个体化治疗与UGT1A1

1、UGT1A1基因与个体化治疗5FU/LV5FU/LV-推注-连续输注卡培他滨卡培他滨优福定优福定/LV/LV伊立替康伊立替康奥沙利铂奥沙利铂贝伐珠单抗贝伐珠单抗西妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗帕尼单抗瑞戈非尼瑞戈非尼.DPDDPDUGT1A1UGT1A1KRASKRAS20.621.320.319.517.414.814.112.60510152025Saltz, NEJM 20005-FU 推注Douillard, Lancet 20005-FU静滴Saltz, NEJM 2000IFLDouillard, Lancet 2000FOLFIRIGoldberg, JCO 2004FOLFOXHu

2、rwitz, NEJM 2004IFL + 贝伐珠单抗Tournigand, JCO 2004FOLFIRI 后序贯FOLFOXDouillard, JCO 2009FOLFOX + 帕尼单抗VanCutsem, NEJM 2009FOLFIRI + 西妥昔单抗OS (月)Saltz JCO 2008FOLFOX + 贝伐珠单抗23.923.5进一步提高疗效之同时联合三种有效药物：FOLFOXIRI?.Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-16762007 by American Society of Clinical Oncology.Falcone A et

3、al. JCO 2007;25:1670-16762007 by American Society of Clinical OncologyFOLFOXIRI vs FOLFIRI一线治疗mCRC的疗效缓解率:FOLFOXIRI: 66%FOLFIRI: 41%R0切除率(仅肝转移.):FOLFOXIRI: 36%FOLFIRI: 12%Montagnani F, et al. Colorectal Disease 2011; 13:846-854.PFS研究权重HR (95% CI)Souglakos (2006)52%0.83 (0.64-1.09)Falcone (2007)48%0.6

4、3 (0.47-0.81)荟萃分析100% 0.72 (0.60-0.88)总体效应Z检验=3.31；P0.01Cochrans Q检验=2.05；P=0.15；I2=51%OS研究权重HR (95% CI)Souglakos (2006)41%0.72 (0.49-1.09)Falcone (2007)59%0.70 (0.50-0.96)荟萃分析100% 0.71 (0.55-0.91)总体效应Z检验=2.66；P0.01Cochrans Q检验=0.03；P=0.87；I2=0%0.50HR0.50HR缓解研究FOLFOXIRI FOLFIRI权重OR (95% CI)Souglakos

5、 (2006)59/13749/14662%1.5 (0.92-2.42)Falcone (2007)73/12241/12238%2.94 (1.75-4.96)荟萃分析132/25990/268100% 2.05 (1.44-2.91)总体效应Z检验=3.99；P0.01Cochrans Q检验=3.48；P=0.06；I2=0%R0切除研究FOLFOXIRI FOLFIRI权重OR (95% CI)Souglakos (2006)12/1375/14643%2.71 (0.93-7.9)Falcone (2007)18/1227/12257%2.84 (1.14-7.08)荟萃分析30/

6、25912/268100% 2.79 (1.39-5.58)总体效应Z检验=2.89；P0.01Cochrans Q检验=0；P=0.95；I2=0%0.1110OR (log)OR (log)0.1110Montagnani F, et al. Colorectal Disease 2011; 13:846-854.毒性OR95% CIP中性粒细胞减少2.341.49-3.440.001贫血1.360.96-1.930.083血小板减少2.441.56-3.810.001恶心/呕吐1.561.17-2.070.002腹泻2.331.61-3.370.001神经毒性19.9611.32-35.

7、160.001疲乏1.210.85-1.730.276发热性中性粒细胞减少1.540.74-3.220.2513/4级毒性OR95% CIP中性粒细胞减少1.851.28-2.670.001贫血3.310.88-12.380.076血小板减少0.770.24-2.480.665恶心/呕吐2.681.21-5.930.015腹泻2.541.58-4.090.001神经毒性14.661.91-112.380.01疲乏1.380.61-3.110.435进一步提高疗效之提高现有标准化疗方案的剂量？Rivoire M, et al. 2008 ASCO Abstract 4075.主要入组条件： 未经

8、治疗的潜在可切肝转移 (II类)或 无肝外转移病灶的不可切除肝转移患者 (除1-3个可切除肺转移外) N=125A组：FOLFIRIB组：FOLFOXC组：FOLFIRI-HD(260mg/m2)D组：FOLFOX-HD(130mg/m2)E组：FOLFIRINOX(IR 180mg/m2+OX 85mg/m2Rn=30n=32n=30n=30主要终点：第4周时的ORR次要终点：安全性、R0切除、最佳RR、PFS、OSMETHEP基线特征分布均衡Rivoire M, et al. 2008 ASCO Abstract 4075.第4周期时的3/4级毒性A+BCDEFOLFIRIFOLFOXFO

9、LFIRIHDFOLFOXHDFOLFIRI-NOX中性粒细胞减少 (%)24191023腹泻 (%)06323口腔炎 (%)0307呕吐 (%)7903神经毒性 (%)001033/4级不良事件发生率研究结论：对于结直肠癌肝转移患者，强化化疗方案对早期RR有改善，且毒性可接受第4周时的ORR (%)主要终点：第4周时的ORR二次切除率二次切除率37%二次切除率二次切除率36%Rivoire M, et al. 2008 ASCO Abstract 4075.Hebbar M, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2009; 135:749-752.在UGT1A1基因

10、检测指导下，是否有可能真的实现通过增加伊立替康的剂量来获得更好的疗效？l 伊立替康为前体药物，在体内经过CES转化为活性代谢物SN-38，其活性较伊立替康强100-1000倍l SN-38经肝脏 UGT1A灭活，生成无活性代谢产物SN-38Gl 产葡糖醛酸糖苷酶菌能在肠道逆转该反应，重新活化SN-38并引起剂量限制性毒性 腹泻van der Bol JM, et al. Clin Cancer Res 2010; 16(2):736-742.APC=7-乙基-10-4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基-羰基氧喜树碱NPC=7-乙基-10-(4-氨基-1-哌啶基)-羰基氧喜树碱SN-38=7-乙

11、基-10-羟基喜树碱SN-38G=葡萄糖醛酸化SN-38M4=伊立替康第四种未明确代谢产物CES=羧酸酯酶CYP3A=细胞色素P450 3A亚型(3A4/3A5)UGT1A=尿苷二磷酸葡醛酰转移酶伊立替康SN-38SN-38GM4APCNPCCESUGT1ACESCYP3AUGT 1A1 *28基因亚型 (白种人研究)6/6 (n=91)6/7 (n=98)7/7 (n=25)P中位生存期 (年)2.42.01.60.0083/4级血液学毒性 (%)7.710.248.0 0.001中位至毒性发生时间 (周)5.93.22.10.016因毒性住院 (%)14.425.345.80.001短期死

12、亡 (%)2.95.212.80.027*该研究中伊立替康为小剂量给药Shulman K, et al. Cancer 2011DOI:10.1002/cncr.25735.基因型分类24度迟发性腹泻34度迟发性腹泻例数/总数%P1例数/总数%P1野生型11/5819.0%0.0034/586.9%0.025单位点变异27/6541.5%12/6518.5%两位点变异15/2951.7%8/2927.6%基因型分类34度中性粒细胞减少4度中性粒细胞减少例数/总数%P1例数/总数%P1野生型10/5817.2%0.0213/585.2%0.324单位点变异26/6540.7%6/659.2%两位

13、点变异8/2927.6%13/2913.8%王岩等王岩等. 中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志 2007; 29(12):913-918.Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.1.00.90.90.90.90.901002003004005006007008009001000无中性粒细胞减少的生存率时间 (天)野生型杂合子型*28纯合子型*28Kaplan-Meier Log Rank检验 P=0.002杂合型*28+野生型 vs. 纯合子型*28Cox比例HR=3.05 (95% CI 1.55-5.99) P=0.001经年龄、性别和伊立替康治疗疗程调整基

14、因指导下伊立替康治疗癌症患者的剂量发现研究UGT1A1 *28和/或*6多态性药代动力学参数SN-380-24h(ngh/mL)SN-38G0-24h(ngh/mL)AUC比值(SN-38G/SN-38)野生型6/6 (n=41)2641141266.8 667.55.032.25杂合子型6/7 (n=16)279.6152.0820.7378.73.251.32纯合子型7/7 (n=16)509.8 261.8849.0561.91.851.13Cochrane-Armitage Trend test0.0010.0010.001Levenes test0.0010.3100.013Sato

15、h T, et al. Cancer Sci 2011; 102:1868-1873.王岩等王岩等. 中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志 2007; 29(12):913-918.患者Liu CY, et al. Cancer 2008; 112:1932-1940.王岩等. 中华肿瘤杂志 2007; 29(12):913-918.Kohne CH, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4856-4865.Douillard JY, et al. Lancet 2000; 35:1041-1047.3/4级腹泻发生率中国人的数据欧美人的数据Innocenti F et al. JC

16、O 2004;22:1382-13882004 by American Society of Clinical OncologyInnocenti F et al. JCO 2004;22:1382-13882004 by American Society of Clinical OncologyANC最低值(l-1)TA插入与缺失基因型Anti-Cancer Drugs 2009, 20:867879 表2 伊立替康相关中性粒细胞减少与UGT1A1状态及伊立替康剂量 (presented by Hoskins et al. )伊立替康剂量(mg/m2)所有患者3/4度血液学毒性UGT1A12

17、*28 (7/7)患者3/4度血液学毒性发生率作者应用应用FOLFIRI方案，方案，6/6型野生型患者最大耐受剂量为型野生型患者最大耐受剂量为420mg/m2，6/7型患者的最大耐受剂量为型患者的最大耐受剂量为370mg/m263例患者检测UGT1A1*2835例*1/*1(6/6)24例*1/*28(6/7)4例*28/*28(7/7)给予不同剂量FOLFIRI进行治疗，215mg/m2,260mg/m2,310mg/m2,370mg/m2,420mg/m2l 研究显示，FOLFIRI方案中伊立替康的既往推荐剂量为180mg/m2 ，但此剂量对于不同基因型患者来说都可能偏低。l 对于基因分型

18、指导下FOLFIRI方案中伊立替康最佳剂量的研究值得临床更多探索。94例患者检测UGT1A1*2842例*1/*1(6/6)38例*1/*28(6/7)14例*28/*28(7/7)给予不同剂量FOLFIRI进行治疗应用应用FOLFIRI方案，方案，6/6型野生型患者最大耐受剂量为型野生型患者最大耐受剂量为450mg/m2，6/7型患者的最大耐受剂量为型患者的最大耐受剂量为390mg/m2，7/7型型患者最大耐受剂量仅为患者最大耐受剂量仅为150mg/m2当开普拓剂量大于260mg/m2时，CR+PR可达67%，TTP及PFS高达16m，均高于三药方案FOLFOXIRI伊立替康的剂量强度疗效UGT1A1 6/6或6/7表型患者中剂量递增是可行的最多600 mg/m 单药Q 3w或FOLFIRI中的260mg/m应开展以UGT1A1基因分型指导下的剂量调整治疗HD FOLFIRI mCRC一线治疗 (260 mg/m) RR: 57% 缓解持续时间:11 m