第二十二章META分析实习指导(定)

1、*第二十二章 Meta分析 第二十二章 Meta分析教学要求了解： Meta分析的偏倚和应用。熟悉： Meta分析的统计方法。 掌握： Meta分析的基本含义。重点难点第一节 Meta分析概述一、Meta分析的含义对同一研究目的或项目的许多研究结果，由于各学者在研究设计、对象选择、样本含量、指标选择、统计方法等方面不完全相同，导致研究结果并不完全一致，对形成最后的综合结论产生重要影响。英国教育心理学家George Glass给meta分析的定义是“以综合研究结果为目的而对大量单项研究结果进行统计分析”。Meta分析实质上就是汇总相同研究目的的多项研究结果并分析评价其合并效应量的一系列过程，即通

2、过综合多项研究结果而提供一个量化的平均效果或联系来回答问题。二、Meta分析的基本步骤 1. 提出问题，制定研究计划 可通过查阅和分析大量文献而提出meta分析所研究的问题。Meta分析课题的研究计划包括研究目的、现状、意义、方法、数据收集与分析、结果解释、报告撰写等。 2. 检索相关文献 一般从研究问题入手，确定相应的检索词及其之间的搭配关系，制定检索策略和检索范围。 3. 筛选纳入文献 以明确的纳入和剔除标准从检索出的文献中筛选合乎要求的文献。 4. 提取纳入文献的数据信息 被meta分析采用的数据信息一般包括基本信息、研究特征、结果测量等内容，确定和选择需要分析和评价的效应变量。 5.

3、纳入文献的质量评价 主要考察各个研究是否存在偏倚（如选择偏倚、失访偏倚、发表偏倚等）及其影响程度。 6. 数据的统计学处理 包括：明确资料类型、选择恰当的效应指标；进行同质性检验、选择适合的统计分析模型；效应合并值的参数估计与假设检验；效应合并值参数估计的图示。 7. 敏感性分析 就不同统计模型的选择、质量较差的文献的剔除前后、文献进行分层的前后和纳入和剔除标准的改变前后进行比较，以了解meta分析结论的稳定性 8. 结果的分析与讨论 包括异质性及其对效应合并值的影响、几种设计类型的亚组分析、各种偏倚的识别与控制和meta分析结果的实际意义。第二节 Meta分析的统计方法 Meta分析的统计方

4、法包括固定效应模型和随机效应模型。固定效应模型假设各独立研究来自同一总体的样本，各研究的效应值只是总体参数的一次实现；各研究间的差异只由抽样误差引起，不同研究间的变异很小；一项个体研究内部的方差与另一项个体研究内部的方差相等（方差齐性）。随机效应模型假定各项研究来自不同的总体；研究间的变异较大，既包括各项研究内部的方差，也包括个体研究间的方差；每项研究有其相应的总体参数，meta分析的合并效应值是多个不同总体参数的加权平均。在选择meta分析的统计模型时，首先要对各研究作同质性检验(homogeneity test)，若检验结果不拒绝零假设，即各研究间的差异没有统计学意义，可采用固定效应模型，

5、其主要统计方法包括Mantel-Haenszel法、Peto法和General Variance-Based法；若拒绝零假设，则认为研究间存在异质性，应采用随机效应模型，其统计方法主要是DerSimonian and Laird法。利用meta分析对纳入研究的文献数据进行统计处理时，首先要明确资料的类型及结局变量，然后对待合并的多个研究进行同质性检验，选择适宜的统计分析模型。一、 连续型变量资料的meta分析方法对连续型变量资料进行meta分析可选择标准化均数差作为效应变量。根据研究间的齐性情况，选择不同的统计分析模型。若研究间的齐性情况好，则选择固定效应模型；否则，选择随机效应模型，具体统计

6、方法是DerSimonian and Laird法。二、分类变量资料的meta分析方法对于分类变量资料，主要讨论四格表资料的meta分析。能够形成四格表资料的研究方法最常见的有临床随机化试验、病例-对照研究、队列研究和诊断试验评价等。这些研究的数据基本格式见教材表22-4。分析的效应指标可以是OR、RD等。通过齐性检验，若研究间的齐性情况好，则选择固定效应模型，具体统计方法有Mantel-Haenszel法（简称M-H法）、Peto法、Fleiss法以及General variance-based法；否则，选择随机效应模型，具体统计方法是DerSimonian and Laird法。 值得注意

7、的是，有时各项研究并不提供四格表的原始资料，而只有RR和95%CI（RRL，RRU），此时可按照教材的公式（22-35）、（22-36）和（22-37）估计方差。 第三节 Meta分析的偏倚与应用一、 发表偏倚的识别与控制在meta分析中可能出现的偏倚主要包括抽样偏倚、选择偏倚和研究内偏倚。抽样偏倚：查找有关文献时产生的偏倚，包括发表偏倚、查找偏倚、索引偏倚、引文偏倚和语种偏倚等。选择偏倚：根据文献的纳入和剔除标准选择符合meta分析的文献时产生的偏倚，包括纳入标准偏倚和选择者偏倚等。研究内偏倚：在资料提取时产生的偏倚。包括提取者偏倚、研究质量评分偏倚和报告偏倚。发表偏倚是meta分析中最常见

8、的偏倚，是指具有统计学意义的研究结果较无统计学意义或无效的结果被报告和发表的可能性更大。识别和控制发表偏倚的方法包括漏斗图分析、线性回归法、秩相关检验法和失安全系数法。二、Meta分析的用途应用范围：病因学研究中因果联系的强度与特异性；各种干预措施效果的程度、特异性以及卫生经济学问题；卫生策略的效果评价。应用目的：提高统计学检验效能；解决单项研究间的矛盾，评价结果的一致性；改善对效应量的估计；解决既往单项研究尚未明确的新问题。案例讨论参考答案见教材表22-8的资料。1. 研究者直接将原始数据进行合并分析是不恰当的，因为每个作者在应用病例对照研究时研究设计、对象选择、样本含量、指标选择、统计方法

9、等方面可能不完全相同，因此应该考虑各研究间可能存在的偏倚和异质性，通过综合分析得到恰当的结论。2研究者虽然作了各研究间结果的异质性检验，但未作具体分析即采用了固定效应模型的统计分析方法，从异质性检验结果来看显然是不妥当的，异质性检验Q=26.41，P<0.05，说明3项研究结果间存在异质性，因此应该选择随机效应模型进行分析。3根据异质性检验结果，计算过程和结果如下：1）计算各项研究的ORi ：3项研究的OR值分别为10.22、1.86和43.5。2）用M-H法估计ORMH值 3）计算异质性检验的Q值 4）计算校正因子D 若Qk-1，则D=0；若Qk-1，则按下式计算D： 本例Q=12.4

10、4k-1=3-1=2，应按照上式计算校正因子。 5）用DerSimonian-Laird法计算权重（wi） 6）用DerSimonian-Laird法计算合并的OR值 7）计算95%CI =（0.92, 72.03） 效应合并值的95%置信区间包括1，P>0.05，根据该资料尚不能认为肝癌发生与HBV感染之间存在联系。电脑实验及结果解释实验22-1 连续型变量的固定效应模型程序22.1 均数之差的Meta分析（固定效应模型）SAS程序及说明行号程 序说 明01DATA a;建立数据集a；02INPUT n1i x1i s1i n2i x2i s2i;定义并输入变量，分别代表每项研究中药物

11、组与对照组的例数、均数和标准差；03spi=SQRT(n1i-1)*s1i*2计算每项研究的合并方差；+(n2i-1)*s2i*2)/(n1i+n2i-2);04di=(x1i-x2i)/spi;计算每项研究的标准化均数差；05wi=2*(n1i+n2i)/(8+di*2);计算各研究的权重；06wid=wi*di; wid2=wi*di*2;07s_num=5;定义研究数；08CARDS;0924 1.27 0.70 25 1.63 0.701033 1.29 0.96 30 1.75 0.931144 1.28 2.41 40 2.21 1.941235 1.32 1.85 36 1.91

12、 1.801343 1.22 1.70 41 1.98 1.7514;15DATA b; SET a;建立数据集b，读入数据集a中数据；16swi1+wi; swid1+wid; swid21+wid2;17id=_N_;18IF _N_=s_num THEN DO;19swi=swi1;swid=swid1; swid2=swid21;20END;21PROC SORT; 22BY DESCENDING id;23DATA c; SET b;24hbd=swid/swi;计算效应合并值；25df=s_num-1;计算同质性检验的自由度df；26q=swid2-(swid*2)/swi;计算同

13、质性检验统计量q；27p1=1-PROBCHI(q,df);计算q对应的P值；28low=hbd-(1.96/(swi*0.5);计算效应合并值95%置信区间的下限；29up=hbd+(1.96/(swi*0.5);计算效应合并值95%置信区间的上限；30chisq=(swid*2)/swi;计算效应合并值假设检验的统计量chisq；31p=1-PROBCHI(chisq,df);计算chisq对应的P值；32PROC PRINT;调用PRINT过程输出结果；33VAR n1i x1i s1i n2i x2i s2i di spi wi wid wid2;指定输出变量；34VAR swi sw

14、id swid2 hbd q p1 low up chisq p;35RUN;运行程序；运行结果：Output窗口： Obs n1i x1i s1i n2i x2i s2i di spi wi wid wid2 swi 1 43 1.22 1.70 41 1.98 1.75 -0.44069 1.72457 20.5023 -9.03514 3.98169 85.7198 2 35 1.32 1.85 36 1.91 1.80 -0.32332 1.82481 17.5211 -5.66493 1.83159 . 3 44 1.28 2.41 40 2.21 1.94 -0.42291 2.1

15、9903 20.5408 -8.68699 3.67385 . 4 33 1.29 0.96 30 1.75 0.93 -0.48633 0.94586 15.2977 -7.43977 3.61820 . 5 24 1.27 0.70 25 1.63 0.70 -0.51429 0.70000 11.8580 -6.09838 3.13631 . Obs swid swid2 hbd q p1 low up chisq p 1 -36.9252 16.2416 -0.43077 0.33550 0.98741 -0.64246 -0.21907 15.9061 .0031477 2 . .

16、. . . . . . . 3 . . . . . . . . . 4 . . . . . . . . . 5 . . . . . . . . . 实验22-2 连续型变量的随机效应模型程序22-2 均数之差的Meta分析（随机效应模型）SAS程序及说明行号程 序说 明01DATA a1;建立数据集a1；02INPUT n1i x1i s1i n2i x2i s2i;定义并输入变量，分别代表每项研究中药物组与对照组的例数、均数和标准差；03spi=SQRT(n1i-1)*s1i*2计算每项研究的合并方差；+(n2i-1)*s2i*2)/(n1i+n2i-2);04di=(x1i-x2i)/sp

17、i;计算每项研究的标准化均数差；05wi=n1i+n2i; wid=wi*di;计算每项研究权重；06wid2=wi*di*2;07s_num=5;定义研究数；08CARDS;0913 5.0 4.7 13 6.5 3.81030 4.9 1.7 50 6.1 2.31135 22.5 3.4 25 24.9 10.71220 12.5 1.47 20 12.3 1.66138 6.5 0.76 8 7.38 1.4114;15DATA a2; SET a1;建立数据集a2，读入数据集a1中数据；16swi1+wi;swid1+wid;swid21+wid2;17id=_N_;18IF _N_

18、=s_num THEN DO;19swi=swi1;swid=swid1;20swid2=swid21;21END;22PROC SORT;BY DESCENDING id;23DATA a3; SET a2;24hbd=swid/swi;计算效应的加权均数；25sd2=(swid2/swi)-hbd*2;计算效应的加权方差；26se2=4*s_num/swi*(1+hbd*2/8);计算统计量的标准误；27chisq=s_num*sd2/se2;df=s_num-1;计算同质性检验统计量chisq和自由度df；28p=1-PROBCHI(chisq,df);计算chisq对应的P值；29IF

19、 sd2>se2 THEN sdel=SQRT(sd2-se2);计算随机效应模型的；30ELSE sdel=0;31low=hbd-1.96*sdel;计算随机效应模型效应合并值95%置信区间下限；32up=hbd+1.96*sdel;计算随机效应模型效应合并值95%置信区间上限；33sdf=se2*0.5/s_num*0.5;计算固定效应模型的；34flow=hbd-1.96*sdf;计算固定效应模型效应合并值95%置信区间下限；35fup=hbd+1.96*sdf;计算固定效应模型效应合并值95%置信区间上限；36PROC PRINT;调用PRINT过程输出结果；37VAR n1i

20、 x1i s1i n2i x2i s2i di spi wi wid wid2;指定输出变量；38VAR swi swid swid2 hbd low up chisq p flow fup sd2 se2 sdf;39RUN;运行程序；运行结果：Output窗口： Obs n1i x1i s1i n2i x2i s2i di spi wi wid wid2 swi swid swid2 1 8 6.5 0.76 8 7.38 1.41 -0.77695 1.13263 16 -12.4312 9.6585 222 -81.8009 46.0898 2 20 12.5 1.47 20 12.3

21、0 1.66 0.12756 1.56788 40 5.1024 0.6509 . . . 3 35 22.5 3.40 25 24.90 10.70 -0.32614 7.35879 60 -19.5684 6.3821 . . . 4 30 4.9 1.70 50 6.10 2.30 -0.57223 2.09707 80 -45.7782 26.1956 . . . 5 13 5.0 4.70 13 6.50 3.80 -0.35098 4.27376 26 -9.1255 3.2028 . . . Obs hbd low up chisq p flow fup sd2 se2 sdf

22、1 -0.36847 -0.36847 -0.36847 3.92057 0.41686 -0.63379 -0.10316 0.071840 0.091619 0.13537 2 . . . . . . . . . . 3 . . . . . . . . . . 4 . . . . . . . . . . 5 . . . . . . . . . .实验22-3 分类资料的固定效应模型 程序22-3 分类资料的Meta分析的固定效应模型SAS程序及说明（Peto法）行号程 序说 明01DATA a;建立数据集a；02INPUT nai nbi nci ndi;定义并输入每项研究中治疗组和对照组

23、的发生数和未发生数变量；03ori=(nai*ndi)/(nbi*nci);计算每项研究的OR；04m1i=nai+nci; n1i=nai+nbi;计算每项研究的行、列合计；05n2i=nci+ndi;m2i=nbi+ndi;06ti=nai+nbi+nci+ndi;计算每项研究的频数合计；07ei=(m1i*n1i)/ti;计算每项研究中某事件发生数的期望值；08s_num=5;定义研究数；09CARDS;1049 566 67 5571144 714 64 7071227 290 32 27713102 730 126 7241485 725 52 35415;16DATA b; SET

24、 a;建立数据集b，读入数据集a中数据；17czi=nai-ei;计算每项研究中某事件实际发生数与期望值之差；18vi=m1i*m2i*n1i*n2i/(ti*2)*(ti-1);计算每项研究中某事件发生数的方差；19aei=czi/vi;20sczi1+czi; svi1+vi; saei1+aei; saevi1+czi*2/vi;21id=_N_;22IF _N_=s_num THEN DO;23sczi=sczi1;svi=svi1;saei=saei1;saevi=saevi1;24q=saevi-(sczi*2/svi); 计算同质性检验统计量q；25p1=1-PROBCHI(AB

25、S(q),s_num-1); 计算q对应的P值；26END;27PROC SORT;BY DESCENDING id;28DATA c; SET b;建立数据集c，读入数据集b中数据；29lnor=sczi/svi;计算合并OR的对数值；30orp=EXP(lnor);计算合并的ORp；31chisq=sczi*2/svi;计算ORp对应的值；32p=1-PROBCHI(chisq,1);计算对应的P值；33low=EXP(sczi-1.96*(svi*0.5) /svi);计算ORp的95%置信区间下限；34up=EXP(sczi+1.96*(svi*0.5) /svi);计算ORp的95%

26、置信区间上限；35PROC PRINT;调用PRINT过程输出结果；36VAR nai nbi nci ndi ori ei czi aei vi q p1 指定输出变量；chisq p orp low up sczi saei svi;37RUN;运行程序；运行结果：Output窗口：Obs nai nbi nci ndi ori ei czi aei vi q p1 1 85 725 52 354 0.79814 91.258 -6.2582 -0.23128 27.0589 0.59748 0.96334 2 102 730 126 724 0.80287 112.780 -10.780

27、0 -0.21867 49.2971 . . 3 27 290 32 277 0.80593 29.877 -2.8770 -0.21504 13.3790 . . 4 44 714 64 707 0.68076 53.541 -9.5409 -0.38000 25.1075 . . 5 49 566 67 557 0.71971 57.579 -8.5787 -0.32613 26.3048 . .Obs chisq p orp low up sczi saei svi 1 10.2492 .001367436 0.76378 0.64762 0.90078 -38.0348 -1.3711

28、2 141.147 2 . . . . . . . . 3 . . . . . . . . 4 . . . . . . . .5 . . . . . . . .实验22-4 分类资料的固定效应模型程序22-4 分类资料的Meta分析固定效应模型SAS程序及说明（General variance-based法）行号程 序说 明01DATA a;建立数据集a；02INPUT nai nbi nci ndi;定义并输入每项研究中治疗组和对照组的发生数和未发生数变量；03m1i=nai+nci;n1i=nai+nbi;计算每项研究的行、列合计；04n2i=nci+ndi;m2i=nbi+ndi;05t

29、i=nai+nbi+nci+ndi;计算每项研究的频数合计；06cai=nai/n1i;coi=nci/n2i;计算危险度；07rdi=abs(cai-coi);计算危险度的差值；08vrdi=m1i*m2i/(n1i*n2i*ti);计算每项研究的方差；09wi=1/vrdi; wirdi=wi*rdi;计算每项研究的权重；10s_num=5;定义研究数；11CARDS;12182 1068 264 98613348 1273 204 61014490 1678 348 83415157 998 188 87616346 1340 312 76817;18DATA b;建立数据集b； 19I

30、F _N_=1 THEN DO UNTIL(LAST);20SET a END=LAST;21swirdi+wirdi; swi+wi; svrdi+vrdi;22END; SET a;读入数据集a中数据；23rdg=swirdi/swi;计算合并的危险度差值；24ri2=rdi-rdg;计算每项研究危险度差值与合并危险度差值之差；25wri2=wi*(ri2*2); 26vrdg=1/swi; 27DATA c;建立数据集c；28IF _N_=1 THEN DO UNTIL(LAST);29SET b END=LAST;30swri2+wri2;31END; SET b;32DATA d;

31、SET c;建立数据集d，读入数据集c中数据；33q=swri2;计算同质性检验统计量q；34p=1-PROBCHI(q,s_num-1);计算q对应的P值；35low=rdg-1.96/SQRT(swi);计算合并危险度差值的95%置信区间下限；36up=rdg+1.96/ SQRT (swi);计算合并危险度差值的95%置信区间上限；37PROC PRINT;调用PRINT过程输出结果；38VAR nai nbi nci ndi rdi wi wirdi;指定输出变量；39VAR rdg q p low up;40RUN;运行程序；运行结果：Output窗口：Obs nai nbi nci

32、 ndi rdi wi wirdi rdg q p low up 1 182 1068 264 986 0.065600 4264.07 279.723 0.059406 5.80085 0.21452 0.045291 0.073521 2 348 1273 204 610 0.035932 3091.13 111.070 0.059406 5.80085 0.21452 0.045291 0.073521 3 490 1678 348 834 0.068401 4078.10 278.948 0.059406 5.80085 0.21452 0.045291 0.073521 4 157

33、998 188 876 0.040761 4217.86 171.924 0.059406 5.80085 0.21452 0.045291 0.073521 5 346 1340 312 768 0.083669 3631.09 303.811 0.059406 5.80085 0.21452 0.045291 0.073521实验22-5 分类资料的随机效应模型程序22-5 分类资料的Meta分析随机效应模型程序及说明（DerSimonian-Laird法）行号程 序说 明01OPTIONS NODATE NONUMBER;指定输出结果中不包含日期和页码；02DATA r1;建立数据集r1

34、；03INPUT ai bi ci di;定义并输入四格表变量；04ori=ai*di/(bi*ci); ti=ai+bi+ci+di;计算每项研究的OR和频数合计；05x=(bi*ci)/ti; x2=x*2; x1=x*ori;06CARDS;0731 2 345 980813 3 91 2050931 3 79 511048 10 57 301143 12 73 281255 18 49 1713;14DATA r2;建立数据集r2；15IF _N_=1 THEN DO UNTIL(LAST);16SET r1 END=LAST;17y+x;y1+x1;y2+x2;18END; SET

35、r1;19ormh=y1/y;计算M-H法估计的ORMH值；20q1=x*( LOG (ori)-LOG(ormh)*2;计算统计量Q；21DATA r3;建立数据集r3；22IF _N_=1 THEN DO UNTIL(LAST);23SET r2 (KEEP=q1) END=LAST;24q+q1; END;25SET r2; k=6;定义研究的项数；26IF(q>=(k-1) THEN d=(q-k+1)*y/(y*2-y2);定义校正因子D；27ELSE d=0;28wi=1/(d+(1/x);计算权重；29zi=wi*LOG(ori);30DATA r4;建立数据集r4；31I

36、F _N_=1 THEN DO UNTIL(LAST);32SET r3(KEEP=wi zi) END=LAST;33swi+wi;szi+zi;34END; SET r3;35LABEL l='95%CI下限' u='95%CI上限'36ordl=EXP(szi/swi);计算DerSimonian-Laird法的合并OR值；37l=EXP (LOG (ordl)-1.96/SQRT(swi);计算合并OR的95%置信区间下限；38u=EXP (LOG (ordl)+1.96/ SQRT (swi);计算合并OR的95%置信区间上限；39PROC PRINT

37、 DATA=r4;调用PRINT过程输出r4中数据；40TITLE '表1' RUN;定义标题；41PROC PRINT DATA=r4(FIRSTOBS=1 调用PRINT过程输出r4中第1行观测值，保OBS=1 ) ROUND LABEL;留2位有效位，用标签代替变量名；42TITLE'表2'定义标题；43RUN;运行程序；运行结果：Output窗口：表1Obs wi zi swi szi q1 q ai bi ci di ori ti x1 0.96949 1.43704 8.21582 7.09181 0.47151 10.1146 31 2 345 9

38、8 4.40290 476 1.44958 2 0.67364 1.53488 8.21582 7.09181 1.63404 10.1146 13 3 91 205 9.76190 312 0.87500 3 0.96749 1.83606 8.21582 7.09181 1.40443 10.1146 31 3 79 51 6.67089 164 1.44512 4 1.67785 1.55496 8.21582 7.09181 0.00086 10.1146 48 10 57 30 2.52632 145 3.93103 5 1.92419 0.61197 8.21582 7.09181

39、 1.98060 10.1146 43 12 73 28 1.37443 156 5.61538 6 2.00316 0.11689 8.21582 7.09181 4.62318 10.1146 55 18 49 17 1.06009 139 6.34532Obs x2 x1 y y1 y2 ormh k d l u ordl1 2.1013 6.38235 19.6614 48.9399 92.2040 2.48913 6 0.34162 1.19648 4.69732 2.37071 2 0.7656 8.54167 19.6614 48.9399 92.2040 2.48913 6 0.34162 1.19648 4.69732 2.37071 3 2.0884 9.64024 19.6614 48.9399 92.2040 2.48913 6 0.34162 1.19648 4.69732 2.37071 4 15.4530 9.93103 19.6614 48.9399 92.2040 2.48913 6 0.34162 1.19648 4.69732 2.37071 5 31.5325 7.71795 19.6614 48.9399 92.2040 2.48913 6 0.34162 1.19648 4.6