第六章脂蛋白

1、 第六章第六章 脂蛋白脂蛋白 第一节第一节 脂蛋白的分类与功能脂蛋白的分类与功能 第二节第二节 载脂蛋白载脂蛋白 第三节第三节 脂蛋白代谢脂蛋白代谢 脂蛋白脂蛋白(Lipoprotein(Lipoprotein，LP)LP) ：也称血浆脂蛋白，与也称血浆脂蛋白，与机体甘油三脂、磷脂、固醇等脂质的转运、储存、代机体甘油三脂、磷脂、固醇等脂质的转运、储存、代谢及调控密切相关。谢及调控密切相关。 脂蛋白的代谢异常脂蛋白的代谢异常会引起一系列疾病，如会引起一系列疾病，如动脉粥样动脉粥样硬化硬化(atheroscherosis(atheroscherosis, AS), AS)是危害人类健康的常见是危害

2、人类健康的常见疾病疾病. .其特征：其特征：血管平滑肌细胞增生和血脂（固醇和血管平滑肌细胞增生和血脂（固醇和甘油三脂）粥样斑块沉积。甘油三脂）粥样斑块沉积。 Brown Brown和和GoldsteinGoldstein首先提出低密度脂蛋白（首先提出低密度脂蛋白（LDLLDL）受体和受体和LDLLDL代谢通路，证实受体缺陷是引起家族性高胆代谢通路，证实受体缺陷是引起家族性高胆固醇血症的重要原因。固醇血症的重要原因。 在代谢中的作用，可将在代谢中的作用，可将载脂蛋白载脂蛋白(Apoprotein(Apoprotein, , Apo)Apo)比作比作“程序剂程序剂(programmer)”(pro

3、grammer)”，认为，认为Apo “Apo “编码编码” ” 调控调控LpLp代谢。代谢。脂肪酸结合蛋白（脂肪酸结合蛋白（FABPsFABPs）: :是一组低分子量是一组低分子量(14-15 (14-15 KD KD 左右左右) )结合长链脂肪酸结合长链脂肪酸及其衍生物及其衍生物的胞质蛋白的胞质蛋白, ,是近是近来发现的一类脂蛋白。来发现的一类脂蛋白。FABPFABPs s成员间氨基酸序列成员间氨基酸序列38-70%38-70%同源同源, , 空间结构上有相似之处空间结构上有相似之处: : N-N-端有两条短的端有两条短的-螺旋螺旋, ,紧接着紧接着是是1010条反平行的条反平行的-链链。

4、 FABPsFABPs的亚型的亚型: :心型心型(H)(H)、脂肪细胞型、脂肪细胞型(A)(A)、肝型、肝型(L)(L)、肠型、肠型(I)(I)、脑型脑型(B)(B)、回肠型、回肠型(I1)(I1)、上皮细胞型、上皮细胞型(E)(E)、髓磷脂型、髓磷脂型(My)(My)、睾丸、睾丸型型(T)(T) 大鼠肝大鼠肝FABPFABP的三级结构的三级结构. . FABPsFABPs除了参与除了参与脂肪酸的结合、转运，加速脂肪酸脂肪酸的结合、转运，加速脂肪酸的扩散，脂类合成的扩散，脂类合成等外；还影响等外；还影响细胞的生长、分化、细胞的生长、分化、保护细胞免受脂肪酸和脂溶性物质的损伤等功能。保护细胞免受

5、脂肪酸和脂溶性物质的损伤等功能。 如如银屑病相关的脂肪酸结合蛋白银屑病相关的脂肪酸结合蛋白（psoriasis-psoriasis-associated fatty acid-binding protein,associated fatty acid-binding protein,PAPA-FABP-FABP）等可以作为膀胱癌不同分化程度的标记物。等可以作为膀胱癌不同分化程度的标记物。 研究表明，研究表明，FABPsFABPs与与脂肪酸代谢异常脂肪酸代谢异常引起的疾病相引起的疾病相关。如关。如2 2型糖尿病、肥胖症及脂肪肝等型糖尿病、肥胖症及脂肪肝等. . 第一节第一节 脂蛋白的分类和功能脂

6、蛋白的分类和功能一、脂蛋白的结构和组成一、脂蛋白的结构和组成二、脂蛋白分类二、脂蛋白分类血浆中所含脂类统称为血浆中所含脂类统称为血脂血脂血脂血脂包括包括 非极性：非极性：甘油三脂（甘油三脂（TGTG）、胆固醇脂（）、胆固醇脂（CECE） 极性：极性：游离胆固醇（游离胆固醇（FCFC）、磷脂（）、磷脂（PLPL）和脂）和脂 肪酸（肪酸（FAFA）来源来源: :外源性（食物消化吸收）外源性（食物消化吸收） 内源性（体内合成）两类内源性（体内合成）两类脂肪脂肪 血血 浆浆 脂脂 蛋蛋 白白 颗颗 粒粒 的的 结结 构构ApoApo以两亲以两亲螺旋附着在脂蛋白颗粒的外表面螺旋附着在脂蛋白颗粒的外表面二

7、、脂蛋白分类二、脂蛋白分类1.1. 正常血浆脂蛋白正常血浆脂蛋白2. 2. 异常血浆脂蛋白异常血浆脂蛋白3. 3. 脂蛋白（脂蛋白（a a）4.4.修饰脂蛋白修饰脂蛋白1 1、正常血浆脂蛋白、正常血浆脂蛋白 正常血浆脂蛋白分成正常血浆脂蛋白分成四四大类共大类共 6 6 种。种。 按含脂类及载脂蛋白的不同，其颗粒大小、按含脂类及载脂蛋白的不同，其颗粒大小、密度、表面电荷、电泳迁移率及免疫原性不同，密度、表面电荷、电泳迁移率及免疫原性不同，用超速离心法分为四类用超速离心法分为四类: : 乳糜微粒乳糜微粒（CMCM） 极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白（VLDLVLDL） 低密度脂蛋白低密度脂蛋白（LDL

8、LDL） 高密度脂蛋白高密度脂蛋白（HDLHDL）另外另外中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（IDLIDL）： 是是 VLDLVLDL 代谢中间产物，其密度及组代谢中间产物，其密度及组 成均介于成均介于VLDL VLDL 和和 LDLLDL之间之间HDL HDL ： 按组成和密度不同可划分成按组成和密度不同可划分成 HDLHDL2 2 和和 HDLHDL3 350-200 nm 28-70 nm 20-25 nm8-11 nm血浆脂蛋白血浆脂蛋白血浆脂蛋白的分类血浆脂蛋白的分类各类脂蛋白各类脂蛋白0.951.0061.00204060801000密度密度 (g/ml)(g/

9、ml)直径直径 (nm)(nm)VLDL510IDLHDL3HDL2乳糜乳糜微粒微粒LDL富含甘油三酯的脂蛋白富含甘油三酯的脂蛋白( (乳糜微粒，乳糜微粒，VLDLVLDL) )TRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINSCHYLOMICRONVLDL9095%5065%24%814%26%1216%1%47%12%610%801000nm3080nm乳糜微粒乳糜微粒极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白甘油三酯甘油三酯胆固醇酯胆固醇酯磷脂磷脂游离胆固醇游离胆固醇蛋白质蛋白质富含胆固醇的脂蛋白（富含胆固醇的脂蛋白（LD

10、L/HDL)LDL/HDL)PROTEINSTRIGLYCERIDEPHOSPHOLIPIDSFREE CHOLESTEROL磷酯磷酯LDLHDLCHOLESTERYLESTERS56%2226%3545%615%2225%7%1020%25%5%45%2025nm813nm低密度脂蛋白低密度脂蛋白高密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯甘油三酯胆固醇脂胆固醇脂游离胆固醇游离胆固醇蛋白质蛋白质2. 2. 异常血浆脂蛋白异常血浆脂蛋白 在特殊情况下，血浆也可出现异常脂蛋白，在特殊情况下，血浆也可出现异常脂蛋白，如如-VLDL-VLDL、HDLcHDLc、HDLHDL1 1 和和 HDLHDL3B3B 等

11、等. .-VLDL-VLDL：高胆固醇饮食高胆固醇饮食引起的一种异常脂蛋白。引起的一种异常脂蛋白。与正常与正常VLDLVLDL相比，其密度相似，但琼脂糖电泳相比，其密度相似，但琼脂糖电泳较慢较慢HDLHDLC C 和和 HDLHDL1 1：富含富含ApoEApoE和和CECE的特大颗粒的特大颗粒HDLHDL。由于由于 缺乏血浆脂质转运蛋白，导致缺乏血浆脂质转运蛋白，导致CECE在在HDLHDL中大量积累中大量积累 而形成而形成HDLHDL1 1。高。高CECE饮食可诱导饮食可诱导HDLHDLC C 生成生成. .HDLHDL3B3B：高高TGTG血症时出现的小颗粒异常血浆血症时出现的小颗粒异常

12、血浆LPLP。高高TGTG时，时， HDL-CE HDL-CE 与与 VLDL-TG)VLDL-TG)过度交换，过度交换，而而HDL-TGHDL-TG被肝性脂酶被肝性脂酶 (HL)HL)水解水解, ,使使HDL HDL 的大量核心脂质丢失的大量核心脂质丢失. .家族性高胆固醇血症 3. 3. 脂蛋白（脂蛋白（a a）一种新的脂蛋白成分。一种新的脂蛋白成分。电泳时位于电泳时位于和前和前脂蛋白脂蛋白之间之间, ,称之为称之为脂蛋白脂蛋白(a)(a),Lp(a,Lp(a) )。研究证明。研究证明, Lp(a, Lp(a) )的抗原的抗原性是由于颗粒中含有一种特殊性是由于颗粒中含有一种特殊载脂蛋白载脂

13、蛋白(a)(Apoa(a)(Apoa) )。与与ASAS密切相关密切相关，结构，结构与纤溶酶原极其相似与纤溶酶原极其相似，故受到高度重视。，故受到高度重视。脂质组分与脂质组分与LDLLDL极其相似极其相似，除了，除了ApoBApoB100 100 外，外，含独特的含独特的Apo(aApo(a) )。分子中分子中Apo(aApo(a) )与与ApoApo100 100 通过二硫键共价结合通过二硫键共价结合，巯基乙醇处理得巯基乙醇处理得 到到LDLLDL和和Apo(aApo(a) )。Lp(aLp(a) )可能通过可能通过LDLLDL受体降解，其代谢了解甚少。受体降解，其代谢了解甚少。脂蛋白脂蛋白

14、(a)(a)脂质组分与脂质组分与LDLLDL极其相似极其相似目前认为：血浆脂蛋白目前认为：血浆脂蛋白(a)(a)是促进动脉粥样硬化是促进动脉粥样硬化(AS)(AS)的独立危险因素的独立危险因素4.4.修饰脂蛋白修饰脂蛋白 LDLLDL可以被可以被CuCu2+ 2+ 或或 FeFe3+ 3+ 、巨噬细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞及血小板修饰、平滑肌细胞及血小板修饰，生成，生成酰化酰化LDLLDL和和氧化氧化LDLLDL (ox-LDL)(ox-LDL)。 氧化修饰由氧自由基介导，氧化修饰由氧自由基介导，修饰后脂蛋白结构、组修饰后脂蛋白结构、组成和生物学特性发生明显变化。成

15、和生物学特性发生明显变化。 修饰修饰LDLLDL具有强烈致具有强烈致ASAS作用。作用。HDLHDL被氧化修饰后其抗被氧化修饰后其抗ASAS能力显著下降。能力显著下降。LDLLDL修饰后脂蛋白的改变包括：修饰后脂蛋白的改变包括：脂质氧化物和降解产物积累、脂质氧化物和降解产物积累、载脂蛋白降解和交联、共轭双键形成及抗原性改变等；载脂蛋白降解和交联、共轭双键形成及抗原性改变等；ox-LDLox-LDL具有强烈致具有强烈致ASAS作用，可通过清道夫受体被巨噬细胞吞作用，可通过清道夫受体被巨噬细胞吞噬，促进巨噬细胞转变为泡沫细胞。噬，促进巨噬细胞转变为泡沫细胞。泡沫细胞的形成与动脉粥样硬化的发展泡沫细

16、胞的形成与动脉粥样硬化的发展第二节第二节 载脂蛋白载脂蛋白一、分类一、分类二、载脂蛋白的结构二、载脂蛋白的结构三、载脂蛋白的功能三、载脂蛋白的功能 至今已从人血浆中分离出的载脂至今已从人血浆中分离出的载脂蛋白有蛋白有 18 18 种之多种之多. . 主要有主要有 Apo AApo A、B B、C C、E E 四大类四大类一、载脂蛋白的分类载脂蛋白的分类脂蛋白中主要载脂蛋白常见载脂蛋白的重要生物学特性常见载脂蛋白的重要生物学特性Apo Apo 分子量分子量 血浆浓度血浆浓度 合成部位合成部位 血浆分布血浆分布 主要功能主要功能 基因定位基因定位 其他其他A- 28,331 1.0A- 28,33

17、1 1.01.2 1.2 小肠、肝小肠、肝 HDLHDL、CM CM 激活激活 LCAT, 11LCAT, 11号染色体号染色体 识别识别HDLHDL受体受体A- 8,707A- 8,7072 0.32 0.30.5 0.5 小肠、肝小肠、肝 L L 、CM CM 抑制抑制 LCAT, 1LCAT, 1号号 激活激活 HLHLA- 46,000 A- 46,000 0.6 0.6 小肠小肠 HDLHDL、C C 激活激活 LCAT 11LCAT 11号号 糖蛋白糖蛋白常见载脂蛋白的重要生物学特性常见载脂蛋白的重要生物学特性( (续续) )Apo Apo 分子量分子量 血浆浓度血浆浓度 合成部位

18、合成部位 血浆分布血浆分布 主要功能主要功能 基因定位基因定位 其他其他B100 549,000 0.71.0 肝肝 VLDL 、IDL 识别识别LDLLDL受体受体 2号号 糖蛋白糖蛋白 LDL 磷蛋白磷蛋白B48 264,000 小肠小肠 CM 转运转运CM CM C- 6,550 0.040.06 肝肝 CM ， VLDL 激活激活 LCAT, 19LCAT, 19号号 HDL 抑制抑制HLHLC- 8,837 0.030.05 肝肝 CM ， VLDL 激活激活 LPL, 19LPL, 19号号 HDL 抑制抑制HLHLC- 8,240 0.120.14 肝肝 CM ， VLDL 抑制

19、抑制LPL,LPL,抑制抑制Apo 1111号号 糖蛋白糖蛋白 HDL 与与E E受体结合受体结合常见载脂蛋白的重要生物学特性（续）常见载脂蛋白的重要生物学特性（续）Apo 分子量分子量 血浆浓度血浆浓度 合成部位合成部位 血浆分布血浆分布 主要功能主要功能 基因定位基因定位 其他其他D 32,500 0.1 ? d1.21部分部分 转运胆固醇转运胆固醇 3 3号号 糖蛋白糖蛋白E 34,145 0.0250.05 肝肝 CM CM 、 VLDL VLDL 识别受体识别受体 1919号号 糖蛋白糖蛋白 巨噬细胞巨噬细胞 HDLH 50,000 0.2 肝肝 VLDL VLDL 、LDL LDL

20、 激活激活 LPL, 17LPL, 17号号 糖蛋白糖蛋白 抑制凝血抑制凝血J 75,000 0.1 肝及肝外肝及肝外 HDL HDL 脂质转运脂质转运 8 8号号 糖蛋白糖蛋白 组织组织 补体调节补体调节(a) 500,000 不定不定 肝肝 Lp(aLp(a) ) 抑制纤溶抑制纤溶 6 6号号 糖蛋白糖蛋白二、载脂蛋白的结构二、载脂蛋白的结构1.1. ApoA ApoA 族族2.2. ApoBApoB 族族3.3. ApoC ApoC 族族4.4. ApoEApoE5.5. Apo(aApo(a) )6.6. ApoHApoH7.7. ApoJApoJ8.8. ApoMApoM1. Apo

21、 A 1. Apo A 族族 HDL HDL 的主要载脂蛋白的主要载脂蛋白成熟的人成熟的人 ApoA-I ApoA-I MrMr28.3 kDa28.3 kDa, , 单一肽链。单一肽链。电泳分电泳分子量大致相等，而子量大致相等，而等电点各异的异构体等电点各异的异构体，分别命名为，分别命名为ApoAIApoAI1 1至至 Apo AIApo AI6 6， 其等电点依次为其等电点依次为 6.506.50、5.855.85、5.745.74、5.645.64、5.52 5.52 及及 5.405.40人类人类ApoAApoA-I-I基因位于基因位于1111号染色体长臂末端区内号染色体长臂末端区内(

22、11q-(11q-13qter)13qter)。有。有3 3个内含子和个内含子和4 4个外显子。基因长个外显子。基因长1863bp, 1863bp, 含含3 3个插入序列。个插入序列。 ApoA-I ApoA-I ApoA-I ApoA-I 带子模型带子模型ApoAApoA-I -I 与与 HDL HDL 颗粒结合颗粒结合 ApoA- ApoA- ApoA ApoA-是是HDLHDL的第二种主要载脂蛋白的第二种主要载脂蛋白人人ApoAApoA-由由77AA77AA组成。组成。血浆中通过单体血浆中通过单体Cys6Cys6形成二形成二聚体。聚体。5 5种种pIpI多态型分别：多态型分别：4.204

23、.20、4.424.42、4.684.68、4.94.9和和5.75.7，以，以 4.9 4.9 型最为常见型最为常见. .人人 ApoAApoA-II-IImRNAmRNA长长473bp,473bp,其中其中58bp58bp的的55不译区。不译区。人类和小鼠人类和小鼠ApoAApoA-II-II 基因定位于基因定位于1 1号染色体号染色体上上(1p21-q (1p21-q terter) )。有。有4 4个外显子和个外显子和3 3个内含子个内含子 . .ApoA-ApoA- ApoAApoA-IV-IV是一种酸性糖蛋白是一种酸性糖蛋白, , 分子量分子量 46kDa46kDa。多态型为多态型

24、为ApoA-ApoA-0 0和和ApoA-ApoA-1-7 1-7 共共8 8种种，以，以 A-A-1 1 和和 A-A-2 2 为常见。为常见。 A-IVA-IV 至少以至少以3 3种方式种方式存在存在: : (1)(1)与与ApoAApoA-I-I和少量的和少量的ApoEApoE一起组成一起组成HDL; HDL; (2)(2)作为单一的载脂蛋白构成作为单一的载脂蛋白构成HDL; HDL; (3)(3)与少量的胆固醇和磷脂结合与少量的胆固醇和磷脂结合, , 以游离状态存在于血浆中。以游离状态存在于血浆中。 人人ApoAApoA-IV-IV基因基因与与ApoAApoA-I-I及及ApoCApo

25、C-III-III基因连锁基因连锁, , 位于第位于第1111号染号染色体色体上。上。ApoAIVApoAIV基因长基因长2603bp, 2603bp, 包括包括2 2个内含子和个内含子和3 3个外显子。个外显子。2.ApoB2.ApoB族族 ApoBApoB 是一类是一类分子量、免疫原性和代谢上具有分子量、免疫原性和代谢上具有多态性的蛋白质多态性的蛋白质, , 按其分子量的百分比为按其分子量的百分比为B B100100、B B4848、B B7474、B B26 26 及少量及少量B B5050。在正常情况下在正常情况下, , 以以ApoBApoB100 100 和和ApoBApoB48 4

26、8 较为重要。较为重要。 ApoBApoB100 100 是基因的全序列产物。是基因的全序列产物。 成熟成熟B B100 100 含糖含糖4-9%,4-9%,分子量约分子量约 550kDa, 550kDa, 是已知的最大是已知的最大哺乳类蛋白分子。哺乳类蛋白分子。为为4,536AA4,536AA组成的单一多肽链。组成的单一多肽链。 位于位于2 2号染色体号染色体(2p23)(2p23), ,基因总长基因总长43kb,43kb,由由2929个外显子个外显子和和2828个内含子构成。个内含子构成。特点：特点：不与各脂蛋白颗粒间发生交换不与各脂蛋白颗粒间发生交换。 ApoBApoB4848是是CMC

27、M中的主要载脂蛋白中的主要载脂蛋白，因其分子量是，因其分子量是B B100100的的48%48%（终止于（终止于6666bp6666bp）而得名。）而得名。3. ApoC 3. ApoC 族族 是载脂蛋白中是载脂蛋白中分子量最小的一类分子量最小的一类，按其按其C C末端氨基酸不同末端氨基酸不同分成分成3 3个亚类：个亚类： ApoC-I ApoC-I ApoC- ApoC- ApoC- ApoC- ApoC-I ApoC-I分子最小、碱性最强分子最小、碱性最强的载脂蛋白。的载脂蛋白。 C-IC-I的的cDNAcDNA含含430bp430bp，推测为，推测为83AA83AA多肽（包括多肽（包括N

28、 N端信号肽）端信号肽）, , 成熟成熟ApoCApoC-I-I为为5757肽肽. .位于第位于第1919号染色体号染色体，由，由4 4个外显子和个外显子和3 3个内含个内含子组成，全长子组成，全长4,374bp4,374bp ApoC- ApoC-人人ApoCApoC-II-II为为79AA79AA单链多肽单链多肽, Mr:9.1kDa , Mr:9.1kDa 。 ApoCApoC-II-II基因基因与与ApoC-IApoC-I、ApoEApoE基因成簇排列基因成簇排列, ,位于位于1919号染色体长臂号染色体长臂q13q13区区。ApoCApoC-II-II基因长基因长3,320bp, 3

29、,320bp, 含含4 4个外显子和个外显子和3 3个内含子。个内含子。 ApoC- ApoC- Apo C-IIIApo C-III是一种是一种水溶性低分子量蛋白质水溶性低分子量蛋白质, ,由由7979个氨基酸残基组成个氨基酸残基组成, , 分子量为分子量为8.7kDa8.7kDa 。 Apo C-IIIApo C-III基因位于第基因位于第1111号染色体的号染色体的q23q23区区, ,它与它与Apo A-IApo A-I、Apo A-IVApo A-IV基因紧密连锁基因紧密连锁, ,共同共同组成一个基因家族。组成一个基因家族。 Apo C-IIIApo C-III基因长基因长3,133

30、bp, 3,133bp, 含有含有3 3个插入序个插入序列列, , 并有并有4 4个外显子和个外显子和3 3个内含子。个内含子。4. ApoE ApoEApoE含含299AA,299AA,含磷脂的糖蛋白含磷脂的糖蛋白。单一肽链含。单一肽链含10-12% 10-12% 的精氨酸的精氨酸。各组织均有合成。各组织均有合成, , 但以肝脏为主但以肝脏为主 。 ApoEApoE 具有多态性。受一个基因位点上具有多态性。受一个基因位点上3 3个等位基因个等位基因控制，控制，ApoE ApoE 有有3 3种异构体种异构体（E E2 2、E E3 3 和和 E E4 4 ）和和6 6种表种表型：型：3 3 种

31、纯合子种纯合子（E E2/22/2、E E3/33/3、和、和 E E4/44/4）和和3 3种杂合子种杂合子（E E2/32/3、E E2/42/4、和、和 E E3/43/4）。E E2/22/2 的受体结合活性为正常的受体结合活性为正常的的 1% 1% 以下。以下。 Apo EApo E的二级结构中含有较多的的二级结构中含有较多的-螺旋螺旋 。 ApoEApoE除具有除具有LDLLDL受体受体结合能力外结合能力外, ,还可与还可与ApoEApoE 受体结合受体结合。ApoEApoE 受体只能与受体只能与ApoEApoE结合结合, ,只存只存在于肝脏在于肝脏 。 ApoEApoE基因基因定

32、位于定位于1919号染色体上。号染色体上。ApoEApoE基因基因 为为3,597bp,3,597bp,含含4 4个外显子和个外显子和3 3个内含子。个内含子。 5. Apo5. Apo（a a） Apo(aApo(a) ) 是是 Lp(aLp(a) ) 中特有的载脂蛋白。中特有的载脂蛋白。 Lp(aLp(a) )脂质成份和脂质成份和LDLLDL极为相似极为相似, ,蛋白质部分由蛋白质部分由ApoBApoB100 100 和富含神经氨酸的和富含神经氨酸的 Apo(aApo(a) )组成，组成，二者二硫键共价相二者二硫键共价相连连, ,其比例因人而异其比例因人而异, ,可为可为2:1,1:22:

33、1,1:2或或1:11:1。糖的含量。糖的含量较高较高, , 约为约为ApoBApoB的的6 6倍。倍。 Apo(aApo(a) ) 分子的多态性受一组位于第分子的多态性受一组位于第 6 6 号染色体上号染色体上的等位基因的等位基因( ( LPfLPf、LPbLPb、LPs0LPs0、 LPs1LPs1、LPs2LPs2、LPs3LPs3、LPs4LPs4 ) )控制控制 . . Apo(aApo(a) ) 的分子量为的分子量为 503kDa, 503kDa, 含有含有2727个三环域个三环域 （KringleKringle：内部二硫键交联，含三个袢的结构域）内部二硫键交联，含三个袢的结构域）

34、 结构结构, ,约约4,529 4,529 个氨基酸个氨基酸 。 6. ApoH6. ApoH Mr Mr为为43kD43kD50kD,326AA.50kD,326AA.Pro and CysPro and Cys-rich-rich，有，有5 5 个个N N连接的寡聚糖侧链，连接的寡聚糖侧链，含糖量达含糖量达19%.19%. ApoHApoH在结构上具有在结构上具有独特性独特性。其二级结构以。其二级结构以折叠折叠 为主为主,螺旋很少。在水溶液中不能自身缔合螺旋很少。在水溶液中不能自身缔合. . ApoHApoH 多态性取决于多态性取决于ApoHApoH的的4 4个等位基因个等位基因（ Apo

35、HApoH 1 1、ApoHApoH 2 2、ApoHApoH 3 3 和和 ApoHApoH 4 4）。 常染色体显性遗传编码常染色体显性遗传编码3 3种纯合子种纯合子（ApoHApoH 1/11/1、ApoHApoH 2/22/2 和和ApoHApoH 3/33/3）和和4 4种杂合子种杂合子（ ApoHApoH1/21/2 、ApoHApoH 1/31/3、 ApoHApoH 2/3 2/3 和和 ApoHApoH 4/24/2 ）。）。 人人 ApoHApoH 位于位于 17 17 号染色体。号染色体。7. ApoJ ApoJApoJ 是与是与 HDL HDL 和和 VHDL VHDL

36、 相结合的糖蛋白相结合的糖蛋白，MrMr为为70,000 , 70,000 , 二聚体。二聚体。 ApoJApoJ与与大鼠硫酸化糖蛋白大鼠硫酸化糖蛋白-2-2(SGP-2)(SGP-2) 及及牛糖蛋白牛糖蛋白IIIIII结构有结构有高度同源性，与人血清蛋白质高度同源性，与人血清蛋白质SP4040SP4040（人补体细胞溶解抑制（人补体细胞溶解抑制物，物，CLICLI）为同一物质为同一物质. . ApoJApoJ的的,两条链通过两条链通过5 5对二硫键对二硫键连接而成。有连接而成。有7 7个糖基化个糖基化 位点位点，链链: :含糖含糖32%32%；链链: :含糖含糖26%26%。和和链各含链各含

37、两个富两个富含碱性氨基酸、含碱性氨基酸、结合结合肝素肝素的片段。的片段。 基因定位在基因定位在 第第 8 8 号染色体号染色体. .8.ApoM8.ApoM： Mr:26kDa,Mr:26kDa,糖蛋白，存在于糖蛋白，存在于HDLHDL。是非典型的载脂蛋白是非典型的载脂蛋白，属于，属于Lipocalin (neutrophil gelatlnase-associated lipocalinLipocalin (neutrophil gelatlnase-associated lipocalin。NGAL;NGAL;中性粒细胞明胶酶相关脂萼蛋白中性粒细胞明胶酶相关脂萼蛋白) )家族。家族。 Li

38、pocalinLipocalin 含有一个含有一个平行桶状三级结构，平行桶状三级结构，能够运输疏水小能够运输疏水小分子复合物分子复合物。ApoMApoM基因仅在基因仅在肝脏和肾脏表达肝脏和肾脏表达. . 在高密度脂蛋白代谢中的作用尚不清楚，在高密度脂蛋白代谢中的作用尚不清楚，功能可能与肝高密度功能可能与肝高密度脂蛋白的合成和分泌有关，参与胆固醇逆转运。脂蛋白的合成和分泌有关，参与胆固醇逆转运。三、载脂蛋白的功能三、载脂蛋白的功能1.1. 维持脂蛋白的结构维持脂蛋白的结构2. 2. 调节酶活性调节酶活性3. 3. 作为识别和结合脂蛋白受体的配体作为识别和结合脂蛋白受体的配体4. 4. 作为作为

39、“ “程序剂程序剂” ” 调控脂蛋白代谢调控脂蛋白代谢 载脂蛋白作为一种结构蛋白，在组建脂蛋白载脂蛋白作为一种结构蛋白，在组建脂蛋白中起决定作用。载脂蛋白中起决定作用。载脂蛋白中特有的两亲中特有的两亲螺旋螺旋与脂质相互作用，是稳定脂蛋白结构的基础。与脂质相互作用，是稳定脂蛋白结构的基础。1 1、维持脂蛋白的结构、维持脂蛋白的结构 2. 2. 调节酶活性调节酶活性脂蛋白脂蛋白酶酶（LPLLPL）、）、肝性脂酶肝性脂酶（HLHL）和）和卵磷脂：胆固醇卵磷脂：胆固醇酰基转移酶酰基转移酶（LCATLCAT）是血浆脂蛋白代谢的三个关键酶，）是血浆脂蛋白代谢的三个关键酶，它们的它们的活性受载脂蛋白活性受载

40、脂蛋白的调节。的调节。 ApoAApoA- LPL - LPL ； ApoAApoA- LCAT- LCAT ApoC ApoC- LPL- LPL； A- LCATA- LCAT + +体内体内ApoC-/ApoCApoC-/ApoC-比值比值可调节可调节LPLLPL活性活性，是控制是控制 VLDLVLDL和和CMCM脂解的关键因素。脂解的关键因素。 ApoCApoC-和和ApoCApoC-I-I也有一定的也有一定的激活激活LCATLCAT的能力的能力。 HLHL虽不需要载脂蛋白激活，但虽不需要载脂蛋白激活，但ApoAApoA-呈现一定的呈现一定的 激活激活HLHL能力，而能力，而ApoCA

41、poC-I-I、ApoCApoC-则可则可抑制抑制 HLHL。3.3.作为配体作为配体识别并结合脂蛋白受体识别并结合脂蛋白受体 ApoB100ApoB100 是是LDLLDL受体的配体受体的配体 ApoEApoE 是是LDLLDL和和LDLLDL受体相关蛋白受体相关蛋白（LRPLRP）的配体）的配体 ApoAApoA-I-I 是是HDLHDL受体的配体受体的配体 ApoCApoC- 抑制抑制ApoEApoE与受体的结合与受体的结合4. 4. 作为作为 “ “程序剂程序剂” ” 调控脂蛋白代谢调控脂蛋白代谢 脂质在血浆中转运和代谢受载脂蛋白调控。脂质在血浆中转运和代谢受载脂蛋白调控。脂质和载脂质

42、和载脂蛋白结合组成脂蛋白，恰如给脂蛋白编上了程序脂蛋白结合组成脂蛋白，恰如给脂蛋白编上了程序。载脂蛋白犹如一种载脂蛋白犹如一种程序剂程序剂( programmer )( programmer )，通过调节，通过调节酶活性和受体活性酶活性和受体活性而而调控脂蛋白代谢调控脂蛋白代谢。第三节第三节 脂蛋白代谢脂蛋白代谢一、脂蛋白代谢的关键酶一、脂蛋白代谢的关键酶二、脂蛋白受体二、脂蛋白受体三、脂蛋白代谢的过程三、脂蛋白代谢的过程一、脂蛋白代谢的关键酶一、脂蛋白代谢的关键酶1.1.脂蛋白脂酶（脂蛋白脂酶（LPLLPL）2.2.肝性脂酶（肝性脂酶（HLHL）3.3.卵磷脂：胆固醇酰基转移酶（卵磷脂：胆固

43、醇酰基转移酶（LCATLCAT）4.4.脂质转运蛋白（脂质转运蛋白（LTPLTP） Mr Mr为为50kD-70kD50kD-70kD。广泛分布于肝外组织：。广泛分布于肝外组织：主要为脂主要为脂 肪、心肌、乳腺组织；肪、心肌、乳腺组织；其次其次肾上腺、肌肉和肺肾上腺、肌肉和肺等。等。 LPLLPL基因基因进化较保守进化较保守, ,同源性达同源性达87%-94%87%-94%。位于。位于8 8号号 染色体，染色体，30kb,30kb,有有1010外显子，外显子，9 9个内含子。个内含子。LPLLPL在实质细胞内合成，在实质细胞内合成，定位于毛细血管内皮细胞表面。定位于毛细血管内皮细胞表面。1.1

44、.脂蛋白脂酶（脂蛋白脂酶（LPLLPL）LPL LPL 水水 解解 富富 TG TG 脂脂 蛋蛋 白白 的的 机机 制制NTAB:NTAB:非糖蛋白结合蛋白；非糖蛋白结合蛋白； PGPG：硫酸肝素糖蛋白硫酸肝素糖蛋白LPL LPL 活性调节活性调节ApoCApoC-激活激活LPLLPL，ApoCApoC-抑制抑制 LPLLPL。因此，因此，ApoC-/ ApoCApoC-/ ApoC-比值比值是调节是调节LPLLPL活性、控制活性、控制CMCM和和VLDLVLDL脂解速率脂解速率的最重要因素。的最重要因素。 凝血酶凝血酶对对LPLLPL可产生可产生迅速持久的激活作用。迅速持久的激活作用。 胰岛

45、素胰岛素刺激刺激LPLLPL合成、释放并激活合成、释放并激活LPL.LPL. TGTG中脂肪酸种类中脂肪酸种类也是调节也是调节LPLLPL活性的重要因素之一。活性的重要因素之一。 最适顺序是：最适顺序是：1818：1 1 1818：2 2 1616：0 0 。 分子中分子中Gly142Gly142、Ala176Ala176、Gly188Gly188、Ile194Ile194、Leu207Leu207和和Arg243Arg243是是LPLLPL结构完整和催化活性所必需的。结构完整和催化活性所必需的。2. 2. 肝性脂酶（肝性脂酶（HLHL）肝实质细胞合成肝实质细胞合成，MrMr 53kD 53k

46、D，476AA,476AA,糖蛋白。糖蛋白。具有脂酶和磷脂具有脂酶和磷脂酶活性酶活性, ,定位于肝窦周间隙定位于肝窦周间隙 (Disse(Disse space) space) 内皮细胞表面和窦内皮细胞表面和窦周间腔肝细胞微绒毛表面周间腔肝细胞微绒毛表面，在肾上腺及卵巢中也能检测到肝源，在肾上腺及卵巢中也能检测到肝源性性HLHL存在；存在；HLHL有有N N端的催化区和端的催化区和C C端结合细胞表面多糖的区域；端结合细胞表面多糖的区域；促进肝脏摄取促进肝脏摄取CMCM和和VLDLVLDL残粒残粒。HLHL与残粒结合，提高残粒与肝细与残粒结合，提高残粒与肝细胞受体亲和力，促进残粒的受体内吞作用

47、；胞受体亲和力，促进残粒的受体内吞作用；参与肝脏选择性摄取参与肝脏选择性摄取HDL-CEHDL-CE，促进促进 HDL2HDL2转化成转化成HDL3HDL3；参与参与IDLIDL向向LDLLDL代谢转化过程。代谢转化过程。HLHL和和LPLLPL的相同点和不同点的相同点和不同点 相相 同同 点点 不不 同同 点点都具有水解都具有水解TG TG 活性活性, Ser, Ser参与它参与它们的活性中心们的活性中心都带正电，通过都带正电，通过静电作用与细胞表静电作用与细胞表面带负电的硫酸肝面带负电的硫酸肝素蛋白聚糖（素蛋白聚糖（HSPGHSPG）相结合相结合都具有两条都具有两条N N连连接的糖链接的糖

48、链 HL LPL定位定位 肝脏肝脏 肝外细胞毛细血管壁肝外细胞毛细血管壁 ApoC-ApoC-激活激活 不依赖不依赖 依赖依赖高盐（高盐（1mol/L1mol/L） 激活激活 抑制抑制及鱼精蛋白及鱼精蛋白作用底物作用底物 CM CM 残粒、残粒、 CMCM、VLDLVLDL IDL IDL 和和 HDLHDL二者免疫原性不同二者免疫原性不同此外，性激素是此外，性激素是HLHL活性最重要的生理调节因素活性最重要的生理调节因素3. 3. 卵磷脂：胆固醇酰基转移酶（卵磷脂：胆固醇酰基转移酶（LCATLCAT） LCAT LCAT在肝脏合成在肝脏合成, , 分泌于血浆分泌于血浆，MrMr 60kD 6

49、0kD，416 AA416 AA。 ApoCApoC-是是LCATLCAT最重要的激活剂最重要的激活剂，ApoAApoA-、A-A-、C C和和E E ， 甚至甚至能形成两亲螺旋的某些人工合成肽能形成两亲螺旋的某些人工合成肽也能也能激活激活 LCATLCAT。 HDLHDL脂质尤其是表面脂质的组成对脂质尤其是表面脂质的组成对LCATLCAT活性有很大影响。活性有很大影响。 PL/FCPL/FC比值比值LCATLCAT活性活性 ，TG/CETG/CE比值比值 LCATLCAT活性活性 。LCATLCAT是体内是体内胆固醇逆向转运（胆固醇逆向转运（RCTRCT）的关键）的关键。研究表明，研究表明，

50、胆固醇的循环清除率与胆固醇的循环清除率与LCATLCAT酯化率相同酯化率相同。这。这意味着意味着LCATLCAT可能是血浆胆固醇代谢的限速酶。可能是血浆胆固醇代谢的限速酶。胆固醇逆向转运：胆固醇逆向转运：指外周细胞多余胆固醇通过血浆转运到肝脏进指外周细胞多余胆固醇通过血浆转运到肝脏进行代谢（合成胆汁酸等）的过程。行代谢（合成胆汁酸等）的过程。LCAT LCAT 催催 化化 的的 反反 应应血浆中血浆中3/43/4以上以上CECE是通过是通过LCATLCAT催化反应生成催化反应生成4. 4. 脂质转运蛋白（脂质转运蛋白（LTPLTP） 多种组织细胞，包括多种组织细胞，包括肝、小肠、肾上腺、脾、脂

51、肪组织和巨肝、小肠、肾上腺、脾、脂肪组织和巨噬细胞能合成分泌噬细胞能合成分泌LTPLTP。 人人 LTPLTP定位在定位在1616号染色体，全长号染色体，全长25 kb25 kb，含，含1616个外显子和个外显子和1515个个内含子。内含子。484AA, 484AA, 酸性糖蛋白，酸性糖蛋白，4 4个个N-N-糖基化位点糖基化位点，Mr74kDMr74kD。存在存在LTP-ILTP-I和和-亚型亚型. .LTP-ILTP-I：有有CECE和和50%PL50%PL转运活性转运活性，较好的热稳定性（，较好的热稳定性（5858稳定稳定1h1h）, , 不能结合肝素。不能结合肝素。LTP-LTP-：具

52、有具有50%PL50%PL转运活性，无转运活性，无CECE转运活性转运活性, , 热不稳定热不稳定, , 能与肝能与肝素结合。素结合。LTP LTP 活性调节活性调节 血浆中存在的血浆中存在的 LTP LTP 抑制因子抑制因子（LTIPLTIP）； LPLLPL和和HLHL通过脂解通过脂解改变改变VLDLVLDL和和HDLHDL组成而影响组成而影响LTPLTP活性；活性；LCAT LCAT 与与HDLHDL表面的表面的LTPLTP相互作用，促进相互作用，促进LTPLTP的转运活性；的转运活性； 其他因素：其他因素：如如LTP-LTP- LTP-LTP-的活性；的活性；ApoAApoA-、Apo

53、EApoE 和白蛋白和白蛋白LTPLTP活性。活性。二、脂蛋白受体二、脂蛋白受体1.1.LDLLDL受体受体2.ApoE2.ApoE受体和受体和LDLLDL受体相关蛋白（受体相关蛋白（LRPLRP）3.HDL3.HDL受体受体4.4.清道夫受体清道夫受体1.1.LDLLDL受体受体 几乎所有细胞都能合成几乎所有细胞都能合成 LDLLDL受体受体，肝脏中最多肝脏中最多。 成熟成熟LDLLDL受体受体含含839839个个AAAA，表观，表观Mr120,000-160,000,Mr120,000-160,000, 含含1818个个O-O-连接糖链和连接糖链和2 2个个N-N-连接糖链。连接糖链。 L

54、DL LDL 受体分子从结构上可分为受体分子从结构上可分为5 5个区域个区域LDLLDL受体有受体有5 5个结构区个结构区LDLLDL受体的配体受体的配体结合域富结合域富CysCys LDL LDL受体基因位于第受体基因位于第1919号染色体，全长号染色体，全长45 kb45 kb，含含1818个外显子和个外显子和1717个内含子。个内含子。1 ABC26714151617 18外显子外显子蛋白质蛋白质信号序列信号序列配体结合域配体结合域EGFEGF前体同源域前体同源域O-O-连接糖链结构域连接糖链结构域跨膜域跨膜域胞质域胞质域人人 LDL LDL 受体基因图受体基因图内含子未标记）内含子未标

55、记）LDL LDL 受体的功能受体的功能 结合内吞结合内吞 LDL LDL 或其他脂蛋白（残粒），或其他脂蛋白（残粒），以提供细胞以提供细胞所需的胆固醇；所需的胆固醇； 调节血浆调节血浆LDLLDL浓度浓度。细胞内。细胞内LDLLDL受体基因表达受细胞受体基因表达受细胞内胆固醇浓度的内胆固醇浓度的下降调节（下降调节（down regulationdown regulation）；）； 调节血浆调节血浆LDLLDL生成；生成；参与血浆脂蛋白残粒的清除参与血浆脂蛋白残粒的清除。50% 50% 残粒通过肝脏残粒通过肝脏LDLLDL受体受体被清除，另一半通过肝脏被清除，另一半通过肝脏LDLLDL受体相

56、关蛋白受体相关蛋白被清被清除除。2.ApoE2.ApoE受体和受体和LDLLDL受体相关蛋白（受体相关蛋白（LRPLRP） 先从肝细胞膜上发现先从肝细胞膜上发现ApoEApoE 受体受体. .近来发现近来发现LDLLDL受体相关蛋白（受体相关蛋白（LRPLRP）。）。LRPLRP：4,526AA,Mr4,526AA,Mr约约600kD600kD的糖蛋白。的糖蛋白。氨基酸组氨基酸组成与成与LDLLDL受体极相似受体极相似, , 但数量比但数量比LDLLDL受体多得多受体多得多. .LRPLRP与与LDLLDL受体的差异受体的差异 LDL LDL 受体受体受细胞内胆固醇水平的下降调节受细胞内胆固醇

57、水平的下降调节，而，而LRPLRP不受影响。不受影响。 LRP LRP与与ApoEApoE的结合不依赖的结合不依赖 CaCa2+2+ 存在，与存在，与LDLLDL不同。不同。 ApoApoE2/E3E2/E3 表型与表型与LDLLDL受体结合仅为正常的受体结合仅为正常的1%-2%1%-2%，而与而与LRPLRP结合为结合为40%40%。 两者无交叉免疫原性。两者无交叉免疫原性。3. HDL 3. HDL 受体受体最近最近OramOram从牛肺中分离纯化到从牛肺中分离纯化到HDLHDL受体，受体， 表观表观Mr. Mr. 110kD110kD的糖蛋白的糖蛋白; ; ApoAApoA-I-I是是H

58、DLHDL受体的配基。受体的配基。ApoAApoA-I-I分子中分子中TyrTyr参参HDLHDL与与受体结合受体结合; ;受体受细胞内胆固醇水平的受体受细胞内胆固醇水平的上调上调 (up regulation) ;(up regulation) ;肝脏和肝外组织肝脏和肝外组织HDLHDL受体受体在功能上存在差异，前者介在功能上存在差异，前者介导导HDL-CEHDL-CE内吞内吞，而后者介导细胞，而后者介导细胞胆固醇外流胆固醇外流. .4. 4. 清道夫受体（化学修饰脂蛋白受体、清道夫受体（化学修饰脂蛋白受体、乙酰乙酰 LDL LDL 受体）受体） Goldstein Goldstein和和B

59、rownBrown在研究巨噬细胞内吞时发现乙酰在研究巨噬细胞内吞时发现乙酰LDLLDL高亲和高亲和力受体存在。力受体存在。 乙酰乙酰乙酰乙酰 LDLLDL、马来酰、马来酰 LDLLDL、琥珀酰、琥珀酰 LDLLDL、丙二醛、丙二醛LDL,LDL,甚至甚至细菌脂多糖细菌脂多糖也可以作为乙酰也可以作为乙酰LDLLDL受体的配体，因而改称为受体的配体，因而改称为清道夫清道夫受体或化学修饰脂蛋白受体。受体或化学修饰脂蛋白受体。 巨噬细胞、平滑肌、肝和内皮细胞巨噬细胞、平滑肌、肝和内皮细胞等可等可表达清道夫受体表达清道夫受体。受体分受体分型和型和型型，均由第，均由第8 8染色体上染色体上同一基因编码同一

60、基因编码，因，因mRNAmRNA加加工不同而引起。工不同而引起。 成熟成熟型受体型受体由由453453个氨基酸组成，个氨基酸组成，型型约约349349个氨基酸组成。个氨基酸组成。 受体单体分子中受体单体分子中Pro/Lys Pro/Lys 的羟基化的羟基化对维持对维持三聚体螺旋结构三聚体螺旋结构及及三聚体从内质网转移到高三聚体从内质网转移到高尔基体进行糖基加工是必需的尔基体进行糖基加工是必需的。 羟基化后，两个单体亚基借羟基化后，两个单体亚基借 Cys83 Cys83 形成二形成二硫键构成二聚体，再与另一个亚基以非共价结硫键构成二聚体，再与另一个亚基以非共价结合形成合形成三聚体。三聚体。巨巨