第十章细胞分化

1、第十章第十章 细胞分化与基因表达调控细胞分化与基因表达调控第一节第一节 细胞分化细胞分化一、 细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念（一）、细胞分化（一）、细胞分化1、定义：在个体发育中，由、定义：在个体发育中，由一一 种相同的细胞类型种相同的细胞类型经细胞分裂后逐经细胞分裂后逐渐在渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生各不相同的，产生各不相同的细胞类细胞类群群的过程。的过程。2、细胞分化的、细胞分化的关键关键：特异性蛋白质合成特异性蛋白质合成 3、合成特异性蛋白质的实质：、合成特异性蛋白质的实质：a、基因组保持相同基因组保持相同 b、组织特异基因在时间和空间

2、上的差异表达（组织特异基因在时间和空间上的差异表达（different gene express）4、差异表达的机制：由于基因表达的、差异表达的机制：由于基因表达的组合调控组合调控5、细胞分化的意义：、细胞分化的意义： 通过有序的细胞分化通过有序的细胞分化增加细胞类型增加细胞类型，从而，从而形成不同的组织、器官形成不同的组织、器官 为细胞类群为细胞类群完成复杂生物学功能完成复杂生物学功能，为生命，为生命向高层次发展进化向高层次发展进化奠定基础奠定基础 细胞分化常细胞分化常伴随增殖、衰老与凋亡伴随增殖、衰老与凋亡，分化的，分化的最终归宿是衰老和死亡最终归宿是衰老和死亡 （二）组织特异性基因与管家

3、基因（二）组织特异性基因与管家基因管家基因管家基因(house-keeping genes)： 是指是指所有细胞中均要表达所有细胞中均要表达的一类基的一类基 因，其因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的产物是对维持细胞基本生命活动所必需的；组织特异性基因组织特异性基因(tissue-specific genes)，或称奢侈基因，或称奢侈基因(luxury genes)： 是指是指不同的细胞类型进行特异性表达的基因不同的细胞类型进行特异性表达的基因，其，其产物赋予各种类型产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与特异的功能细胞特异的形态结构特征与特异的功能；1、组合调控（、组合调控（combi

4、national control）概念：）概念：有限的少量有限的少量调控蛋白启动调控蛋白启动为数众多的特异细胞类型为数众多的特异细胞类型的分化的调控机制的分化的调控机制即即每种类型的细胞分化每种类型的细胞分化是是由多种调控蛋白共同由多种调控蛋白共同调节完成的调节完成的2、生物学作用：、生物学作用：某种某种关键性基因调控蛋白关键性基因调控蛋白+其它调控蛋白其它调控蛋白组合调控组合调控 将一种类型的细胞将一种类型的细胞转化转化成另一种类型的细胞成另一种类型的细胞 遵循类似的机制，甚至遵循类似的机制，甚至可以可以诱发整个器官的形成诱发整个器官的形成 （四）、单细胞有机体的细胞分化（四）、单细胞有机体

5、的细胞分化细胞基础细胞基础 分化程度分化程度 目的目的 调控程度调控程度 单细胞单细胞 多细胞多细胞一个一个细胞细胞 大量大量细胞细胞 简单简单 复杂复杂复杂复杂简单简单适应适应不同的不同的生活生活环境环境构建构建执行不同功执行不同功能的能的组织和器官组织和器官 （五）、转分化与再生（五）、转分化与再生1. 转分化（转分化（transdifferentiation）：）：一种分化类型一种分化类型的细胞的细胞转变成另一转变成另一种分化类型种分化类型的细胞的现象的细胞的现象2. 转转分化分化=去去分化分化+再再分化分化3. 再生再生 广义：广义：分子水平、细胞水平、组织与器官水平及整体水平分子水平

6、、细胞水平、组织与器官水平及整体水平的再生的再生 狭义：生物体狭义：生物体缺失部分后的重建过程缺失部分后的重建过程二、影响细胞分化的因素二、影响细胞分化的因素（一）细胞的全能性（一）细胞的全能性(totipotency)1、概念：细胞全能性是、概念：细胞全能性是指细胞经分裂和分化后仍具有产生完整有机体指细胞经分裂和分化后仍具有产生完整有机体的的潜能或特性潜能或特性。2、动植物细胞全能性的、动植物细胞全能性的不同不同 植物植物细胞具有全能性细胞具有全能性，在适宜的条件下可培育成正常的植株，在适宜的条件下可培育成正常的植株 动物细胞动物细胞仅具有多能性仅具有多能性（pluripotency）3、干

7、细胞、干细胞 概念：具有概念：具有多种分化潜能多种分化潜能的细胞称为干细胞（的细胞称为干细胞（Stem cell） 定向干细胞（定向干细胞（directional stem cell）：）：仅具有仅具有分化形成某一种类型分化形成某一种类型细胞能力的干细胞细胞能力的干细胞 终末分化（终末分化（terminal differentiation）：由）：由定向干细胞定向干细胞最终形成特化最终形成特化细胞类型的过程细胞类型的过程4、动物细胞核移植、动物细胞核移植(Nuclear transfer)实验证明细胞核具有发育全能性实验证明细胞核具有发育全能性 蛙红细胞核移植后发育成蝌蚪蛙红细胞核移植后发育成

8、蝌蚪Dolly羊的诞生说明羊的诞生说明高度分化高度分化的哺乳动物的哺乳动物体细胞体细胞核核也具有发育全能性也具有发育全能性(二二)影响细胞分化的因素影响细胞分化的因素 1、胞外信号分子对细胞分化的影响、胞外信号分子对细胞分化的影响近端组织的相互作用近端组织的相互作用（proximate tissue interaction）：）：一部分细胞一部分细胞会会影响周围影响周围细胞细胞使其向一定方向分化使其向一定方向分化 2、细胞记忆与决定、细胞记忆与决定 决定（决定（determination）：一个细胞）：一个细胞接受了某种指令接受了某种指令，在发育过程中这，在发育过程中这一细胞及其子代细胞一细胞

9、及其子代细胞区别于其他细胞区别于其他细胞而分化成某种特定细胞类型而分化成某种特定细胞类型 细胞记忆的实现方式：细胞记忆的实现方式： 正反馈（正反馈（positive feedback loop） 染色质结构变化的信息传递给子代细胞染色质结构变化的信息传递给子代细胞3、受精卵细胞质的不均一性对细胞分化的影响、受精卵细胞质的不均一性对细胞分化的影响、卵母细胞卵母细胞中存在中存在隐蔽隐蔽mRNA（Masked mRNA）、隐蔽、隐蔽mRNA在卵母细胞中不均匀分布在卵母细胞中不均匀分布、受精后受精后卵细胞质重新定位，卵细胞质重新定位，隐蔽隐蔽mRNA被激活被激活、受精卵分裂，、受精卵分裂，隐蔽隐蔽mR

10、NA不均一地不均一地分布到子细胞中分布到子细胞中 4、细胞间的相互作用与位置效应、细胞间的相互作用与位置效应 位置效应（位置效应（position effect）：）：改变细胞所处位置改变细胞所处位置可导致可导致细胞分化方向的改变细胞分化方向的改变5、环境对性别决定的影响、环境对性别决定的影响 6. 染色质变化与基因重排对细胞分化的影响染色质变化与基因重排对细胞分化的影响 第二节第二节 癌细胞癌细胞（一）基本概念（一）基本概念1、肿瘤细胞、肿瘤细胞(tumor cell)：动物体内动物体内细胞细胞分裂调节失控分裂调节失控而而无限增殖无限增殖的细胞的细胞2、恶性肿瘤（恶性肿瘤（malignanc

11、y）具有）具有转移能力转移能力的肿瘤的肿瘤 3、癌（、癌（cancer）：）：上皮组织上皮组织的恶性肿瘤的恶性肿瘤（二）基本生物学特征（二）基本生物学特征1、细胞、细胞生长与分裂失去控制生长与分裂失去控制，具有，具有无限增殖能力无限增殖能力，成为，成为“永生永生”细胞细胞2、具有、具有侵润性扩散性侵润性扩散性 （1）癌细胞的细胞间）癌细胞的细胞间粘着性下降粘着性下降，具有侵润性和扩散性，这是癌细胞的，具有侵润性和扩散性，这是癌细胞的基本基本特征特征（2）在）在分化程度分化程度上癌细胞上癌细胞低于良性肿瘤细胞低于良性肿瘤细胞，且，且失去了许多原组织细胞的结失去了许多原组织细胞的结构和功能构和功能

12、一、癌细胞的基本特征、癌细胞的基本特征 3、细胞间、细胞间相互作用改变相互作用改变改变方面：改变方面：a、识别改变识别改变，冲破了识别作用的束缚，冲破了识别作用的束缚b、 产生产生水解酶类水解酶类，水解细胞成分水解细胞成分c、产生、产生新的表面抗原新的表面抗原d、异常表达膜受体蛋白异常表达膜受体蛋白，以，以与别处细胞粘着生长与别处细胞粘着生长e、逃避免疫监视逃避免疫监视4、蛋白表达谱系或、蛋白表达谱系或蛋白活性改变蛋白活性改变改变方面改变方面a、 出现出现胚胎细胞蛋白胚胎细胞蛋白b、端粒酶活性端粒酶活性升高升高5、mRNA转录谱系的改变转录谱系的改变改变方面改变方面a、少数基因表达少数基因表达

13、不同不同b、突变位点突变位点不同不同c、表型表型多变多变 二、癌症产生是基因突变积累和自然选择的结果二、癌症产生是基因突变积累和自然选择的结果癌症主要是癌症主要是体细胞突变体细胞突变产生的遗传病，涉及到产生的遗传病，涉及到两大类两大类与细胞增殖相关的与细胞增殖相关的基因的突变基因的突变1、促进细胞增殖相关基因的突变促进细胞增殖相关基因的突变：原癌基因原癌基因 (proto-oncogene)突变形成癌基因突变形成癌基因(oncogene)原癌基因原癌基因存在于细胞基因组中，是存在于细胞基因组中，是控制细胞生长和分裂控制细胞生长和分裂的基因的基因 编码编码多种类型的蛋白质多种类型的蛋白质-这些蛋

14、白质是这些蛋白质是细胞生长和分裂的调控因子细胞生长和分裂的调控因子 癌基因是癌基因是控制细胞生长和分裂的控制细胞生长和分裂的原癌基因的原癌基因的一种一种突变突变形式形式这类基因功能这类基因功能获得性突变获得性突变(显性突变显性突变)，其，其产物量增加产物量增加或或活性升高活性升高 促进细胞癌变促进细胞癌变 原癌基因突变举例：原癌基因突变举例： ras基因的表达产物基因的表达产物Ras是一种小分子是一种小分子G蛋白，在信号转蛋白，在信号转导中起重要作用导中起重要作用 正常正常Ras的作用的作用因其自身的因其自身的GTP酶活性而酶活性而受到严格控制受到严格控制 Ras突变突变GTP酶活性下降或丧失

15、酶活性下降或丧失 失去了原有控制失去了原有控制增殖信号持续作用增殖信号持续作用细胞发生恶性转化细胞发生恶性转化 2、抑制细胞增殖相关基因突变：肿瘤抑制基因、抑制细胞增殖相关基因突变：肿瘤抑制基因(tumor-suppressor gene)3、细胞癌变是、细胞癌变是基因突变累积基因突变累积和和自然选择的结果自然选择的结果，所以患，所以患者多为年长者者多为年长者4、原癌基因与肿瘤抑制基因产物、原癌基因与肿瘤抑制基因产物协调作用协调作用，避免细胞癌，避免细胞癌变变抑癌基因是正常细胞增殖过程中的抑癌基因是正常细胞增殖过程中的负调控因子负调控因子。抑癌基因编。抑癌基因编码的蛋白码的蛋白抑制细胞增殖抑制

16、细胞增殖，使细胞停留于检验点上，使细胞停留于检验点上阻止周期进程阻止周期进程抑癌基因发生功能抑癌基因发生功能丧失性突变丧失性突变(隐性突变隐性突变)，则导致细胞周期，则导致细胞周期失控而失控而过度增殖过度增殖 三、癌症的治疗三、癌症的治疗1 1、传统思路、传统思路手术：（）根治性手术手术：（）根治性手术 （）姑息性手术（）姑息性手术 （）探查性手术（）探查性手术 放疗（放射治疗）：利用放疗（放射治疗）：利用高能电磁辐射线高能电磁辐射线作用于生命体，作用于生命体，使使生物分子结构改变生物分子结构改变，达到，达到破坏癌细胞破坏癌细胞目的的一种治疗目的的一种治疗方法。方法。化疗（化学治疗）：化学疗法

17、是化疗（化学治疗）：化学疗法是将药物经血管带到全身将药物经血管带到全身，对身体所有细胞都有影响对身体所有细胞都有影响。化学疗法所用药物都是有害，。化学疗法所用药物都是有害，甚至是带毒性的，体内细胞，无论是否恶性细胞，都受甚至是带毒性的，体内细胞，无论是否恶性细胞，都受到破坏。到破坏。 癌症治疗新方案癌症治疗新方案 免疫治疗免疫治疗(Immunotherapy) 基因治疗基因治疗(Gene therapy) 抑制癌症促进蛋白的活性抑制癌症促进蛋白的活性 抑制肿瘤血管形成抑制肿瘤血管形成中医治疗癌症中医治疗癌症理论依据：理论依据：黄帝内经黄帝内经云：云：法于阴阳，和于术数，饮食有节，起居有常，法于

18、阴阳，和于术数，饮食有节，起居有常，不妄作劳，故能形与神俱，而尽终其天年，度百岁乃去不妄作劳，故能形与神俱，而尽终其天年，度百岁乃去恬淡虚无，真气从之，精神内守，病安从来？恬淡虚无，真气从之，精神内守，病安从来？药物：白花蛇舌草、半枝莲、红枣、铁树等入药药物：白花蛇舌草、半枝莲、红枣、铁树等入药 第三节 真核细胞基因表达的调控一、转录水平调控（一）转录激活 1、转录因子（transcription factors）、概念：调控mRNA转录的蛋白质、分类：a、通用转录因子（general transcription factors）:与核心启动子位点结合的因子，保证启动子与RNA聚合酶结合b、特

19、异转录因子（specific transcription factors）：与特异基因的调控位点结合的因子，促进或抑制特异基因转录2、转录因子对基础水平转录的调控（以菑类激素为例）：菑类激素过膜进入靶细胞与胞质中受体结合受体构象改变受体本身相互结合成二聚体二聚体进入细胞核与DNA的GRE（糖皮质激素反应元件 glucocorticoid response element）结合增加转录起始速率 （二）转录抑制 1、负调控蛋白的作用方式、阻断前起始复合体、抑制转录激活因子的结合或功能2、甲基化、 DNA甲基化（DNA methylation）与基因表达的阻遏有关、甲基化抑制转录的途径：干扰 即干扰转录因子对DNA结合位点的识别转换 即将转录激活因子识别的DNA序列转换为转录抑制因子的结合位点、甲基化是一个进化事件二、加工水平的调控、基本方式：切去内含子，连接外显子、连接方式、组成型剪接（constitutive splicing）概念：编码蛋白质的不连续基因通过RNA剪接将内含子从mRNA前体中去除，然后规范地将外显子剪接成成熟的mRNA。特点：一个基因只能产生一种成熟的mRNA，也只产生一种蛋白质、选择性剪接（Alternative Splicing ）特点：可调控，mRNA前体有几