霉素类氯霉素类第一节-内酰胺抗生素-Lactam Antibiotics Page 8基本结构特点l基本结构：-内酰胺环l化学性质不稳定化学性质不稳定易发生开环导致失活l生物活性的必需基团生物活性的必需基团-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长 Page 9非经典非经典:碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环-内酰胺抗生素的分类青霉素类 Penicillins头孢菌素类 Cephalosporins经典经典: P

3、age 10化学结构特征 Page 11l青霉素类母核：3个手性碳，2S，5R，6R。l头孢菌素类母核：2个手性碳，6R，7R。 青霉素类 头孢菌素类 Page 12l-内酰胺环为一个平面结构。l但两个稠合环不共平面，青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素青霉素钾的单晶衍射青霉素钾的单晶衍射 三维立体结构图像三维立体结构图像 Page 13一、青霉素类1、天然青霉素（共七种） 青霉素青霉素N Page 14青霉素钠 Benzylpenicillinl苄青霉素、青霉素G（Penicillin G）、盘尼西林l（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.

4、2.0庚烷-2-甲酸 Page 151）结构特征l由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成l二个环的张力都比较大，内酰胺键不共轭，易受亲核或亲电试剂进攻，使内酰胺环破裂l来自细菌则产生药效l来自其它情况则导致失效 Page 162）稳定性问题l有机酸（pKa 2.652.70），不溶于水。l临床上常用其钠盐，不稳定，易分解。新鲜配制。 Page 17强酸条件青霉酸青霉醛（酸） Page 18弱酸条件青霉胺青霉醛 Page 19碱性条件或酶青霉胺青霉醛 Page 20胺和醇 条件l胺和醇向-内酰胺环进攻生成青霉酰胺和青霉酸酯 Page 21l抑制细菌细胞壁的合成3）作用机制 Page 22 Pag

5、e 23 Page 24 Page 25l哺乳动物细胞无细胞壁l细菌细胞有细胞壁G+的细胞壁粘肽含量比G-高Benzylpenicillin对G+的活性比较高选择性 Page 264）临床应用特点l临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。l优点：副作用小。l缺点:l不能口服给药，只能注射给药。l某些病人中易引起过敏反应l体内作用时间短 ，每天至少注射两次。l耐药性。 Page 272、半合成青霉素l自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物，取得重大进展口服的耐酸青霉素广谱的青霉素耐酶的青霉素 Page 28青霉素的

6、结构改造一 耐酸l青霉素侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性青霉素青霉素V 非奈西林 丙匹西林 阿度西林 Page 29青霉素的结构改造二 耐酶l青霉素侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合，又由于空间为阻限制了酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，增加了对酸的稳定性 Page 30青霉素的结构改造三 广谱l青霉素侧链上引入亲水性的基团（氨基、羧基、磺酸基等），扩大了抗菌谱，例：阿莫西林、美洛西林 Page 31青霉素的构效关系 Page 32l合成原料：6-氨基青霉烷酸 6-APA半合成青霉素的合成 Page 33l酰氯法l酸酐法l羧酸DCC

7、法半合成青霉素的合成 Page 34小结小结l重点药物重点药物青霉素青霉素l青霉素类的青霉素类的结构特征、性质、作用机制结构特征、性质、作用机制l半合成青霉素的半合成青霉素的改造方法改造方法 Page 35头孢菌素 Cephalosporin C结构特点 l母核四元的内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环l抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。二、头孢类抗生素NSNHOH HCO2HOOHO2CNH2O Page 36头孢菌素C 与青霉素G比较a、稳定性较青霉素好；b、过敏反应发生率较青霉素类低，且彼此不发生交叉过敏反应。NSNHO

8、H HCO2HOOHO2CNH2O Page 37C、C-3位乙酰氧基引起活性降低活性降低易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进攻C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致内酰胺环开环 Page 38半合成头孢菌素类lC7位侧链lC3位取代基NSNHOH HCO2HOOHO2CNH2ONSHHOHNOCOOCH2CCl3CH3NSHHOH2NCOOHCH3PCl5CH3OH H2O7 - A D C A Page 39 Page 40头孢菌素的换代发明年代的先后和抗菌性能的不同 第一代 是60年代初开始上市的。第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐-内酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感的革兰氏阳性球

9、菌和某些革兰氏阴性球菌的感染。（头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等） 第二代 对多数-内酰胺酶较稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰阴性菌的作用较第一代增强。（头孢孟多、头孢替安。头孢呋辛酯、头孢克洛等） Page 41l第三代 对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用较第二代cephalosporins更为优越。抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌 等 有 效 ； 耐 酶 性 能 强 ， 可 用 于 对 第 一 代 或 第 二 代c e p h a l o s p o r i n s 耐 药 的 一 些 革 兰 阴 性 菌 株 。（头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌

10、酮等）l第四代 的3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对 细 胞 膜 的 穿 透 力 ， 具 有 较 强 的 抗 菌 活 性 。（头孢匹罗、头孢吡肟等） Page 42头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodiuml结构特点结构特点 7位的侧链上，位顺式的甲氧肟基，还连有2-氨基噻唑 Page 43耐酶和广谱l第三代第三代 Cephalosporinl甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用l2-氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力 Page 44立体异构和活性、稳定性 l顺式构型（Cis） Cis：Trans = 40100倍l光照，顺式向反式异构体转化需避光保存，在临用前加

11、注射水溶解后立即使用 Page 45抗菌谱lCefotaxime 对G活性高于第一代、第二代Cephalosporins，尤其对肠杆菌作用强包括大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等l对大多数厌氧菌有强效抑制作用 Page 46Cephalosporins的构效关系 Page 47非经典的内酰胺抗生素三、非经典的内酰胺抗生素及内酰胺酶抑制剂l碳青霉烯l青霉烯l氧青霉烷l单环内酰胺抗生素 Page 481、【内酰胺酶抑制剂】l内酰胺酶细菌产生的保护性酶使某些内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活l内酰胺酶抑制剂对内酰胺酶有很强的抑制作

12、用也具抗菌活性 Page 49克拉维酸钾 ClavulanatePotassiuml棒酸l（Z）-（2S，5R）-3-（2-羟亚乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-羧酸钾 -内酰胺并氢化异噁唑l发现 从链霉菌发酵得到非经典的-内酰胺抗生素第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂 Page 50酶抑制剂的结构lClavulanic Acid 的环张力比 Penicillins 要大得多易接受-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻 Page 51奥格门汀 AugmentinlClavulanic Acid + AmoxicillinClavulanicAcid的抗菌活性微弱，单独使用无效常

13、与Penicillins药物联合应用以提高疗效l治疗耐moxicillin细菌所引起的感染 Page 52舒巴坦钠l青霉烷砜l不可逆竞争性内酰胺酶抑制剂 l作用对G+和G-产生的内酰胺酶都有抑制作用与Ampicillin合用，显著提高抗菌作用l治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染 Page 53制剂-互联体前药l舒它西林 Ampicillin 与 Sulbactam 1：1以次甲基相连形成口服后迅速吸收，经非特定酯酶的作用水解较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam Page 54l1976年，发现诺卡霉素（Nocardicins

14、），对酸、碱都比较稳定，改变了人们认为-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点，但抗菌作用比较差， 至今未用于临床l经过结构修饰，得到第一个全合成单环-内酰胺抗生素-氨曲南氨曲南氨曲南 Page 55l重点药物青霉素青霉素、头孢噻肟钠头孢噻肟钠、克拉维酸钾克拉维酸钾l半合成青霉素和半合成头孢菌素6APA、7ACA、合成、分类特点l内酰胺抗生素结构特征结构特征和和构效关系构效关系l内酰胺抗生素的作用机制作用机制和和酶抑制剂酶抑制剂主要学习内容第二节 四环素类抗生素Tetracycline Antibiotics Page 57简介l由放线菌产生的一类抗生素（金霉素、土霉素、四环素等）l主要

15、是通过抑制核糖体蛋白质的合成，从而干扰细胞蛋白质的生物合成。l基本骨架：菲烷（并四苯） Page 58四环素 Tetracyclinel6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺 Page 591、发现l1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素l1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素l1953年发现将金霉素脱去氯原子，可得到四环素l随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生产Tetracycline Page 602、理化性质l1，酸碱性l2，稳定性l3，和金属离子的反应

16、Page 611）酸碱性l二性化合物二性化合物含有酸性的酚羟基和烯醇羟基碱性的二甲氨基l临床上用盐酸盐 Page 622）稳定性l在干燥条件下固体比较稳定l遇 日光 变色l在酸性及碱性条件都不够稳定易发生水解 Page 63酸性消除l在酸性条件下，C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应 反式构型，酸性条件下有利于消除l生成无活性橙黄色脱水物 Page 64酸性异构化-二甲氨基lpH2-6, C-4二甲氨基 可逆性 差向异构化l某些阴离子的存在，可加速异构化反应的进行如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子l差向异构化产物会进一步脱水,生成脱水差向异构化产物 Page 65碱性异构化-内酯结构l在碱性条

17、件下，生成内酯结构的异构体由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂 Page 66与金属离子的反应l羟基、烯醇羟基及羰基l在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐铁离子形成红色络合物铝离子形成黄色络合物 Page 67Tetracyclines的钙离子络合物l黄色络合物 沉积在骨骼和牙齿上l小儿和孕妇应慎用或禁用小儿牙齿变黄色孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制 Page 68抗菌谱广谱抗生素l是细菌感染如布鲁氏菌病、霍乱、斑疹伤寒和出血热等的首选药l不足之处l耐药现象较严重l毒副作用较多 Page 6

18、9主要学习内容主要学习内容重点药物重点药物四环素四环素四环素的四环素的稳定性稳定性第四节大环内酯类抗生素 Macrolide Antibiotics Page 71大环内酯类抗生素l弱碱性抗生素l结构特征十四元或十六元大环内酯环、去氧氨基糖（或6-去氧糖） Page 72麦迪霉素麦迪霉素螺旋霉素螺旋霉素红霉素红霉素 Page 73作用机制抑制细菌蛋白质的合成 Page 74红霉素 Erythromycinl来源红色链丝菌产生l组分包括A A、B B和C CA：C-12= -OH C-3= -OCH3B：C-12= -H C-3= -OCH3C：C-12= -OH C-3= -OH杂质组分B和C ：活性较弱，毒性大l白色或类白色的结晶或粉末 Page 75红霉内酯环l14原子大环无双键偶数碳上有六个甲基9位羰基C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五个羟基lC-3与克拉定糖相连lC-5与去氧氨基糖连结 Page 76不稳定性l多个羟基及9位羰基l在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合 Page 77临床应用l对G+有很强的抗菌作用l对G-百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数肠道G-杆菌则无活性l耐青霉素的金黄色葡萄