第七章_抗胆碱脂酶药和胆碱酯酶复活药

1、第七章第七章抗抗 胆胆 碱碱 酯酯 酶酶 药药 胆胆 碱碱 酯酯 酶酶 复复 活活 药药第一节第一节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药胆碱酯酶是一种糖蛋白，在体内有真假之分，胆碱酯酶是一种糖蛋白，在体内有真假之分，而且特异性高，活性极强，水解速度迅速，有而且特异性高，活性极强，水解速度迅速，有很强的分解很强的分解Ach的能力。的能力。在胆碱酯酶表面有两个活性中心，一个是带负在胆碱酯酶表面有两个活性中心，一个是带负电荷的电荷的阴离子阴离子部位，含有一个谷氨酸残基；另部位，含有一个谷氨酸残基；另一个是一个是酯解部位酯解部位，含有丝氨酸的羟基构成的酸，含有丝氨酸的羟基构成的酸性和碱性结合点与性和碱性结合点与

2、Ach 结合。结合。一、胆碱酯酶水解一、胆碱酯酶水解Ach三步骤：三步骤：1、Ach分子结构中带正点荷的季铵阳离子分子结构中带正点荷的季铵阳离子头以静电引力与头以静电引力与AChE的阴离子保卫结合；的阴离子保卫结合；同时同时Ach分子中的羰基碳与分子中的羰基碳与AChE的酯解部的酯解部位的丝氨酸的位的丝氨酸的OH以共价键形式形成以共价键形式形成Ach与与AChE的复合物。的复合物。2、Ach的酯键断裂，乙酰基转移到的酯键断裂，乙酰基转移到AChE的丝氨酸的的丝氨酸的-OH上，生成乙酰化的上，生成乙酰化的AChE，从而使从而使Ach释放出来。释放出来。3、乙酰化的、乙酰化的AChE极不稳定，很快

3、水解，极不稳定，很快水解，分离出乙酸，并使分离出乙酸，并使AChE游离，而恢复活性。游离，而恢复活性。二、二、易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（新斯的明（Neostigmine, ProstigmineNeostigmine, Prostigmine）特点：特点：不易透过血脑屏障，无中枢作用，对心血管不易透过血脑屏障，无中枢作用，对心血管腺体、眼和支气管平滑肌作用腺体、眼和支气管平滑肌作用弱弱，对胃肠道对胃肠道和膀胱平滑肌有和膀胱平滑肌有较强较强的兴奋作用；而对骨骼的兴奋作用；而对骨骼肌的兴奋作用肌的兴奋作用最强。最强。新斯的明以季铵阳离子与新斯的明以季铵阳离子与AChE的阴离子部

4、的阴离子部位结合，同时分子中的羰基碳与位结合，同时分子中的羰基碳与AChE的酯的酯解部位的丝氨酸的解部位的丝氨酸的OH形成共价键，生成形成共价键，生成新斯的明与新斯的明与AChE的复合物；的复合物；然后新斯的明中的二甲氨基甲酰基转移到然后新斯的明中的二甲氨基甲酰基转移到丝氨酸丝氨酸-OH，生成二甲氨基甲酰化，生成二甲氨基甲酰化AChE，最后形成二甲氨基甲酸和最后形成二甲氨基甲酸和复活复活的的AChE。临床应用：临床应用：重症肌无力重症肌无力 腹胀气和尿潴留腹胀气和尿潴留阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速非去极化型肌松药过量中毒非去极化型肌松药过量中毒 其它抗胆碱酯酶药其它抗胆碱酯酶药1.

5、1.毒扁豆碱毒扁豆碱（physostigmine）又名依色林）又名依色林（eserine），主要局部用于治疗青光眼。类似于毛果），主要局部用于治疗青光眼。类似于毛果芸香碱，但较强而持久，表现为瞳孔缩小，眼内压下芸香碱，但较强而持久，表现为瞳孔缩小，眼内压下降，可维持降，可维持1-2天。天。2.吡斯的明（吡斯的明（pyridostigmine） 作用较新斯的明稍作用较新斯的明稍弱。主要用于治疗弱。主要用于治疗重症肌无力重症肌无力，肌力改善作用起效缓慢，肌力改善作用起效缓慢，作用时间较长。作用时间较长。 其它抗胆碱酯酶药其它抗胆碱酯酶药3.安贝氯铵（安贝氯铵（ambenonium,酶抑宁酶抑宁my

6、telase）：抗胆）：抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用类似新斯的明，但较持久。碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用类似新斯的明，但较持久。主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明患者。或吡斯的明患者。 三、三、难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类有机磷酸酯类有机磷酸脂类（有机磷酸脂类（organophosphate）与胆碱酯酶牢）与胆碱酯酶牢固结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难固结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂，有的可用作环境卫生杀虫

7、剂，主要用作农业杀虫剂，有的可用作环境卫生杀虫剂，如敌百虫（如敌百虫（dipterex）、乐果（）、乐果（rogor）、马拉硫磷）、马拉硫磷（malathion）、敌敌畏（）、敌敌畏（DDVP）和内吸磷）和内吸磷（E1059）等。）等。有些毒性更大如塔崩（有些毒性更大如塔崩（taben)、梭曼、梭曼(soman), 用于用于战争。战争。中毒机制及解毒机制中毒机制及解毒机制 P+O2共共价价键键结结合合难以难以水解水解的磷的磷酰化酰化AchE失去失去活性活性造成造成Ach大大量堆积量堆积中毒反应中毒反应M N 临床表现临床表现药物药物PAM导致导致单烷单烷氧基氧基断裂断裂单烷氧基磷单烷氧基磷酰化

8、酰化AchE酶酶“老化老化” 永久失活永久失活时时间间长长1M样症状样症状（1）眼）眼 ：瞳孔缩小、视力模糊者。：瞳孔缩小、视力模糊者。（2）腺体）腺体 ：分泌增多，引起流涎和出汗。重：分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。者可口吐白沫，大汗淋漓。（3）呼吸系统）呼吸系统 ：支气管平滑肌收缩和腺体分：支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。（4）胃肠道：）胃肠道： 由于胃肠道平滑肌的兴奋由于胃肠道平滑肌的兴奋和有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用和有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用，可引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。，可引起恶心、呕吐、

9、腹痛和腹泻等。（5）泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩而引起小）泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁。便失禁。（6）心血管系统：）心血管系统：M样作用可引起心率样作用可引起心率减减慢和血压慢和血压下下 降，降， but同时有同时有N样作用，故样作用，故有时也可引起血压升高。有时也可引起血压升高。2N样症状样症状神经节兴奋神经节兴奋（交感和副交感神经节（交感和副交感神经节N1受体都受体都被被 激动）。其症状在胃肠道、腺体、眼等方激动）。其症状在胃肠道、腺体、眼等方面，以面，以胆碱能神经占优势胆碱能神经占优势；因此结果和；因此结果和M样样作用一致。作用一致。在心血管，则在心血管，则去甲肾上腺素能神经占优势

10、去甲肾上腺素能神经占优势， 故常表现为心收缩力加强、血压上升。故常表现为心收缩力加强、血压上升。 N2受体激动受体激动 : 表现为肌束颤动，常先自小肌肉表现为肌束颤动，常先自小肌肉 如眼睑、如眼睑、颜面和舌肌开始，逐渐发展至全身；严重者颜面和舌肌开始，逐渐发展至全身；严重者可因呼吸肌麻痹而死亡。可因呼吸肌麻痹而死亡。3中枢症状中枢症状 有机磷酸类可使脑内乙酰胆碱含量有机磷酸类可使脑内乙酰胆碱含量升高升高，从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵语以及全身肌肉抽现为先兴奋、不安、谵语以及全身肌肉抽搐；进而由过度搐；进而由过度兴奋兴奋抑制抑制昏迷昏迷，并因，并因血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻痹而呼吸停止。麻痹而呼吸停止。四、胆碱酯酶复活药四、胆碱酯酶复活药是一类肟结构的化合物，能使失活是一类肟结构的化合物，能使失活的胆碱酯酶恢复活性。的胆碱酯酶恢复活性。碘解磷啶、氯解磷啶碘解磷啶、氯解磷啶作用：作用：1 1、直接对抗游离的有机磷酸酯类。、直接对抗游离的有机磷酸酯类。2 2、与磷酰化的、与磷酰化的ChEChE结合成无毒的物质排结合成无毒的物质排出体外，使被抑制的出体外，使被抑制的ChEChE恢复活性，从而恢复活