Policosanol和洛伐他汀治疗高胆固醇血症伴非胰岛素依赖性糖尿病患者疗效和耐受性的对比研究

1、（译自Int J Clin Pharm.Res(1999):XIX:117-127）多廿烷醇和洛伐他汀治疗高胆固醇血症伴非胰岛素依赖性糖尿病患者疗效和耐受性的对比研究。CRES多廿烷醇 N. 1， IKKNAIT J . 2， MAS R. 2，FERNANDEZ L. 2，FERNANDEZ J. 2，CASTANO G. 31. 古巴哈瓦那Enrique Cabrera 医院；2. 古巴哈瓦那国家科学研究中心自然制品中心；3. 古巴哈瓦那外科学研究中心摘要 本次随机双盲实验用以比较多廿烷醇（10mg/天）和洛伐他汀（20mg/天）对治疗高胆固醇血症伴非胰岛素依赖性糖尿病患者的功效和耐受性。

2、患者在六周低脂饮食后，在双盲条件下被随机分组，分别给予多廿烷醇和洛伐他汀片剂口服每日一次连续治疗12周，两组随机化程度相同。多廿烷醇（p<0.001）可显著性降低：低密度脂蛋白（LDL）-胆固醇20.4%， 总胆固醇14.2%，低密度脂蛋白-胆固醇/高密度脂蛋白-胆固醇23.7%；洛伐他汀（p<0.01）可显著性降低：低密度脂蛋白-胆固醇16.8%， 总胆固醇14.0%，低密度脂蛋白-胆固醇/高密度脂蛋白-胆固醇（p<0.05）14.9%。甘油三脂水平在治疗后无显著性变化。多廿烷醇还可显著性升高（p<0.01）高密度脂蛋白-胆固醇水平（7.5%），而洛伐他汀对此水平无影

3、响。两治疗组的比较结果显示：多廿烷醇引起的高密度脂蛋白-胆固醇水平的改变在统计学意义上（p<0.01）大于洛伐他汀。两种药物均具有良好的安全性和耐受性。洛伐他汀可中度升高丙氨酸氨基转移酶、肌酸磷酸激酶和碱性磷酸酶水平，且这种升高具有统计学显著性意义（p<0.05）。实验中，洛伐他汀治疗组不良反应的发生率显著性（p<0.01）高于多廿烷醇治疗组。由此可得出结论：多廿烷醇（10mg/天）与洛伐他汀相比，能使高密度脂蛋白-胆固醇水平产生更有利的变化，而且更安全、易耐受。绪言糖尿病是一种世界范围的高发病，且死亡率也较高。在糖尿病患者中，冠心病仍是死亡或严重分致死性病变的主要原因（1-

4、3）。糖尿病患者的冠心病危险程度显著性高于非糖尿病患者，而且，糖尿病患者中已确诊的冠心病比非糖尿病患者的预后更差（6，7）。糖尿病自身可加速动脉粥样硬化和血栓形成(8)，从而提高了发生冠心病的危险程度。糖尿病对血脂谱和其他冠脉危险因素具有消极影响。因此，异常血脂症和高血压，这些本身就代表了独立的冠脉危险因素的疾病，在糖尿病患者中频繁出现(1)。据已公布的研究结果，关于糖尿病与异常血脂症的相关性，非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）的密切程度大于胰岛素依赖性糖尿病(8)。非胰岛素依赖性糖尿病，或称为II型糖尿病，是由基因和环境因素共同作用引起的一种异质性疾病。非胰岛素依赖性糖尿病中，由于胰岛素分泌

5、与胰岛素作用的不协同性及其动态的相互影响，导致了高胆固醇血症的发生(9)。 与非胰岛素依赖性糖尿病相关的异常血脂症频繁的表现为：高密度脂蛋白（HDL）-胆固醇水平的下降和甘油三脂、总胆固醇以及极低密度脂蛋白（VLDL）-胆固醇水平的升高。尽管低密度脂蛋白-胆固醇水平通常并不上升(10)，但在此前的研究中已经证实：非胰岛素依赖性糖尿病患者体内低密度脂蛋白的各成分已发生了变化，从而促进了脂蛋白分子参与动脉粥样硬化斑块的形成过程。据文献报道称，糖尿病患者血清中的低密度脂蛋白呈少量高密集和氧化加强状态（12）。另外，糖尿病患者中脂蛋白B的糖基化程度的提高可能促进了动脉粥样硬化的发展（13）。高胆固醇血

6、症和低密度脂蛋白水平的普遍提高是中老年人冠心病发生的主要危险因素。中年糖尿病患者与同龄非糖尿病患者相比，血清中总胆固醇水平的升高对冠心病的发病率和死亡率具有更高的预示性。但是，产生这种现象的原因却很复杂，因为研究发现，在总胆固醇水平相同的情况下，糖尿病患者发生冠心病的危险程度是非糖尿病患者的2-3倍（3、10）。Helsinki 心脏研究的小组资料分析，首先报道了由于体内胆固醇水平的降低，糖尿病患者的病情得到好转。最近，来自糖尿病患者的分组资料，包括斯堪地那维亚辛伐他汀生存研究（4S）的资料，明确显示：辛伐他汀可显著性降低总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇水平，从而改善糖尿病并发冠心病患者的预后（

7、18）。这些研究表明：由于糖尿病临床表现的复杂性，例如并发异常血脂症等其他病变，更为积极的治疗方案可能对那些并发冠心病（19）或其他多种非血脂性（20、21）危险因素的糖尿病患者更有效。通过饮食控制和/或口服降糖药的治疗可抑制糖尿病的进一步发展，这也是糖尿病治疗的第一选择。如果经过上述处理后，患者血清总胆固醇水平或低密度脂蛋白-胆固醇水平仍不能降低，需要加用降胆固醇药物（20、21）。 洛伐他汀是第一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，剂量为20-80mg/天时即可有效降低高胆固醇血症患者的总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇水平（22、23）。而且，洛伐他汀通常可引起高

8、密度脂蛋白-胆固醇水平的升高以及甘油三脂水平的降低，这种变化的程度虽小，仅为中等程度，但仍具有统计学显著性意义。尽管有报道称，应用洛伐他汀治疗，可产生某些不良反应，例如：血清转氨酶和肌酸磷酸激酶水平的升高、胃肠功能紊乱、肌病等，但仍不能否定它具有良好的安全性和耐受性。与其他他汀类一样，洛伐他汀也能有效降低总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇水平，而且对非胰岛素依赖性糖尿病并发异常血脂症的患者也是安全、易耐受的（25-29）。 多廿烷醇是一种从甘蔗（Saccharum offcinarum L. ）蜡汁中提纯加工而成的新型降脂药，它通过抑制胆固醇的生化合成和升高低密度脂蛋白的受体-依赖性过程而发挥作用

9、（30、31）。与文献中对洛伐他汀的研究相同，多廿烷醇对非胰岛素依赖性糖尿病也具有降胆固醇作用，且对于治疗II型高胆固醇血症疗效与他汀类相当。同时，多廿烷醇具有良好的安全性和耐受性，而且在临床研究（32-42）和随访调查（43、44）中，未发现任何药物相关不良反应。 此前的研究显示：将高胆固醇血症伴冠脉高危因素的患者随机化分组后，分别给予多廿烷醇和安慰剂， 实验中未发现严重血管源性不良反应。 本次随机双盲实验的目的是：比较多廿烷醇（10mg/天）和洛伐他汀（20mg/天）在高胆固醇血症伴非胰岛素依赖性糖尿病患者治疗中的功效和耐受性。 患者和方法 本实验是随机双盲比较性多中心研究，参与机构（古巴

10、哈瓦那）包括：Enrique cabrera医院、 Elpisio Berovide 和Ramon Gonzalez Coro综合门诊部以及外科学研究中心。 研究对象从58名年龄在25-80岁之间已确诊患有NIDDM并发高胆固醇血症的两性患者中选，这些患者在签署了知情同意书后被征集（访问1）。在实验实施6周前，这些患者需进行血糖检测和临床体检，且检查结果表明，血糖值已经达到稳定控制。患者此前均未经胰岛素治疗且无酮症性糖尿病和脆弱型糖尿病，他们大多处于轻微糖尿病相关综合征的潜伏期的开始阶段，所有患者在接受研究前均有1年以上糖尿病史。 排除标准：空腹糖值8m mol/l；活动性肝脏或肾脏疾病、关节

11、功能低下、重度高血压（舒张压120mmhg)以及实验前三个月内曾发生心机梗塞、不稳定性心绞痛和中风，已怀孕或计划怀孕的女性、哺乳期及服用口服避孕药的女性。 完成受试对象的筛选后，患者在指导下进行实验的第一步-低脂饮食（每日胆固醇摄入量<300mg/天；饱和脂肪酸的摄入量小于总胆固醇的10%；多烯不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的比率介于0.71-1之间）。在单纯饮食疗法（基线）阶段后的15天内连续进行两次血脂谱测定，取连续测定值的平均值为基线值。若患者不具有排除标准，且体内总胆固醇含量5.2mmol/l，LDL-胆固醇-胆固醇3.4mmol/l，甘油三酯4.52mmol/l，将被最终确定入选实验

12、。 第二次血谱测定时抽取的血样，继续进行以下指标的检测：空腹血糖值、肌酐、丙氨酸氨基转移酶（ALAT）、天门冬酸氨基转移酶（ASAT）、CPK以及碱性磷酸酶（AP）。 此时（访问2）实验的受试对象为53名，其余5位患者由于以下原因被淘汰：单纯饮食疗法后甘油三酯水平仍>4.52mmol/l（3名），连续测定中LDL-胆固醇-胆固醇和总胆固醇水平不稳定（1名），空腹血糖值？8mmol/l（1名）。然后，患者被随机化分组，分别给予多廿烷醇10mg或洛伐他汀20mg每日一次与晚饭同服连续治疗12周。在整个实验期间，患者持续控制饮食。 治疗6周和12周后，分别进行期中和期末体检（访问3、4）。每次

13、访问都进行完整的体检，对药物耐受性和不良反应的评估在第二，三阶段的访问中进行，12周治疗后在基线水平进行实验分析。通过药片计数和患者会谈评价药物的依从性。疗效变量低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇水平的改变被确定为主要变量，仅当LDL-胆固醇与基线水平相比至少降低15%时，治疗才被认为有效（47）。血脂谱中其他成分（低密度脂蛋白-胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇/高密度脂蛋白-胆固醇）是次要变量。 平行药物治疗受试患者在实验结束前不允许应用非实验药物的其他降脂药物。安全性及耐受性 由体检，实验室检查和患者不良反应会谈报告所得资料，用于分析药物的安全性及耐受性。重度不良反应是指，那些导致住院或

14、延长住院时间的致死性或致残性事件，中度不良反应是指，那些内科医生认为需停止实验用药并接受特殊处理的不良反应，轻度不良反应指其他的不必中断实验用药的情况。实验室分析空腹过夜12小时后抽取血样，应用Boehringer Mannherim（德国）提供的试剂盒进行比色酶法测定血清中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白-胆固醇水平的测定。将血样中的-脂蛋白用磷钨酸和氯化镁沉淀，并对上清中的胆固醇的含量进行测定即可得HDL-胆固醇浓度（48）。所有实验室检测所用的Hitachi 705自动分析仪（产于日本，东京），由外科学和医学研究中心的实验室（古巴，哈瓦那）提供，整个实验过程中实现了系统性质量控制。统计分

15、析应用配对样本的Wilcoxon检验对组内连续变量进行比较，组间比较则应用Mann Whitney U-检验。Fisher精确概率法用于分类变量的比较。所有的资料均进行双侧检验，P=0.05是分析结果是否具有统计学意义的分界点。统计分析应用CSS统计软件（Stat Soft，Tulsa,俄克拉荷马，美国）。结果基线特征表I 受试患者的基线特征多廿烷醇（n=26）Lovastatin（n=27）Total（n=53）年龄（岁）（X±SD）57±1059±9NS *58±9体表指数（kg/m2）（X±SD）27.5±4.626.8

16、7;5.1NS*26.3±5.6性别 男性（n）54NS9 女性（n）2123NS44No%No %No %糖尿病控制 饮食疗法+口服降糖药2388.42281.5NS4584.9 单纯饮食疗法311.5518.5NS815.1个人史 高血压1661.51556.6NS3158.5 外周血管疾病1661.51451.9NS3056.6 绝经期妇女1453.91556.6NS2954.7 吸烟415.4518.5NS917.0 男性>45岁311.5414.8NS713.2 冠心病311.5311.1NS611.4 中风00.013.7NS11.9家族史 冠心病1142.3135

17、0.0NS2445.3平行药物治疗 * 患者自服药物2492.32696.3NS5094.3 利尿剂934.6725.9NS1630.2 钙离子拮抗剂623.1729.1NS1324.5 抗焦虑药415.4518.5NS917.0 受体阻滞剂311.5311.1NS611.3 阿司匹林311.5311.1NS611.3 硝酸脂类血管舒张剂27.727.4NS47.5n=患者人数；NS=无显著性（Mann Whitney U-检验）；NS*=无显著性（Fishers精确概率法）；平行药物治疗 *：5%的患者应用平行药物治疗表I显示了受试患者的基线特点，可以看出，患者分组的随机化程度是相同的，除高

18、胆固醇血症外受试群体还表现出相对频发的冠脉危险因素，频繁出现（45%）的危险因素为：动脉高压（58.8%）、外周动脉病变（56.6%）、绝经期妇女（54.7%）、以及冠心病家族史（45.3%）。因此在受试患者中，相应的辅助药物的应用率较高（94.3%）。疗效分析 表II总结了两种药物对血脂谱的影响。在基线水平，两给药组血脂浓度相仿，多廿烷醇（10mg/天）可显著性（p<0.0001)降低总胆固醇（14.0%）和低密度脂蛋白-胆固醇（20.4%）水平，以及低密度脂蛋白-胆固醇/高密度脂蛋白-胆固醇（23.7%）比率；并显著性（P<0.01）升高高密度脂蛋白-胆固醇水平（7.5%）。洛

19、伐他汀（20mg/天）也可显著性（P<0.001）降低总胆固醇（14.0%）和低密度脂蛋白-胆固醇（16.8%）水平，以及低密度脂蛋白-胆固醇/高密度脂蛋白-胆固醇（14.2%）比率，但不能改变高密度脂蛋白-胆固醇水平，甘油三脂水平与基线水平接近，无统计学意义上的改变。组间比较中，两药仅在LDL-胆固醇/HDL-胆固醇和HDL-胆固醇的水平上表现出显著性的差异。多廿烷醇给药组的两种显著性改变都低于（P<0.01）洛伐他汀给药组。表II 多廿烷醇（10mg/天）和洛伐他汀（20mg/天）对异常血脂症非依赖性糖尿病患者血脂谱(X±SD)的影响治疗基线12周（%）总胆固醇(mm

20、ol/l)多廿烷醇7.09±1.405.93±0.77*-14.2洛伐他汀7.03±1.096.10±0.76*-14.0LDL-胆固醇(mmol/l)多廿烷醇5.34±1.184.18±0.64*-20.4洛伐他汀5.27±1.044.58±0.83*-16.8HDL-胆固醇(mmol/l)多廿烷醇1.13±0.221.20±0.17*+7.5+洛伐他汀1.25±0.301.19±0.26-2.8甘油三脂(mmol/l)多廿烷醇2.59±1.161.94±

21、;0.74-18.4洛伐他汀2.53±0.842.38±1.11-0.5LDL-胆固醇/HDL-胆固醇多廿烷醇4.82±0.973.57±0.68*-23.7+洛伐他汀4.39±1.064.23±1.28*-14.9l P<0.05；* P<0.01; * P<0.001; *P<0.0001与基线相比(配对资料的Wilcoxon检验);l + P<0.05; + P<0.01组间比较(Mann Whitney U-检验) 两治疗组中，只有多廿烷醇能显著性（P<0.05）降低收缩压（SBP）（

22、表III）。而且多廿烷醇给药组中SBP和舒张压（DBP）的最终结果均小于洛伐他汀给药组。另外，洛伐他汀可显著性升高（P<0.05）天门冬酸氨基转移酶（ASAT）、肌酸磷酸激酶（CPK）和碱性磷酸酶（AP）的检测值，而且多廿烷醇给药组中天门冬酸氨基转移酶（ASAT）和肌酸磷酸激酶（CPK）的最终值都显著性低于（P<0.05）洛伐他汀给药组。不良反应洛伐他汀给药组有5名患者退出了实验，3名患者因重度不良反应，2名因不稳定型心绞痛，1名因高血压而退出，除此以外，洛伐他汀给药组的另一名患者因持续性未能稳定控制的高血压而终止实验，但并未住院接受治疗。实验中，洛伐他汀给药组中有10名患者（30

23、.7%）、多廿烷醇给药组中有4名患者（15.4%）（P<0.01）报告了不同程度的不良反应（表IV）。讨论NIDDM，或称为II型糖尿病，是一种代表独立的冠心病危险因素的最常见的慢性疾病之一，其他的危险因素包括：高胆固醇血症，高血压，以及血小板功能异常和凝血功能障碍，它们常与糖尿病相关，且能加速动脉粥样硬化进程以及其后遗症的发生（49） 临床研究已证实，控制饮食和服用降胆固醇药物等降脂处理，不论患者是（50-52）否（53）具有冠脉病变史，均可降低其CHD的发病水平。因此，降低胆固醇水平，特别是对于那些具有多种冠脉高危因素的患者而言，是预防CHD的核心策略。那些不仅患有高胆固醇血症和NI

24、DDM，还有其他动脉粥样硬化因素的患者（包括本实验中的患者），应在指导下接受降脂药物治疗。表III 多廿烷醇（10mg/天）和洛伐他汀（20mg/天）对异常血脂症非依赖性糖尿病患者安全性指标(X±SD)的影响治疗基线12周体表指数（kg/m2）多廿烷醇27.50±4.6327.06±4.29洛伐他汀26.02±5.0526.29±5.57脉率(次/分)多廿烷醇76.60±8.3073.90±5.90洛伐他汀77.70±10.9077.40±7.40收缩压(mmHg)多廿烷醇137.12±18.0

25、1129.13±12.90*+洛伐他汀135.19±14.58137.25±6.97舒张压(mmHg)多廿烷醇82.81±13.0979.35±8.43+洛伐他汀80.56±11.2785.25±6.17丙氨酸转氨酶(U/L)多廿烷醇23.23±6.7222.27±9.05洛伐他汀23.00±10.4824.14±9.76天门冬氨酸转氨酶(U/L)多廿烷醇23.51±5.6120.93±5.57+洛伐他汀23.12±8.3628.37±5.67*

26、碱性磷酸酶(U/L)多廿烷醇157.18±61.22148.00±49.42洛伐他汀157.39±78.00184.94±62.47*肌酸磷酸激酶(U/L)多廿烷醇129.79±85.92107.23±66.94*+洛伐他汀134.24±87.27146.76±87.17*血糖(mmol/l)多廿烷醇6.08±0.886.12±1.58洛伐他汀6.07±1.006.88±3.35肌酐(mmol/l)多廿烷醇91.08±16.3688.84±9.39洛伐他汀

27、39.63±15.6490.19±9.54l P<0.05与基线相比(配对资料的Wilcoxon检验);+ P<0.05组间比较(Mann Whitney U-检验)在实验设计中，低密度脂蛋白-胆固醇浓度和总胆固醇浓度被设定为主要功效变量，其浓度水平在治疗后均有同等程度的降低：多廿烷醇给药组（10mg/天）分别显著性降低20.4%和14.2%；普伐他汀伐他汀给药组(20mg/天) 分别显著性降低16.8%和14.0%。这些数据与文献报道中多廿烷醇（41、42）和普伐他汀（25、26）治疗非依赖性糖尿病所得结果类似，但本实验对以上指标的降低程度小于文献中相同剂量引

28、起的降低。由于多廿烷醇（32、45、54）和洛伐他汀（55）的降脂作用呈现剂量依赖性，因此如果采取更积极的治疗方案，在那些胆固醇水平没有达到预期目标的患者中，增加多廿烷醇或洛伐他汀的用量，可能会产生更大的疗效。 多廿烷醇可显著性升高高密度脂蛋白-胆固醇水平7.5%，组间差异比较证实,多廿烷醇在升高高密度脂蛋白-胆固醇方面,比洛伐他汀具有更大功效。据报道，在非依赖性糖尿病并发高胆固醇血症的患者中，多廿烷醇可升高高密度脂蛋白-胆固醇水平（32-42）。这些患者大都具有冠脉高危因素，且高密度脂蛋白-胆固醇水平接近基线水平（32-37，40）。但在以前对非依赖性糖尿病的研究中，这些指标的变化虽在统计分

29、析时趋向于p=0.06，但尚未达到显著性意义，可能与研究样本含量较小有关。两项分别在29名（41）和19名（42）非依赖性糖尿病患者中进行的研究中，结果显示，高密度脂蛋白-胆固醇水平的平均升高率分别为+11.3%和+23.5%。表IV 研究中不良反应的报告不良反应多廿烷醇(n=26)洛伐他汀(n=27)总数(n=53)n%n%n%神经系统 头痛27.713.735.7 失眠00.013.711.9 嗜睡00.013.711.9 神经过敏13.800.011.9累计311.5311.1611.3心血管系统 不稳定性心绞疼(S)00.027.423.8 高血压状 态(S)00.013.711.9

30、未控制的高血压(M)00.0.13.711.9 心率失常(M)00.0.13.711.9 劳力性呼吸困难00.013.711.9 累计00.0622.2611.3全身症状 乏力00.013.711.9 发汗00.013.711.9累计00.027.423.8皮肤和附件 皮疹00.013.711.9胃肠道 反酸00.013.711.2 腹痛13.800.011.9 累计13.813.723.8不良反应总数415.41348.11732.1报告不良反应的患者总数415.41037.01426.4(S)=导致住院治疗的重度不良反应; (M)=中度不良反应, 需退出实验,但不需住院治疗.然而，对于洛伐

31、他汀在升高高密度脂蛋白-胆固醇水平方面的功效，至今仍存在争议。因此，尽管洛伐他汀对高密度脂蛋白-胆固醇水平的升高作用已被普伐他汀遍接受，但在少数实验中，这种升高并无统计学意义。一项临床研究，将洛伐他汀应用于非依赖性糖尿病伴异常血脂症患者，并分析其疗效，结果显示：高密度脂蛋白-胆固醇水平或升高或无改变（25）。 既然高密度脂蛋白-胆固醇浓度持续性低水平是非依赖性糖尿病继发性异常血脂症的特征之一，而且这些患者冠心病的高危程度与高密度脂蛋白-胆固醇浓度的低水平密切相关，那么，在非依赖性糖尿病继发性异常血脂症的临床治疗中，是否能够提高高密度脂蛋白-胆固醇浓度应成为药物选择的首要问题。由于低密度脂蛋白-胆固醇浓度和高密度脂蛋白-胆固醇浓度在两治疗组变化的差异，由多廿烷醇（23.7%）引起的低密度脂蛋白-胆固醇浓度/高密度脂蛋白-胆固醇浓度的降低比由洛伐他汀(14.9%)引起的更明显。 与以前的研究相同，本实验中，经多廿烷醇（41、42）和洛伐他汀治疗后，糖尿病患者体内甘油三脂水平无显著性变化。 两种药物均具有良好的安全性和耐受性。多廿烷醇对收缩压的降低水平虽小单仍具有统计学意义，而且收缩压和