免疫学课件T应答

1、免疫学课件免疫学课件T T应答应答概述1、免疫应答(IR)的概念2、免疫应答的种类3、免疫应答的基本过程机体免疫系统识别和清除抗原（“异己”物质）的整个过程。当外来异物（抗原）进入机体后，机体能识别“自己”或“非己”，并发生特异性的免疫应答，排除抗原性的非己物质。免疫应答(immune response, IR) 概念Review固有免疫 (innate immunity)IR的种类适应性免疫 (adaptive immunity)Review(先天性免疫/ 非特异性免疫 )(获得性免疫/特异性免疫 )识别阶段（recognition phase）活化、增殖、分化阶段（activation p

2、hase）效应阶段（response phase）IR基本过程ReviewCIR基本过程 T细胞特异性识别抗原阶段 T细胞活化、增殖和分化阶段 效应性T细胞的产生及效应阶段免疫应答发生的场所：外周免疫器官免疫应答起始过程：病原体等Ag进入血流或淋巴液被APC捕获、处理携带至外周免疫器官的T细胞区（淋巴结：副皮质区；脾：动脉周围淋巴鞘等）将抗原提呈给T细胞免疫应答1T细胞对抗原的识别初始T细胞表面的TCR与APC表面的pMHC特异结合的过程。抗原识别TCR的识别TCR识别Ag的特点：1、TCR识别APC表面的 pMHC;2、TCR识别Ag肽的MHC限制性TCR链同时识别APC表面的MHC分子(M

3、HC限制性)APC表面的抗原肽(T细胞表位)MHC限制性（MHC restriction）T细胞在识别APC提呈的抗原时，不仅识别抗原肽, 还须识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子。MHC类分子途径MHC类分子途径Ag来源Ag降解的胞内位置内源性Ag蛋白酶体外源性Ag内体、溶酶体Ag与MHC分子结合部位 内质网提呈抗原的MHC分子 MHC类分子溶酶体及内体中MCMHC类分子识别和应答细胞CD8+T(主要为Tc)CD4+T(主要为Th)伴侣分子处理和提呈Ag的细胞TAP、钙联素所有有核细胞Ii链、钙联素专职性APCReview二、APC与T细胞的相互作用APC结合（可逆、短暂）TCRAg肽:MH

4、C分子T cellAMLFA-1、CD2AM配体ICAM-1、LFA-3AM与其配体结合的作用：促进和增强T细胞表面TCR特异性识别和结合Ag肽(一）T细胞与APC的非特异结合可逆过程，筛选特异性pMHC的过程若TCR识别相应的Ag肽:MHC分子复合物(pMHC)后，则T细胞与APC特异结合CD3传递抗原活化信号至胞内LFA-1构象改变，与ICAM-1亲和力增高稳定、延长APC与T细胞的结合诱导抗原特异性T细胞的激活、增殖(二）T细胞与APC的特异性结合参与分子及其作用(二）T细胞与APC的特异性结合TCRpMHC：活化第一信号CD3：传递刺激信号CD4/CD8(辅助受体)：增强TCR与pMH

5、C结合的亲和力协同刺激分子配体：维持和加强T细胞与APC的直接接触；提供活化第二信号。Interaction of T cells and APCInteraction between TCR andAg/MHC alone is not strong enoughto sustain the contact between Tcells and APCIntegrins and their receptors on Tand APC strengthen the interactionso that TCR and CD28 receptors onT cells can receive p

6、rolonged andstable signals.Signals through the integrins on Tcells also enhance T cell activation.TCR-Ag/MHC免疫突触(immunological synapse)T细胞与APC相互作用时在细胞与细胞接触部位形成的一个特殊结构：TCR-pMHC位于中央，周围形成由LFA-1和ICAM-1等分子相互结合的环状结构。功能：（1）增强TCR与pMHC相互作用的亲和力；（2）促进T细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激活等。2T细胞的活化、增殖和分化一、T细胞活化涉及的分子1. 双信号2. 细胞

7、因子信号1：TCR特异性结合pMHC信号2：协同刺激信号（B7-CD28）活化的APC和T细胞产生，如IL-1、IL-2、IL-4、IL-12等。第一信号抗原特异信号，特异性双识别第二信号协同刺激信号T 细 胞 表 面 TCR 特 异性 识 别 p/MHC 产 生 的 信号。(一) T细胞活化的第一信号CD3和辅助受体(CD4或CD8)分子的胞质段尾部聚集， 激活酪氨酸激酶CD3分子ITAM中的酪氨酸磷酸化(二) T细胞活化的第二信号APC表达的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体或配体分子相互作用介导的信号。重要的正性共刺激分子：CD28/B7重要的负性共刺激分子： CTLA-4/B7促进IL

8、-2基因转录和稳定IL-2mRNA，有效促进IL-2合成。限制T细胞过度激活。Function of IL-2种细胞因子激活T细胞(三) 细胞因子促进T细胞的充分活化活化的APC和T细胞分泌IL-1、IL-2、IL-4、 IL-6、 IL-10、 IL-12和IFN-等多细胞因子促进T细胞充分活化二、T细胞活化的信号转导途径受 体 交 联 膜 表 面 TCR 位 置 及 构 象 改 变PTK活化CD3 链酪氨酸磷酸化 ZAP-70激活PTK： Lck、Fyn蛋白，ZAP-70蛋白。二、T细胞活化的信号转导途径信号转导途径：PLC-途径MAPK途径IP3 和DAG的产生磷酯酰肌醇二磷酸（PIP2

9、）(一) PLC- 活化途径ReviewPIP2水解IP3DAG胞内Ca2+浓度升高钙调磷酸酶蛋白激酶C（PKC）转录因子活化Summary(一) PLC- 活化途径Raf蛋白活化MAP激酶活化Ras-GTP(激活状态)GRB-2 m-SOS活化 活化转录因子活化Summary(二) MAPK活化途径Ras-GDP(失活状态)SummaryT细胞活化信号转导，产生激酶磷酸化的级联反应，使转录因子(NFAT、NF-B、AP-1)活化，进入核内与靶基因调控区结合，增强启动子活性细胞增殖与分化有关的基因转录三、T细胞活化信号涉及的靶基因编码T细胞效应分子基因CKs基因CKR基因AM基因MHC静止(初

10、始)T细胞表达中亲和力IL-2R（）T细胞活化表达高亲和力IL-2R()，并分泌IL-2分化为效应T细胞(Th、CTL)T细胞克隆增殖四、抗原特异性T细胞克隆增殖和分化IL-2与IL-2R1、CD4+T细胞的增殖分化2、CD8+T细胞的增殖分化靶细胞协同刺激分子表达低Th细胞依赖性Th细胞非依赖性靶细胞(DC)协同刺激分子表达高ABA：经活化信号1、2激活的Th细胞分泌IL-2B：经活化信号1激活的CTL细胞表达IL-2R IL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增Th细胞依赖性机制一A、经活化信号1、2激活的Th细胞促使APC表达B7等协同刺激分子ABB、表达协同刺激分子的APC 提供活化

11、信号1、2激活CTL分泌IL-2 ，IL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增Th细胞依赖性机制二高表达协同刺激分子的病毒感染DC，可直接刺激初始CD8+T合成IL-2、增殖分化。（2） Th细胞非依赖性方式AA、病毒感染的DC细胞持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活CTL并使其分泌IL-2BB、IL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增Th细胞非依赖性机制靶细胞CD8+TThCTLV感染DCCD8+TSummary2、CD8+T细胞的增殖分化一、Th细胞的效应功能二、CTL细胞的效应功能三、记忆性T细胞3T细胞的效应功能Th1分泌IFN- ，IL-2，TNF等迟发型(型)超

12、敏反应细胞IR抗胞内感染和抗肿瘤（一）Th1细胞的生物学活性一、Th细胞的效应功能Figure 6-33Th1 cells activate macrophages, making themhighly microbicidalIFN- promotes antigen presentation, Th1 cell development,production of opsonizing Ab and macrophage activationFunction of IL-2（1）激活MIFN-：促进表达MHC-II，活化M；活化Th1表达CD40L，与M上CD40结合，活化M；1. Th1细

13、胞对M的作用（2）诱生并募集M：Th1细胞产生IL-3、GM-CSF、TNF-、LT、MCP-1等细胞因子。活化的Th1细胞激活巨噬细胞活化M的效应： 杀伤胞内寄生病原体； 进一步增强Th1细胞效应； 分泌多种炎症细胞因子，引起以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的慢性渗出性炎症 。淋巴细胞和单核/巨噬细胞聚集2、Th1对淋巴细胞的作用分泌TNF-、LT：活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。3、Th1细胞对中性粒细胞的作用分泌IL-2：促进T、NK细胞等增殖，放大免疫效应；分泌IFN-：促B细胞产生具有强调理作用的抗体，增强 M对病原体的吞噬。Th1细胞活化后产生多种淋巴因子（二) Th2细胞的

14、生物学活性分泌IL-4,510,13辅助B细胞介导的体液IR抗胞外菌感染Th2速发型(型)超敏反应分泌IL-4,5抗寄生虫感染Functions of Th2 cellsFigure 6-36Th2 cells activate B cells through cytokines andCD40L for IgG and IgE responseIFN-T-,Ibet,L-12St:at4IL-4 tat6A3,GATTGF-RORt, S L-6:Th2 cells (IL-4, IL-5Nave CD4T cell:S + Itat3TGF-, IL-2:Foxp3, Stat5Th17

15、cells (IL-17)Host defense: fungi, bacteriaOrgan-specificautoimmune diseasesRegulatory T cells（三) Th17细胞的生物学活性Th1 cells (IFN-)因子Th1细胞介导的细胞免疫应答TD抗原APC摄取、处理、提呈抗原CD4+Th1细胞识别抗原肽-MHC-II类分子复合物Th1细胞与APC接触活化信号2Th1细胞活化增殖细胞因子活化巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子迟发超敏反应（DTH）细胞活化信号1二、CTL细胞的效应功能1. 效-靶细胞结合2. CTL的极化3. 致死性攻击1. 效-靶细胞结合T

16、CR特异性双识别靶细胞高表达AMCytotoxic CD8 T cells detect infected cells throughTCR/Ag recognition and kill themCD8+ T cells need the CD28 signal from APC at priming stage tobecome effector CD8+ cells,But effector CD8+ cells dont need the CD28 signal (at theeffector stage) to kill target cells (APOPTOTIC cell de

17、ath).CTL内亚显微结构极化：细胞骨架系统(如肌动蛋白、微管)、高尔基复合体及胞质颗粒等向效-靶细胞接触部位重新排列和分布，保证CTL分泌的效应分子有效作用于所接触的靶细胞。2. CTL的极化Fas/FasL途径表达FasL与Fas结合，介导凋亡3. 致死性攻击穿孔素/颗粒酶途径分泌穿孔素和颗粒酶穿孔素“穿孔”、颗粒酶介导凋亡CTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道（G=T细胞颗粒，Go=高尔基体，M=线粒体，N=核）CTL表达FasL诱导靶细胞凋亡活化的CTL表达FasLFas-FasL相互作用诱导靶细胞凋亡FasL病毒感染的靶细胞CTL杀伤靶细胞特点：抗原特异性；受MHC-I类分子限制；可连续杀伤靶细胞，而不损害正常组织，杀伤效率高。SummaryCD8+CTL细胞介导的细胞免疫应答T/靶接触TCR识别靶细胞表面抗原肽-MHC-I类分子复合物黏附分子作用TD抗原APC处理提呈细胞CD4+Th细胞活化分泌细胞因子静止的Tc细胞转化为活化Tc细胞脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶Fas、FasL靶细胞死亡活化信号2活化信号1再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖，分化为效应T细胞。三、记忆性T