神经毒剂的作用机理-3

1、（三）乙酰胆碱受体及其毒剂（三）乙酰胆碱受体及其毒剂（1 1）受体的概念）受体的概念 受体受体(receptor)(receptor)是细胞在进化过程中形成的细胞是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学物质，首蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。发随后的生理反应或药理效应。 细胞中能识别配体（神经递质、激素、细胞因子）细胞中能识别配体（神经递质、激素、细胞因子）并与其特异结合，引起各种生物效应的分子，均称为并与其特异结合，引起各种生物效应的

2、分子，均称为受体。受体。 能与受体特异性结合的物质称为配体能与受体特异性结合的物质称为配体(ligand(ligand) )。1. 1. 受体概述受体概述（1 1）受体的概念）受体的概念 受体是蛋白质，糖蛋白、脂蛋白、糖脂蛋白等。受体是蛋白质，糖蛋白、脂蛋白、糖脂蛋白等。 受体受体- -配体是生命活动中的一种偶合，受体都有其配体是生命活动中的一种偶合，受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物等。能内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物等。能激活受体的配体称为激动剂激活受体的配体称为激动剂(agonist)(agonist)，能阻断其活性，能阻断其活性的配体称为拮抗剂的配体称为拮抗剂

3、(antagonist)(antagonist)。 根据受体与配体结合的高度特异性，受体被分为根据受体与配体结合的高度特异性，受体被分为若干亚型，其分布及功能都有区别。若干亚型，其分布及功能都有区别。 受体与配体有高度亲和力，多数配体在受体与配体有高度亲和力，多数配体在1pmol1pmol1nmol/L1nmol/L的浓度时即可引起细胞的药理效应。的浓度时即可引起细胞的药理效应。1. 1. 受体概述受体概述（2 2）受体的分类）受体的分类 根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列体位置等特点，受体大致可分为下列4

4、4类：类： 含离子通道的受体（配体门控通道型受体）。含离子通道的受体（配体门控通道型受体）。 G- G-蛋白（蛋白（鸟苷酸结合调节蛋白鸟苷酸结合调节蛋白 ）偶联受体。）偶联受体。 具有酪氨酸激酶活性的受体。具有酪氨酸激酶活性的受体。 细胞内受体。细胞内受体。（3 3）第二信使）第二信使受体在识别相应配体并与之结合后需要细胞内第受体在识别相应配体并与之结合后需要细胞内第二信使二信使(second messenger) (second messenger) 将获得信息增强、分化、将获得信息增强、分化、整合并传递给效应机制才能发挥其特定的生理功能或整合并传递给效应机制才能发挥其特定的生理功能或药理效

5、应。药理效应。 G- G-蛋白蛋白 环磷腺苷（环磷腺苷（cAMPcAMP） 环磷鸟苷（环磷鸟苷（cGMPcGMP） 肌醇磷脂肌醇磷脂(phosphatidylinositol(phosphatidylinositol) ) 钙离子钙离子（4 4）受体的调节）受体的调节 受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的，而经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量，变的，而经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量，亲和力及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。亲和力及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。连续用药后药效递减是常见的现象，一般称为耐受性连续用药后药

6、效递减是常见的现象，一般称为耐受性(tolerance)(tolerance)、不应性、不应性(refractoriness)(refractoriness)、快速耐受、快速耐受性性(tachyphylaxis(tachyphylaxis) ) 等。等。由于受体原因而产生的耐受由于受体原因而产生的耐受性称为受体脱敏性称为受体脱敏(receptor desensitization)(receptor desensitization)。 （5 5）神经递质的受体）神经递质的受体 在神经生化领域内把对神经递质起应答作用的生在神经生化领域内把对神经递质起应答作用的生物活性物质称为物活性物质称为神经递质

7、的受体神经递质的受体，它们是存在于突触，它们是存在于突触膜上的蛋白质分子，其分子链镶嵌在膜内，而与配体膜上的蛋白质分子，其分子链镶嵌在膜内，而与配体（递质）结合的位点露在膜外。（递质）结合的位点露在膜外。神经递质必须通过与神经递质必须通过与受体结合后才能发挥作用。受体结合后才能发挥作用。神经递质的受体神经递质的受体，两类：，两类： 配体门控离子通道：配体门控离子通道： N-型乙酰胆碱受体（型乙酰胆碱受体（nAChR）、）、 -氨基丁酸受体（氨基丁酸受体（GABAR） 甘氨酸受体（甘氨酸受体（GlyR）；）； 与信号转导蛋白相偶联的受体：与信号转导蛋白相偶联的受体：当递质与受体结当递质与受体结合

8、后，经合后，经G蛋白将信号传给腺苷酸环化酶，产生蛋白将信号传给腺苷酸环化酶，产生CAMP，调节细胞代谢，最后引起各种生理效应，调节细胞代谢，最后引起各种生理效应， 肾上腺素受体、肾上腺素受体、M-型乙酰胆碱受体（型乙酰胆碱受体（mAChR）、）、 单胺类受体和视紫红质（单胺类受体和视紫红质（Rh）等。等。 将化学信号重新将化学信号重新转变为电信号转变为电信号 以昆虫神经系统的受体为作用靶标的一类以昆虫神经系统的受体为作用靶标的一类药剂称为药剂称为受体毒剂受体毒剂。昆虫体内作为杀虫靶标的有乙。昆虫体内作为杀虫靶标的有乙酰胆碱受体、酰胆碱受体、GABAGABA受体、章鱼胺受体这三类主要的受体、章鱼

9、胺受体这三类主要的神经受体，另外还有多巴胺受体、神经受体，另外还有多巴胺受体、5-5-羟色胺受体、羟色胺受体、谷氨酸受体等。谷氨酸受体等。（三）乙酰胆碱受体及其毒剂（三）乙酰胆碱受体及其毒剂1. 1. 概述概述 乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体（Acetylcholine Receptor, AChR） 生理功能：生理功能：在胆碱能突触的重要作用在于识别在胆碱能突触的重要作用在于识别和转导化学信号和转导化学信号ACh。 类别：类别： 烟碱样受体（烟碱样受体（nAChR） 蕈毒碱样受体蕈毒碱样受体(mAChR)蕈毒酮样受体蕈毒酮样受体(muscaronic receptor)。2. 2. 乙酰胆碱受体的

10、结构与功能乙酰胆碱受体的结构与功能烟碱样受体：烟碱样受体：一种能被烟碱激活的寡聚糖蛋白，一种能被烟碱激活的寡聚糖蛋白，位于细胞膜上，由位于细胞膜上，由4 4种不同的亚种不同的亚单位（单位（、）构成的）构成的五聚体糖蛋白，五聚体糖蛋白，2 2 。5 5个个亚单位贯穿细胞膜，围绕成圆筒亚单位贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间形成离子孔洞。在两个状，中间形成离子孔洞。在两个亚单位上各有一个亚单位上各有一个AchAch的结合的结合位点，位点，AChACh与这两个位点结合后，与这两个位点结合后，nAChRnAChR通道的构象发生改变，从通道的构象发生改变，从关闭状态变为开放状态，产生关闭状态变为开放状态，产

11、生NaNa内流，内流，K K外流，使细胞膜去外流，使细胞膜去极化，在突触后产生一个极化，在突触后产生一个快兴奋快兴奋性突触后电位性突触后电位（ fepspfepsp）。）。蕈毒碱样受体蕈毒碱样受体(mAChR(mAChR) ) 膜受体家族的成员，通过与异三聚体鸟苷酸结合膜受体家族的成员，通过与异三聚体鸟苷酸结合蛋白蛋白(G(G蛋白蛋白) )偶联介导信号转导过程，因此又称偶联介导信号转导过程，因此又称G G 蛋蛋白偶联受体白偶联受体(GPCR)(GPCR)。mAChRmAChR蛋白分子量约蛋白分子量约51- 66kD51- 66kD，由由460460590590个氨基酸残基组成，个氨基酸残基组成

12、，N N端在胞膜外，端在胞膜外，C C端在端在胞质内，七次跨过细胞膜，七个跨膜区胞质内，七次跨过细胞膜，七个跨膜区(TM(TM I- I-) )由三由三个胞外环个胞外环(0(01-31-3) )和三个胞内环和三个胞内环(i(i1-31-3) )连接而成。连接而成。mAChRmAChR可以被蕈毒碱（可以被蕈毒碱（ muscarinemuscarine）激活，被阿托品阻断，）激活，被阿托品阻断，主要分布在哺乳动物的平滑肌和各种腺体内。主要分布在哺乳动物的平滑肌和各种腺体内。 mAChRmAChR与递质结合后激活腺苷酸环化酶，使腺苷三与递质结合后激活腺苷酸环化酶，使腺苷三磷酸（磷酸（ATPATP分解

13、出一个焦磷酸盐，并同时形成一个环腺分解出一个焦磷酸盐，并同时形成一个环腺苷酸（苷酸（CAMPCAMP），从而使），从而使CAMPCAMP的浓度升高，的浓度升高，CAMPCAMP又激活蛋又激活蛋白激酶，蛋白激酶使离子通道蛋白磷酸化，实际上是白激酶，蛋白激酶使离子通道蛋白磷酸化，实际上是激激活了后突触膜上的离子通道，在突触后膜上产生一个活了后突触膜上的离子通道，在突触后膜上产生一个慢慢兴奋性突触后电位兴奋性突触后电位（slow excitatory post-synaptic slow excitatory post-synaptic potential, sepsppotential, seps

14、p）。）。 蕈毒碱样受体蕈毒碱样受体(mAChR(mAChR) )蕈毒酮样受体蕈毒酮样受体(muscaronic(muscaronic receptor) receptor) 第三类第三类AChRAChR。蕈毒酮是一种特殊的激活剂，。蕈毒酮是一种特殊的激活剂，它对它对M M型、型、N-N-型受体同样有效，但对第三类受体有更型受体同样有效，但对第三类受体有更大的亲和力。研究证明，对于蕈毒酮样受体，三类药大的亲和力。研究证明，对于蕈毒酮样受体，三类药物的作用部位相同，他们之间有竞争性抑制作用。物的作用部位相同，他们之间有竞争性抑制作用。昆昆虫体内这三种虫体内这三种AChRAChR都存在，在中枢神经

15、中主要是都存在，在中枢神经中主要是nAChRnAChR。 3. 3. 作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂及其机理作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂及其机理 乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体作用靶标作用靶标烟碱烟碱新烟碱类杀虫药剂新烟碱类杀虫药剂巴丹等沙蚕毒素类。巴丹等沙蚕毒素类。（1）烟碱的作用机理）烟碱的作用机理烟碱，触杀、熏蒸、胃毒及生长发育抑制等活性。烟碱，触杀、熏蒸、胃毒及生长发育抑制等活性。18931893年皮纳，其活性基团为年皮纳，其活性基团为3 3吡啶甲胺基。吡啶甲胺基。纯烟碱。其水溶液为碱性，盐溶于水。纯烟碱。其水溶液为碱性，盐溶于水。在植物体内常以柠檬酸盐、苹果酸盐和草酸盐的形式存在植物体内常以柠檬

16、酸盐、苹果酸盐和草酸盐的形式存在。在。烟碱具有旋光性，其游离烟碱为左旋性，而其盐为右旋烟碱具有旋光性，其游离烟碱为左旋性，而其盐为右旋性。右旋性烟碱的杀虫效果低于左旋性的。性。右旋性烟碱的杀虫效果低于左旋性的。防治蚜虫、介壳虫、潜叶蝇、蓟马、菜粉蝶幼虫、潜叶防治蚜虫、介壳虫、潜叶蝇、蓟马、菜粉蝶幼虫、潜叶蝇、稻飞虱、红蜘蛛等害虫。蝇、稻飞虱、红蜘蛛等害虫。（1）烟碱的作用机理）烟碱的作用机理 中毒症状为：颤抖、痉挛、麻痹，通常在中毒症状为：颤抖、痉挛、麻痹，通常在1h1h内即死亡。内即死亡。 MclndoMclndo（19451945）最早描述烟碱对蜜蜂的中毒症状为：）最早描述烟碱对蜜蜂的中毒

17、症状为：麻木，后足、翅麻痹，接着前中足麻痹，舌、触角、上麻木，后足、翅麻痹，接着前中足麻痹，舌、触角、上颚麻痹，偶尔附节、触角、腹部发生痉挛等，死亡由麻颚麻痹，偶尔附节、触角、腹部发生痉挛等，死亡由麻痹作用引起。痹作用引起。 图11 烟碱对家蝇和粘虫的致毒症状A 昏迷，示翅、足、产卵器异常；B 抽搐；C 昏迷；D 对照；E 死亡；ADEBC（1）烟碱的作用机理）烟碱的作用机理（1）烟碱的作用机理）烟碱的作用机理 烟碱分子进入突触部位，在突触间隙解离，产生的烟碱分子进入突触部位，在突触间隙解离，产生的烟碱离子吡啶环上的氮原子与二氢吡咯烷环上的氮原子烟碱离子吡啶环上的氮原子与二氢吡咯烷环上的氮原子

18、间的距离与乙酰胆碱分子上酰基碳与氮原子上的距离相间的距离与乙酰胆碱分子上酰基碳与氮原子上的距离相等。烟碱与乙酰胆碱受体有极强的亲和力。二氢吡咯烷等。烟碱与乙酰胆碱受体有极强的亲和力。二氢吡咯烷环上的氮原子与乙酰胆碱受体的阴离子部位紧密结合，环上的氮原子与乙酰胆碱受体的阴离子部位紧密结合，干扰神经冲动传导。干扰神经冲动传导。在在低浓度低浓度时，烟碱作为乙酰胆碱受时，烟碱作为乙酰胆碱受体的激活剂，体的激活剂，刺激烟碱样乙酰胆碱受体，引起兴奋刺激烟碱样乙酰胆碱受体，引起兴奋，而，而在在高浓度高浓度时，它时，它占领受体，使受体产生脱敏抑制，引起占领受体，使受体产生脱敏抑制，引起神经突触传递受阻神经突触

19、传递受阻，因而中毒的试虫表现持续兴奋、呼，因而中毒的试虫表现持续兴奋、呼吸衰竭，直至死亡的症状。吸衰竭，直至死亡的症状。（1）烟碱的作用机理）烟碱的作用机理 烟碱类杀虫剂离子化型十分有利于和烟碱型受体的烟碱类杀虫剂离子化型十分有利于和烟碱型受体的结合，但是许多烟碱的类似物虽然对具有很强的亲和力，结合，但是许多烟碱的类似物虽然对具有很强的亲和力，但杀虫活性并不高，主要原因在于：昆虫中枢神经系统但杀虫活性并不高，主要原因在于：昆虫中枢神经系统中的突触是胆碱激性的，中枢神经系统外存在的血脑屏中的突触是胆碱激性的，中枢神经系统外存在的血脑屏障可阻止亲水性及带电荷分子到达靶标，故障可阻止亲水性及带电荷分

20、子到达靶标，故烟碱及其类烟碱及其类似物的毒性并不决定于它们对乙酰胆碱受体的结合能力，似物的毒性并不决定于它们对乙酰胆碱受体的结合能力，而主要决定于它们能否进入到中枢神经系统内而主要决定于它们能否进入到中枢神经系统内。 烟碱只对烟碱样受体有作用，而对蕈毒碱样受体没烟碱只对烟碱样受体有作用，而对蕈毒碱样受体没有作用。有作用。（2 2）新烟碱类杀虫药剂及其作用机理）新烟碱类杀虫药剂及其作用机理 氯化烟酰类杀虫剂也叫新烟碱类杀虫剂，主要氯化烟酰类杀虫剂也叫新烟碱类杀虫剂，主要指硝基甲撑杂环化合物及其它们的硝基亚胺类似物。指硝基甲撑杂环化合物及其它们的硝基亚胺类似物。 代表性产品：代表性产品：咪蚜胺咪蚜

21、胺（Imidacloprid），即），即吡虫吡虫啉啉。噻虫嗪噻虫嗪(thiamethoxam(thiamethoxam) )、噻虫胺、噻虫胺(clothianidin(clothianidin) ) 、噻虫啉噻虫啉(thiacloprid(thiacloprid) ) NCH2 N NN NO2Cl图12 吡虫啉对家蝇和粘虫的致毒症状A 痉挛，示足异常；B 昏迷，示足、翅异常；C 死亡，示足、口器异常；D 兴奋；E 昏迷ACBDE 对昆虫的致毒症状与剂量密切相关：在低剂量下，试虫的对昆虫的致毒症状与剂量密切相关：在低剂量下，试虫的中毒症状可明显分为兴奋、痉挛、昏迷、死亡等四个时期。兴中毒症状可

22、明显分为兴奋、痉挛、昏迷、死亡等四个时期。兴奋期的特点为：昆虫不断爬行、呕吐、体躯扭动等，此期时间奋期的特点为：昆虫不断爬行、呕吐、体躯扭动等，此期时间很短。在痉挛期，昆虫剧烈扭曲，足痉挛而难以运动，排泄异很短。在痉挛期，昆虫剧烈扭曲，足痉挛而难以运动，排泄异常，甚至可拉出直肠或生殖器外露，此期时间较长。在昏迷期，常，甚至可拉出直肠或生殖器外露，此期时间较长。在昏迷期，昆虫的足、口器附肢等微微颤抖，并逐渐完全不动。死亡试虫昆虫的足、口器附肢等微微颤抖，并逐渐完全不动。死亡试虫体躯皱缩，尤其是腹部几乎缩在一起。部分试虫昏迷后还会复体躯皱缩，尤其是腹部几乎缩在一起。部分试虫昏迷后还会复苏，恢复活动

23、，但最终仍会死亡。在高剂量下，试虫直接表现苏，恢复活动，但最终仍会死亡。在高剂量下，试虫直接表现出痉挛状态，并很快昏迷，死亡试虫的状态和以低剂量处理的出痉挛状态，并很快昏迷，死亡试虫的状态和以低剂量处理的一样，个别试虫在昏迷后也会复苏。一样，个别试虫在昏迷后也会复苏。烟碱类药剂的中毒症状烟碱类药剂的中毒症状机理：机理：19841984年，首次报道，昆虫中枢神经系统，年，首次报道，昆虫中枢神经系统，nAChRnAChR。 该类药剂可作用于多种该类药剂可作用于多种AChRAChR，不但对，不但对m m型受体和蕈毒型受体和蕈毒酮样受体有作用，还可作用于药理学性质不同的昆虫酮样受体有作用，还可作用于药

24、理学性质不同的昆虫烟碱型乙酰胆碱受体（烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRnAChR）亚型。）亚型。靶标：靶标：nAChRnAChR是是a a亚基亚基。吡虫啉及其类似物的吡啶环上。吡虫啉及其类似物的吡啶环上的氮原子和咪唑啉环上的的氮原子和咪唑啉环上的1-1-位氮原子分别与位氮原子分别与nAChRnAChR上上的供氢原子和电子密集的位点相互作用而紧密结合，的供氢原子和电子密集的位点相互作用而紧密结合，刺激烟碱样乙酰胆碱受体，增强突触后电位。刺激烟碱样乙酰胆碱受体，增强突触后电位。 （2 2）新烟碱类杀虫药剂及其作用机理）新烟碱类杀虫药剂及其作用机理症状：症状： 致死剂量下致死剂量下：典型神经中毒症状，

25、即行动：典型神经中毒症状，即行动失控、发抖、麻痹直至死亡；失控、发抖、麻痹直至死亡； 亚致死剂量下亚致死剂量下：拒食作用，引起蚜虫惊厥、：拒食作用，引起蚜虫惊厥、蜜露排放减少，最终饥饿死亡。对害虫生殖有显著蜜露排放减少，最终饥饿死亡。对害虫生殖有显著影响。影响。 （2 2）新烟碱类杀虫药剂及其作用机理）新烟碱类杀虫药剂及其作用机理选择性：选择性：对昆虫比对哺乳动物有更强的毒性作用对昆虫比对哺乳动物有更强的毒性作用。 由于吡虫啉由于吡虫啉对昆虫对昆虫nAChRnAChR的结合能力要比脊椎动物的结合能力要比脊椎动物的高的高10001000倍以上倍以上。 这类杀虫剂所作用的这类杀虫剂所作用的nACh

26、RnAChR的位点不同，其的位点不同，其N N位未被位未被取代的亚胺基作用于哺乳动物取代的亚胺基作用于哺乳动物nAChRnAChR的的24 24 亚单位，亚单位，而杀虫剂分子中带负电荷的部分则作用于昆虫的而杀虫剂分子中带负电荷的部分则作用于昆虫的nAChRnAChR的阳离子亚单位的阳离子亚单位。 田间试验已验证了这类杀虫剂的毒性具有选择性。田间试验已验证了这类杀虫剂的毒性具有选择性。 （2 2）新烟碱类杀虫药剂及其作用机理）新烟碱类杀虫药剂及其作用机理（3 3） 沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理 20 20世纪世纪6060年代开发兴起的一种新型仿生杀虫剂。年代开发兴起的

27、一种新型仿生杀虫剂。 19411941年，沙蚕毒素（年，沙蚕毒素（nereistoxinnereistoxin ，NTXNTX） 19651965年日本武田药品工业株式会社，第一个年日本武田药品工业株式会社，第一个NTXNTX类杀类杀虫剂虫剂-巴丹，第一次利用动物毒素仿生合成的杀虫剂。巴丹，第一次利用动物毒素仿生合成的杀虫剂。 3. 3. 作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂及其机理作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂及其机理图13 巴丹对家蝇和粘虫的致毒症状A 微弱痉挛，示呕吐、足异常；B 麻痹，示足、翅异常；C 麻痹；D 对照；E 死亡；F 杀虫双对家蝇致死状 死亡，喙伸出，足翅异常ABCDEF 分为麻痹和死

28、亡两个阶段。试虫在受药后，运动逐分为麻痹和死亡两个阶段。试虫在受药后，运动逐渐迟缓，至麻痹时，体躯极度瘫软。死亡试虫的体躯明渐迟缓，至麻痹时，体躯极度瘫软。死亡试虫的体躯明显较对照长（鳞翅目幼虫），体色不变。在麻痹过程中，显较对照长（鳞翅目幼虫），体色不变。在麻痹过程中，试虫会复苏，在恢复活动片刻后又麻痹。试虫会复苏，在恢复活动片刻后又麻痹。中毒症状：中毒症状：瘫痪、麻痹，虫体软化、瘫痪死亡。瘫痪、麻痹，虫体软化、瘫痪死亡。 沙蚕毒素类杀虫药剂的致毒症状沙蚕毒素类杀虫药剂的致毒症状 巴丹及沙蚕毒素是乙酰胆碱受体的巴丹及沙蚕毒素是乙酰胆碱受体的拮抗剂拮抗剂。 大多数大多数 nAChRnAChR

29、亚型的亚型的 a a 亚基相邻半胱氨酸残基之亚基相邻半胱氨酸残基之间存在二硫键，这个二硫键对维持间存在二硫键，这个二硫键对维持 nAChRnAChR 的空间结构的空间结构和正常功能很重要和正常功能很重要 。 在昆虫体内在昆虫体内NTXNTX降解为降解为1 1，4-4-二硫酥糖醇二硫酥糖醇(DTT)(DTT)的类的类似物，以其巯基进攻受体阴离子部位及附近的二硫键，似物，以其巯基进攻受体阴离子部位及附近的二硫键，占领受体，使二硫键还原为巯基，受体即失活，影响离占领受体，使二硫键还原为巯基，受体即失活，影响离子通道，降低突触后膜对乙酰胆碱的敏感性，降低了兴子通道，降低突触后膜对乙酰胆碱的敏感性，降低

30、了兴奋性突触后电位，使不能产生动作电位，结果去极化现奋性突触后电位，使不能产生动作电位，结果去极化现象不再产生，突触传递受到阻断。象不再产生，突触传递受到阻断。 （3 3） 沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理 巴丹巴丹：显著地抑制了神经节的突触后膜电位显著地抑制了神经节的突触后膜电位(EPSP)(EPSP)，使其阈值增加，同时使突触前膜放出的神经递质减少，使其阈值增加，同时使突触前膜放出的神经递质减少，另外还降低了突触后膜对乙酰胆碱另外还降低了突触后膜对乙酰胆碱AchAch的敏感性，从而的敏感性，从而阻断了正常的突触传递。阻断了正常的突触传递。 杀虫环：杀虫环：占领了占领

31、了AChRAChR以后，中断了突触后膜的去极以后，中断了突触后膜的去极化，神经递质被阻。化，神经递质被阻。 NTXNTX类杀虫剂主要是通过竞争性对烟碱型类杀虫剂主要是通过竞争性对烟碱型AChRAChR的占的占领而使领而使AChACh不能与不能与AChRAChR结合，当它占领结合，当它占领nAChRnAChR后使其失活，后使其失活，影响了离子通道，从而降低突触后膜对影响了离子通道，从而降低突触后膜对AChACh的敏感性，的敏感性，不能引起动作电位，去极化现象不再产生，突触传递被不能引起动作电位，去极化现象不再产生，突触传递被阻断。阻断。（3 3） 沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理沙蚕毒素类杀虫药剂的

32、作用机理 该类药剂还可对该类药剂还可对mAChRmAChR起作用，这与对起作用，这与对nAChRnAChR的作的作用相反，这两种相反的作用可能在用相反，这两种相反的作用可能在不同剂量水平不同剂量水平时分时分别表现出来。别表现出来。 沙蚕毒素沙蚕毒素可与可与AChACh竞争性作用于竞争性作用于nAChRnAChR，当它占领，当它占领nAChRnAChR后使其失活，影响了离子通道，从而降低突触后后使其失活，影响了离子通道，从而降低突触后膜对膜对AChACh的敏感性，的敏感性，不能引起动作电位不能引起动作电位，去极化现象不，去极化现象不再产生，再产生，突触传递被阻断突触传递被阻断（高）（高）。对。对

33、mAChRmAChR起作用，起作用，引引起兴奋，产生去极化而阻断起兴奋，产生去极化而阻断（低）（低）。 最近，最近，KeiichiKeiichi等采用单通道记录膜片钳法进一步等采用单通道记录膜片钳法进一步证明了证明了巴丹是作用于巴丹是作用于nAChRnAChR的通道开放抑制剂的通道开放抑制剂。 （3 3） 沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理 致毒症状与机理之间的关系致毒症状与机理之间的关系为：沙蚕毒素类杀虫为：沙蚕毒素类杀虫药剂可和昆虫体内乙酰胆碱受体的药剂可和昆虫体内乙酰胆碱受体的-亚基结合，阻断亚基结合，阻断了接纳乙酰胆碱的功能，并作为了接纳乙酰胆碱的功能，并作为nA

34、ChRnAChR 的通道开放抑的通道开放抑制剂，阻断神经节胆碱能突触的传递。因制剂，阻断神经节胆碱能突触的传递。因AChACh 不能正不能正常传递，使反射弧对刺激不产生反应，使试虫表现为常传递，使反射弧对刺激不产生反应，使试虫表现为活动降低，麻痹瘫痪致死。巴丹和杀虫双均可使部分活动降低，麻痹瘫痪致死。巴丹和杀虫双均可使部分试虫在麻痹后又复苏，可能是由于由于沙蚕毒素的主试虫在麻痹后又复苏，可能是由于由于沙蚕毒素的主要代谢物二磺酸可反过来促使其解毒而致昆虫复苏。要代谢物二磺酸可反过来促使其解毒而致昆虫复苏。（3 3） 沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理 （4 4）多杀菌素及其

35、杀虫机理）多杀菌素及其杀虫机理3. 3. 作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂及其机理作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂及其机理 多杀菌素多杀菌素( s p i n o s a d ) ( s p i n o s a d ) ，又名刺糖菌素，又名刺糖菌素，是由是由SaccharopolysporaSaccharopolyspora属放线菌刺糖多孢菌属放线菌刺糖多孢菌( (Saccharopolyspora spinosaSaccharopolyspora spinosa) ) 的胞内次级代谢产物，的胞内次级代谢产物，其主要活性成分是多杀菌素组分其主要活性成分是多杀菌素组分A(spinosynA(spinosyn

36、 A) A)和组和组分分D(spinosynD(spinosyn D) D)。 大环内酯类化合物，包含大环内酯类化合物，包含1 1 个独特的四环结构，个独特的四环结构，连接着连接着2 2 个不同的六元糖。个不同的六元糖。 多杀菌素多杀菌素: :鳞翅目及双翅目。鳞翅目及双翅目。（4 4）多杀菌素及其杀虫机理）多杀菌素及其杀虫机理3. 3. 作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂及其机理作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂及其机理 触杀和胃毒。触杀和胃毒。 多杀菌素在环境中易降解，光解和微生物降解。多杀菌素在环境中易降解，光解和微生物降解。 获得美国获得美国“总统绿色化学品挑战奖总统绿色化学品挑战奖”。 美国陶氏益农公

37、司美国陶氏益农公司(Dow Agrosciences(Dow Agrosciences Company) Company)生产的菜喜生产的菜喜( ( 多杀菌素多杀菌素2 . 5 % 2 . 5 % 悬浮剂悬浮剂) ) 和催杀和催杀( ( 多多杀菌素杀菌素4 8 % 4 8 % 悬浮剂悬浮剂) ) 。（4 4）多杀菌素及其杀虫机理）多杀菌素及其杀虫机理3. 3. 作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂及其机理作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂及其机理 杀虫机制与其他各类杀虫剂不同，它可作用于昆虫杀虫机制与其他各类杀虫剂不同，它可作用于昆虫的的CNSCNS，增加其自发活性，导致非自主性肌肉收缩、，增加其自发活性，导致

38、非自主性肌肉收缩、颤抖、衰竭和麻痹，显示出颤抖、衰竭和麻痹，显示出nAChRnAChR被持续激活引起被持续激活引起AChACh延长释放反应延长释放反应。 多杀菌素对多杀菌素对nAChRnAChR的作用与吡虫啉不同。的作用与吡虫啉不同。多杀菌素多杀菌素并不直接与并不直接与nAChRnAChR的乙酰胆碱结合部位作用，其对的乙酰胆碱结合部位作用，其对nAChRnAChR的具体作用部位目前尚不清楚。的具体作用部位目前尚不清楚。 还可作用于昆虫的还可作用于昆虫的GABAGABA受体，改变受体，改变GABAGABA门控氯通道门控氯通道的功能。的功能。三、三、-氨基丁酸和谷氨酸门控氯离子通道及其毒剂氨基丁酸

39、和谷氨酸门控氯离子通道及其毒剂1. GABA1. GABA受体的结构与功能受体的结构与功能 - -氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）是一种抑制性神经递质，它）是一种抑制性神经递质，它引致后突触膜的超极化作用，因而抑制动作电位的产生。引致后突触膜的超极化作用，因而抑制动作电位的产生。 GABARGABAR是一个配体门控的离子通道。是一个配体门控的离子通道。类型：类型： GABAGABAA AR R：分布于突触后膜及树突上的的对荷包牡丹：分布于突触后膜及树突上的的对荷包牡丹碱敏感碱敏感, ,抑制性受体，与突触传递有关抑制性受体，与突触传递有关 GABAGABAB BR R：分布于突触前膜的，对

40、氯苯胺丁酸敏感的：分布于突触前膜的，对氯苯胺丁酸敏感的GABAGABAB BR R，与腺苷酸环化酶活化有关，它刺激前突触膜上，与腺苷酸环化酶活化有关，它刺激前突触膜上钙的大量进入，由此使更多的小泡释放出钙的大量进入，由此使更多的小泡释放出GABAGABA。 GABA GABAC C受体：在哺乳动物视网膜的平行双极神受体：在哺乳动物视网膜的平行双极神经元上，它对荷包牡丹碱和氯苯胺丁酸不敏感，能经元上，它对荷包牡丹碱和氯苯胺丁酸不敏感，能被被GABAGABA类似物和类似物和4-4-氨基巴豆酸激活。氨基巴豆酸激活。 在昆虫的神经在昆虫的神经- -肌肉接头处，肌肉接头处，GABARGABAR也有两个亚

41、也有两个亚型，在突触前膜，既有型，在突触前膜，既有GABAGABAA AR R也有也有GABABGABABB BR R，而在突，而在突触后膜则只有触后膜则只有GABAGABAA AR R。 占领占领GABAGABA受体或破坏受体或破坏GABAGABA受体，均会影响正常受体，均会影响正常的突触传递，造成神经功能的失常。的突触传递，造成神经功能的失常。1. GABA1. GABA受体的结构与功能受体的结构与功能 GABA GABAA AR R是一种多肽类寡聚体是一种多肽类寡聚体（heterooligomerheterooligomer）。）。脊椎动物的脊椎动物的GABAGABAA AR R是由两条

42、是由两条链和链和链构成（链构成（2 22 2）。）。而昆虫的而昆虫的GABARGABAR具有多样性，具有多样性，GABAGABAA AR R有有、55个亚基组成，每个亚基又包括个亚基组成，每个亚基又包括4 4个疏水区（个疏水区（M M1 1M M4 4），），都是跨膜的都是跨膜的螺旋，他们相互作用共同形成氯离子进入螺旋，他们相互作用共同形成氯离子进入细胞膜的孔道细胞膜的孔道氯离子通道，因此，氯离子通道，因此，GABAGABAA AR R也被叫做也被叫做-氨基丁酸门控的氯通道氨基丁酸门控的氯通道（GABA-gated chloride GABA-gated chloride channelcha

43、nnel）。）。 1. GABA1. GABA受体的结构与功能受体的结构与功能 This diagram shows the GABA-A receptor and the putative binding site for a number of agents that affect GABA function. GABA GABAA AR R的结构的结构: :具有具有作用部位作用部位和和吸收部位吸收部位。其中，吸。其中，吸收部位主要是收部位主要是吸收吸收GABAGABA分子分子；而作用部位包括：；而作用部位包括：GABAGABA及及其抑制剂荷包牡丹碱位点其抑制剂荷包牡丹碱位点；苯并二氮杂卓

44、位点苯并二氮杂卓位点；巴比妥巴比妥盐位点盐位点和和抑制剂苦毒宁、抑制剂苦毒宁、TBPSTBPS（二环磷酸酯化合物）位（二环磷酸酯化合物）位点点。荷包牡丹碱结合于。荷包牡丹碱结合于GABAGABA识别位点，竞争性地抑制识别位点，竞争性地抑制GABAGABA诱导的氯离子流；苯并二氮杂卓、巴比妥盐结合于诱导的氯离子流；苯并二氮杂卓、巴比妥盐结合于变构部位，增加受体与变构部位，增加受体与GABAGABA及其协同剂的亲和力，延长及其协同剂的亲和力，延长氯通道开放时间或开放频率；氯通道开放时间或开放频率；苦毒宁部位苦毒宁部位与氯离子通道与氯离子通道相连，对这个部位起作用的化合物可使氯离子通道关闭相连，对这

45、个部位起作用的化合物可使氯离子通道关闭（如拮抗剂苦毒宁、六六六、环戊二烯类等），也可使（如拮抗剂苦毒宁、六六六、环戊二烯类等），也可使氯离子通道开放（如激活剂氯离子通道开放（如激活剂avermectinavermectin）, ,拮抗剂和激拮抗剂和激活剂的作用是对立的，可以彼此抵消。活剂的作用是对立的，可以彼此抵消。 This diagram shows the GABA-A receptor and the putative binding site for a number of agents that affect GABA function. 生理意义：生理意义：突触前膜释放的突触前膜

46、释放的GABAGABA和后膜和后膜GABAGABAA AR R位位点结合，诱导受体的构象改变，使通道开放，点结合，诱导受体的构象改变，使通道开放，ClCl- -迅速迅速涌入膜内，使膜超级化，产生抑制性突触后电位。涌入膜内，使膜超级化，产生抑制性突触后电位。 1. GABA1. GABA受体的结构与功能受体的结构与功能GABAGABA受体与氯离子通道的关系受体与氯离子通道的关系 当当GABAGABA受体被激活剂激活后，不论在哪个部位，受体被激活剂激活后，不论在哪个部位，总是使氯离子通道开放，氯离子大量进入突触后膜，总是使氯离子通道开放，氯离子大量进入突触后膜，造成超极化，使另一个兴奋性的冲动到达

47、该突触时达造成超极化，使另一个兴奋性的冲动到达该突触时达不到阈值电位，亦不会引起兴奋，而拮抗剂的作用则不到阈值电位，亦不会引起兴奋，而拮抗剂的作用则相反。相反。 脊椎动物的脊椎动物的GABA GABA 受体和昆虫的受体和昆虫的GABAGABA受体在遗传上受体在遗传上的差别决定了其药理性质的差异。的差别决定了其药理性质的差异。 尽管两类受体均对尽管两类受体均对GABAGABA产生反应，但来自家蝇、产生反应，但来自家蝇、果蝇的果蝇的GABAGABA受体相对哺乳动物受体对受体相对哺乳动物受体对GABAGABA的敏感性至的敏感性至少降低至少降低至1 130;30; 昆虫昆虫GABAGABA受体对许多杀

48、虫剂却表现极强的敏感性受体对许多杀虫剂却表现极强的敏感性。家蝇家蝇GABAGABA受体受体对多氯环烷烃类杀虫剂对多氯环烷烃类杀虫剂中的林丹、毒杀中的林丹、毒杀酚、硫丹的酚、硫丹的敏感性程度，与哺乳动物相比分别增加了敏感性程度，与哺乳动物相比分别增加了130130倍、倍、6262倍和倍和3.63.6倍；倍；对阿维菌素类杀虫剂增加了对阿维菌素类杀虫剂增加了615-714615-714倍倍。 哺乳动物和昆虫哺乳动物和昆虫GABAGABA受体对上述杀虫剂的敏感性受体对上述杀虫剂的敏感性差异，使差异，使杀虫剂具有了高度的选择性。杀虫剂具有了高度的选择性。 2. Glu2. Glu受体的结构与功能受体的结

49、构与功能 谷氨酸对神经和肌肉组织的电生理反应呈抑制性谷氨酸对神经和肌肉组织的电生理反应呈抑制性反应。在脊椎动物体内尚未发现有反应。在脊椎动物体内尚未发现有GluGlu受体，在昆虫受体，在昆虫和其他无脊椎动物的和其他无脊椎动物的CNSCNS中和骨骼肌上有该通道。中和骨骼肌上有该通道。GluGlu受体在结构上类似于受体在结构上类似于GABAGABA受体。受体。GluGlu除介导氯离子内除介导氯离子内流外，还可引发快速的钾离子渗透，产生的钾电流可流外，还可引发快速的钾离子渗透，产生的钾电流可介导快速抑制性突触后电位（介导快速抑制性突触后电位（IPSPIPSP）。这种类型的钾）。这种类型的钾离子导电性

50、与快速的氯离子导电性在同一细胞内是不离子导电性与快速的氯离子导电性在同一细胞内是不可分开的，是协同介导同一快速可分开的，是协同介导同一快速IPSPIPSP。 A A类杀虫剂类杀虫剂包括多氯环烷烃类化合物、苦毒宁、包括多氯环烷烃类化合物、苦毒宁、芳基取代的杂环化合物及某些小取代基的杂环化合物，芳基取代的杂环化合物及某些小取代基的杂环化合物，这些杀虫剂诱发典型的极度兴奋症状，表现为正温度这些杀虫剂诱发典型的极度兴奋症状，表现为正温度系数，并与狄氏剂有交互抗性；系数，并与狄氏剂有交互抗性； B B类杀虫剂类杀虫剂为其他小取代基的杂环化合物，表现为其他小取代基的杂环化合物，表现为负温度系数，中毒症状不

51、固定；为负温度系数，中毒症状不固定； C C类杀虫剂类杀虫剂为芳基吡唑类；如锐劲特为芳基吡唑类；如锐劲特 D D类杀虫剂类杀虫剂为阿维菌素类，该类杀虫剂引起镇静、为阿维菌素类，该类杀虫剂引起镇静、多尿中毒症状，与狄氏剂无交互抗性。多尿中毒症状，与狄氏剂无交互抗性。3. 3. 作用于作用于GABAGABA受体的杀虫剂及其机理受体的杀虫剂及其机理（1）多氯环烷烃类）多氯环烷烃类 是是GABAGABA受体的拮抗剂，与受体的阻断剂位点受体的拮抗剂，与受体的阻断剂位点（blocker siteblocker site）结合）结合, ,关闭氯通道，抑制关闭氯通道，抑制GABAGABA诱导的诱导的氯离子内流

52、，产生急性毒性，中毒试虫表现出兴奋、痉氯离子内流，产生急性毒性，中毒试虫表现出兴奋、痉挛、麻痹、死亡四个阶段的症状。挛、麻痹、死亡四个阶段的症状。 3. 3. 作用于作用于GABAGABA受体的杀虫剂及其机理受体的杀虫剂及其机理（2）Avermectin类类 AvermectinsAvermectins是由土壤放线菌是由土壤放线菌Sereptomyces Sereptomyces avermeitilisavermeitilis产生一类产生一类1616元环内酯化合物的混合物，包元环内酯化合物的混合物，包括括A A1a1a、A A2a2a、B B1a1a、B B2a2a4 4个主成分和个主成分和

53、4 4个次成分，其中个次成分，其中AvermectinsAvermectins B B1 1是主成分。是主成分。AvermectinAvermectin以以AbamectinAbamectin（AvermectinsAvermectins B B1 1）为主）为主。伊维菌素（。伊维菌素（IvermectinIvermectin）、）、埃玛菌素（埃玛菌素（emamectinemamectin）。）。 哺乳动物对哺乳动物对 AvermectinAvermectin类化合物中毒后显示高度类化合物中毒后显示高度的兴奋性、不协调以及颤抖等症状，而昆虫和螨类中毒的兴奋性、不协调以及颤抖等症状，而昆虫和螨类

54、中毒后，主要是麻痹，极少表现出极度兴奋的症状。后，主要是麻痹，极少表现出极度兴奋的症状。 3. 3. 作用于作用于GABAGABA受体的杀虫剂及其机理受体的杀虫剂及其机理图14 Avermectin 对家蝇和粘虫的致毒症状A 麻痹，示喙管伸出、翅异常；B 麻痹瘫软状；C 对照ABCAvermectins的致毒症状的致毒症状 昆虫对昆虫对Avermectin的中毒症状可分为麻痹期和死的中毒症状可分为麻痹期和死亡期，昆虫在麻痹后瘫软死亡。鳞翅目死亡昆虫的体亡期，昆虫在麻痹后瘫软死亡。鳞翅目死亡昆虫的体躯极度柔软，体长较对照长，体色不变。躯极度柔软，体长较对照长，体色不变。Avermectins的致

55、毒症状的致毒症状（2）Avermectin类类 Fritz Fritz等首次证明等首次证明AvermectinsAvermectins是氯通道激动剂，可是氯通道激动剂，可使氯通道开放。采用放射性标记的配体结合实验和电生使氯通道开放。采用放射性标记的配体结合实验和电生理实验均表明对理实验均表明对GABAGABA受体正常受体正常ClCl- -流的抑制作用是流的抑制作用是AvermectinsAvermectins类杀虫剂的主要作用机理。而类杀虫剂的主要作用机理。而Scott,Scott,蝗虫蝗虫足肌，足肌，IvermectinIvermectin激活激活GluGlu门控的门控的ClCl- -通道。

56、通道。 线虫，线虫，avermectinavermectin, ,增强或直接打开增强或直接打开GluGlu门控的门控的ClCl- -通道。通道。 总之，总之，AvermectinAvermectin使氯离子通道开放，氯离子大量使氯离子通道开放，氯离子大量涌入膜内导致细胞功能丧失，使神经系统的正常动作电涌入膜内导致细胞功能丧失，使神经系统的正常动作电位传导受到破坏，其表现是导致中毒节肢动物无兴奋表位传导受到破坏，其表现是导致中毒节肢动物无兴奋表现，行动迟缓，麻痹，停止取食，继而死亡。现，行动迟缓，麻痹，停止取食，继而死亡。3. 3. 作用于作用于GABAGABA受体的杀虫剂及其机理受体的杀虫剂及

57、其机理 AvermectinAvermectin类的选择性类的选择性。 (1)(1)在脊椎动物中，在脊椎动物中， GABAGABA受体位于受体位于CNSCNS，而调节运，而调节运动神经的介质是胆碱；在昆虫和其他非脊椎动物体内，动神经的介质是胆碱；在昆虫和其他非脊椎动物体内，运动神经活性是由运动神经活性是由GABAGABA和和/ /或谷氨酸盐来调节。或谷氨酸盐来调节。 (2)(2)非脊椎动物具有一族谷氨酸门控的氯离子通道，非脊椎动物具有一族谷氨酸门控的氯离子通道，而在哺乳动物中没有。而在哺乳动物中没有。 因而，阿维菌素不能穿透脊椎动物的因而，阿维菌素不能穿透脊椎动物的CNSCNS使其中毒，使其中

58、毒，但可以通过但可以通过GluGlu门控氯通道作用于昆虫的门控氯通道作用于昆虫的GluRGluR。 此外，阿维菌素与哺乳动物神经系统其他门控氯通此外，阿维菌素与哺乳动物神经系统其他门控氯通道受体的结合率也比较低，又难以通过哺乳动物的血脑道受体的结合率也比较低，又难以通过哺乳动物的血脑屏障，所以，这类杀虫剂对哺乳动物相对安全。屏障，所以，这类杀虫剂对哺乳动物相对安全。 （3）苯并咪唑类及其类似物）苯并咪唑类及其类似物 锐劲特（锐劲特（FipronilFipronil），又叫氟虫腈），又叫氟虫腈, ,其通用名为其通用名为fipronilfipronil，商品名为，商品名为 RegentRegent

59、，化学名称为，化学名称为5-5-氨基氨基-3-3-氰氰基基-1-1-（2 2，6-6-二氯二氯-4-4-三氟甲基苯基）三氟甲基苯基）-4-4-三氟甲基亚磺三氟甲基亚磺酰基吡唑。主要用于蚜虫、叶蝉、飞虱、鳞翅目幼虫、酰基吡唑。主要用于蚜虫、叶蝉、飞虱、鳞翅目幼虫、蝇类和鞘翅目等多种害虫，而且那些对环戊二烯类、菊蝇类和鞘翅目等多种害虫，而且那些对环戊二烯类、菊酯类或氨基甲酸酯类杀虫剂已产生抗性的昆虫对其多敏酯类或氨基甲酸酯类杀虫剂已产生抗性的昆虫对其多敏感。感。 3. 3. 作用于作用于GABAGABA受体的杀虫剂及其机理受体的杀虫剂及其机理NNCF3ClClH2NCNF3CSO锐劲特作用方式多样

60、，锐劲特作用方式多样，对害虫兼具胃毒、触对害虫兼具胃毒、触杀和一定的内吸作用，杀和一定的内吸作用，另外它也有一定的趋另外它也有一定的趋避作用（对白蚁）。避作用（对白蚁）。（3）苯并咪唑类及其类似物）苯并咪唑类及其类似物（3）苯并咪唑类及其类似物）苯并咪唑类及其类似物 作用特点：作用特点： （1 1）杀虫谱广）杀虫谱广：锐劲特对半翅目、鳞翅目、缨翅目、鞘翅：锐劲特对半翅目、鳞翅目、缨翅目、鞘翅目害虫都有很高的活性；目害虫都有很高的活性； （2 2）生物活性高：）生物活性高：锐劲特对家蚕的胃毒锐劲特对家蚕的胃毒LDLD5050为为0.427g/0.427g/头头, , 毒力比杀虫双高毒力比杀虫双高