遗传性疾病-张玉成

1、 。 珠蛋白链（珠蛋白链（链或链或链）链） 珠蛋白链（珠蛋白链（、 、或或链）链） 发育阶段发育阶段血红蛋白种类血红蛋白种类分子组成分子组成胚胎胚胎Hb Gower IHb Gower I Hb Gower II Hb Gower II Hb Portland Hb Portland2 22 22 22 22 2G G2 2 、2 2 A A2 2胎儿（胎儿（8 8周至出生）周至出生）HbFHbF2 2 G G2 2 、2 2 A A2 2成年人成年人HbAHbA（95%95%以上）以上）HbAHbA2 2（2%2%3.5%3.5%）HbFHbF 少于少于1.5%1.5%2 22 22 2 2

2、 22 2 G G2 2、2 2 A A2 2珠蛋白链（珠蛋白链（链或链或链）链） 珠蛋白链（珠蛋白链（、或或链链） (3) (3) 珠蛋白基因的表达珠蛋白基因的表达 珠蛋白基因的表达珠蛋白基因的表达受到精确的调控，表现出典型的组织特异受到精确的调控，表现出典型的组织特异性和时间特异性性和时间特异性 名称名称基因型基因型基因缺失基因缺失链的合成链的合成Hb BartHb Barts s-/- -/- - 0 0HbHHbH病病 -/- -/- -25%25%标准型标准型/- -/- -/-/- -50%50%静止型静止型/ / - -75%75%正常正常/ /100%100% G-6PD GS

3、HHb-SHHb变性沉淀变性珠蛋白小体膜蛋白/酶蛋白-SH膜脂质改变红细胞膜氧化红细胞膜氧化损伤损伤- -溶血溶血NADPH 氧化性物质（氧化性物质（蚕豆、药物、感染）蚕豆、药物、感染）H2O2 H2O 溶血性贫血溶血性贫血 由于葡糖由于葡糖-6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G6PDG6PD）缺乏而引起的葡糖）缺乏而引起的葡糖-6-6-磷酸磷酸脱氢酶缺乏症是一种常见的脱氢酶缺乏症是一种常见的X X连锁不完全显性遗传病连锁不完全显性遗传病 。 临床诊断临床诊断（1）、高铁血红蛋白还原实验）、高铁血红蛋白还原实验（2）、氰化物）、氰化物-抗坏血酸盐实验抗坏血酸盐实验（3）、荧光斑点实验）、荧光斑点

4、实验（4）、染料还原实验）、染料还原实验（5）、）、G6PD活性测定活性测定（6）、）、胞海因小体计数胞海因小体计数1 1 苯丙酮尿症发病机制苯丙酮尿症发病机制苯丙氨酸及其旁路代谢产物苯丙氨酸 苯丙酮酸 苯丙氨酸转氨酶（正常极少）大量由尿中排出苯乙酸由尿排出苯丙酮尿特殊尿味蓄积于血及脑脊液中某些酶活性神经介质苯丙氨酸羟化酶酪氨酸酪氨酸酶（黑色素细胞）多巴多巴醌吲哚醌聚合黑色素神经组织肾上腺髓质酪氨酸羟化酶多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素脑发育、脑功能受抑智力低下、神经系统症状白化表现毛发变黄肤白巩膜色浅：L-谷氨酸脱羧酶5-羟色胺脱羧酶酪氨酸羟化酶多巴胺脱羧酶r-氨基丁酸5-羟色胺多巴胺去甲肾上

5、腺素、肾上腺素（1)1)、发病时间、发病时间: : 出生时：正常；症状出现：出生时：正常；症状出现：3-63-6个月；症状明显个月；症状明显 ：1 1岁岁（2 2）、智力低下）、智力低下 （3 3）、湿疹：面部）、湿疹：面部（4 4）、神经系统：癫痫，多动，行为异常，）、神经系统：癫痫，多动，行为异常， 肌张力肌张力（5 5）、皮肤色素改变）、皮肤色素改变 毛发黄，虹膜色泽浅，皮肤白毛发黄，虹膜色泽浅，皮肤白（6 6）、鼠尿味：汗液，尿液）、鼠尿味：汗液，尿液（1 1）、新生儿筛查：半定量法；喂奶）、新生儿筛查：半定量法；喂奶2-32-3日后，采末梢日后，采末梢血液；苯丙氨酸血液；苯丙氨酸0.

6、24mmol/L0.24mmol/L（4mg/dl4mg/dl）。）。（2 2）、血清氨基酸分析：）、血清氨基酸分析： 苯丙氨酸苯丙氨酸1.2mmol/L1.2mmol/L（20mg/dl20mg/dl）（3 3）、）、DNADNA分析：主要用于产前诊断。分析：主要用于产前诊断。 （1 1）、治疗目的：防止智力落后）、治疗目的：防止智力落后 饮食控制开始时间与智力发育的关系饮食控制开始时间与智力发育的关系饮食控制开始时间饮食控制开始时间智力发育情况智力发育情况2-32-3月月基本正常基本正常6 6月月大部分智力低下大部分智力低下4-54-5岁岁严重智力低下严重智力低下（2）、治疗开始时间：治疗

7、开始时间：诊断一旦确定，立即开始治疗诊断一旦确定，立即开始治疗（3 3）、治疗持续时间：青春期后）、治疗持续时间：青春期后（4 4）、治疗原则：）、治疗原则： A: A:低苯丙氨酸饮食治疗低苯丙氨酸饮食治疗 : :保证正常生长保证正常生长; ; 维持最低维持最低 代谢需要量代谢需要量 B: B:低苯丙氨酸治疗应考虑：足够的热量低苯丙氨酸治疗应考虑：足够的热量; ;蛋白质蛋白质; ;苯丙氨苯丙氨 酸需要量酸需要量; ;维生素维生素; ;微量元素微量元素 （3 3）治疗时监测指标：血中苯丙氨酸控制量）治疗时监测指标：血中苯丙氨酸控制量; ;身高、体身高、体重、头围重、头围; ; 脑电图脑电图; ;

8、智商智商; ;血色素血色素 产前诊断：羊水细胞产前诊断：羊水细胞DNADNA分析分析 人类一些常见的先天畸形和疾病，常表现人类一些常见的先天畸形和疾病，常表现有家族倾向，但有家族倾向，但系谱分析又不符合孟德尔系谱分析又不符合孟德尔遗传方式，患者同胞中的发病率大大低于遗传方式，患者同胞中的发病率大大低于1/21/2或或1/41/4，大约只有，大约只有1%1%10%10%。群体中这类。群体中这类疾病的发病率大多超过疾病的发病率大多超过1/10001/1000，研究表明，研究表明这些疾病的遗传基础不是一对基因，而是这些疾病的遗传基础不是一对基因，而是受若干对基因控制，故称多基因遗传病。受若干对基因控

9、制，故称多基因遗传病。 决定多基因遗传病的每对基因彼此之间没有决定多基因遗传病的每对基因彼此之间没有显性与隐性的区分，而是显性与隐性的区分，而是共显性共显性。这些基因。这些基因对该遗传性状形成的作用是微小的，称为对该遗传性状形成的作用是微小的，称为微微效基因效基因，但是若干对基因的作用累积起来，但是若干对基因的作用累积起来，可以形成一个明显的表型效应，称为可以形成一个明显的表型效应，称为加性效加性效应应。多基因性状或遗传病的形成除受微效基。多基因性状或遗传病的形成除受微效基因影响外，也受环境因素的影响，所以这种因影响外，也受环境因素的影响，所以这种遗传方式又称遗传方式又称多因子遗传多因子遗传。

10、 目前的研究认为多基因遗传因素中，除了微目前的研究认为多基因遗传因素中，除了微效基因外，还可能存在着效基因外，还可能存在着主基因主基因。所谓主基。所谓主基因是指在某种多基因病的发病过程中，除了因是指在某种多基因病的发病过程中，除了环境因素和微效基因的作用外，还存在着外环境因素和微效基因的作用外，还存在着外显度相对较高、并对疾病易患性有实质性影显度相对较高、并对疾病易患性有实质性影响的基因。响的基因。特征特征I I型型DMDM2 2型型DMDM发病年龄发病年龄通常小于通常小于4040岁岁通常大于通常大于4040岁岁胰岛素分泌胰岛素分泌无无部分有部分有胰岛素抵抗胰岛素抵抗无无有有自身免疫自身免疫有

11、有无无肥胖肥胖不常见不常见常见常见单卵双生一致性单卵双生一致性0.35-0.50.35-0.50.90.9同胞再发风险同胞再发风险1% - 6%1% - 6%10% - 15%10% - 15%易感基因易感基因HLA-DHLA-D区（区（HLA-HLA-DQ,HLA-DR)DQ,HLA-DR)目前，主要有目前，主要有1010个个易感基因易感基因 线粒体线粒体DNADNA的遗传特征的遗传特征LeberLeber遗传性神经病遗传性神经病 线粒体是真核细胞的能量代谢中心。细胞呼吸作用线粒体是真核细胞的能量代谢中心。细胞呼吸作用中的氧化还原反应是在线粒体中进行的，并在此过中的氧化还原反应是在线粒体中进

12、行的，并在此过程中产生大量能量（程中产生大量能量（ATPATP）供给整个机体利用。因此）供给整个机体利用。因此，线粒体被称为细胞的氧化中心和动力工厂。，线粒体被称为细胞的氧化中心和动力工厂。 人类人类mtDNAmtDNA是一个全长为是一个全长为16569bp16569bp的双链闭合环状分子，外的双链闭合环状分子，外环为重（环为重（H H）链，内环为轻（）链，内环为轻（L L）链）链。mtDNAmtDNA编码编码1313种蛋白种蛋白质、质、2222种种tRNAtRNA和和2 2种种rRNArRNA。 与核与核DNADNA不同，不同，mtDNAmtDNA分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋分子上无核苷

13、酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护，基因与基因之间少有间隔白的保护，基因与基因之间少有间隔，而且线粒体内，而且线粒体内无无DNADNA损伤修复系统损伤修复系统，这些成为线粒体，这些成为线粒体DNADNA易于突变且突变难易于突变且突变难以修复并遗传到子代细胞的分子基础。以修复并遗传到子代细胞的分子基础。 线粒体线粒体DNADNA的另一特点是每一个细胞中含有数百个线粒体的另一特点是每一个细胞中含有数百个线粒体，每个线粒体内含有，每个线粒体内含有2 21010个拷贝的个拷贝的mtDNAmtDNA分子，由此每个分子，由此每个细胞可具有数千个细胞可具有数千个mtDNAmtDNA分子，从而构成细胞分子，从而构成

14、细胞mtDNAmtDNA异质性异质性的分子基础。的分子基础。 1 1mtDNAmtDNA的复制具半自主性的复制具半自主性 2 2线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同 3. mtDNA3. mtDNA为母系遗传为母系遗传 4. mtDNA4. mtDNA在细胞分裂复制分离过程中存在遗传瓶颈在细胞分裂复制分离过程中存在遗传瓶颈 5 5mtDNAmtDNA的异质性与阈值效应的异质性与阈值效应 6 6mtDNAmtDNA的突变率极高的突变率极高 线粒体线粒体DNADNA的遗传特征的遗传特征 LeberLeber遗传性神经病遗传性神经病 LeberLeber遗

15、传性视神经病（遗传性视神经病（Leber hereditary optic Leber hereditary optic neuropathy,LHONneuropathy,LHON）是一种因母系遗传造成线粒体）是一种因母系遗传造成线粒体传递障碍引起的，以双眼急性或亚急性中央视力传递障碍引起的，以双眼急性或亚急性中央视力丧失为特征的具有遗传异质性的遗传性视神经疾丧失为特征的具有遗传异质性的遗传性视神经疾病。病。 19581958年，年，von Graefevon Graefe首次报道。首次报道。 19811981年，年，leberleber在在1616个家族中收集了个家族中收集了5555例病人

16、，确例病人，确定了本病的遗传性。定了本病的遗传性。 LeberLeber遗传性神经病遗传性神经病 遗传方式：线粒体遗传遗传方式：线粒体遗传 特点：（特点：（1 1）：患者男性多于女性）：患者男性多于女性 （2 2）：男性患者后代不发病，女性患者）：男性患者后代不发病，女性患者 后代可发病；后代可发病； （3 3）：女性多为携带者，其后代中，男）：女性多为携带者，其后代中，男 性约有性约有50%50%发病，女性约发病，女性约8-10%8-10%发发 病。病。 （4 4） ：突变位点：突变位点：G11778AG11778A，G14459AG14459A、G3460AG3460A、T14484CT1

17、4484C、G15257A G15257A LeberLeber遗传性神经病遗传性神经病 临床表现：临床表现： （1 1）：双眼先后发病，间隔约数周；）：双眼先后发病，间隔约数周； （2 2）：男性多于女性；）：男性多于女性； （3 3）：常于青春期前后发病；）：常于青春期前后发病； （4 4）：症状：突然视力减退，常伴色觉障碍）：症状：突然视力减退，常伴色觉障碍 （5 5）：体征：视力突然减退；眼底（早期视盘）：体征：视力突然减退；眼底（早期视盘正常或轻度充血，边界略模糊，随病情发展视盘正常或轻度充血，边界略模糊，随病情发展视盘颞侧或整个视盘变苍白；颞侧或整个视盘变苍白； LeberLeber遗传性神经病遗传性神经病 诊断：诊断：（1 1）、家族史：家族内其他人有类似表现）、家族史：家族内其他人有类似表现（2 2）、临床表现：典型的双眼症状）、临床表现：典型的双眼症状（3 3）、）、VEPVEP异常：异常：VEPVEP，视诱发电位，轻者潜时延，视诱发电位，轻者潜时延长，峰值减少；重者无反应或接近熄火。长，峰值减少；