ESMO 2015 共识指南更新

1、ESMO 2015共识指南更新-mCRC整体治疗策略陈陈功功中山大学肿瘤医院结直肠科中山大学肿瘤医院结直肠科2016.03ESMO 临床实践指南的制定流程临床实践指南的制定流程由由GLWG发布，简明发布，简明直接，直接，更更新较新较慢（上一版慢（上一版2010年）年） 诊疗指南诊疗指南2007以后，由以后，由CC发布，较多发布，较多讨论，讨论，更更新快，每年新快，每年2次会议次会议。最近版本。最近版本2012年年9月发布月发布共识共识指南指南强化治疗 (组 1)中度强化治疗(组 2)否否否否否是是是是患者能否承受高强度化疗?A 化疗后潜在可切除 ？患者是否能够承受大型手术?B出现症状或前兆 ?

2、肿瘤快速进展?C极晚期/大块病灶 ?非强化/序贯治疗(组 3)患者能否耐受高强度化疗?是是否Schmoll H-J, et al. Ann Oncol 2012;23:247925162012 ESMO：mCRC分组及治疗目标2014 ESMO mCRC临床实践指南临床实践指南E. Van Cutsem.Ann Oncol (2014) 25 (suppl 3): iii1-iii92014年年09月月4日日，ESMO官方杂志官方杂志Annals of Oncology在线在线发表发表2014 ESMO指南:目标导向的治疗策略Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 201

3、4; 00(0): iii1-iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤快速缩小肿瘤/疾病控制疾病控制疾病恶化伴有症状疾病恶化伴有症状组组 2疾病控制疾病控制/低毒低毒无症状无症状组组 3患者目标并非所有患者需要高强度治疗最大程度缩小肿瘤最大程度缩小肿瘤潜在可切潜在可切组组 1治疗强度组组0三药/双药 + 靶向治疗双药 + 靶向治疗 持续治疗 诱导 + 维持手术低毒双药/单药 + 靶向治疗FOLFOX围术期化疗2015 ESMO共识指南更新2015 ESMO mCRC共识: 框架结构诊断治疗策略 MDT选择最佳治疗策略 分子病理及生物标志物RAS/RAF和MSI化疗敏感性/毒性生物标志物新兴标志物/新

4、兴技术 外科转移性疾病的切除 特殊情况 全身治疗细胞毒药物生物靶向制剂 策略性考量局部和毁损性治疗，寡转移疾病 初始可切除mCRC肝转移：围手术期治疗 初始不可切除mCRC肝转移：转化为治疗目标 寡转移性疾病弥散转移性疾病 临床适合患者，目标是疾病控制 临床适合患者，目标是肿瘤退缩 一线全身治疗 维持治疗 二线治疗联合靶向 抗EGFR制剂在后线治疗的应用 三线及后续治疗 老年患者的治疗个体化医学疗效评估和随访ESMO 指南结构比较指南结构比较疾病/患者分类的更新ESMO 旧分类旧分类疾病疾病/患者分类患者分类 旧分类：旧分类： 将将“疾病本质疾病本质”和和“患者状况患者状况”混合混合 更多基于

5、技术标准更多基于技术标准 缺乏疾病本质的预判：缺乏疾病本质的预判： 可可切除的可能是广泛性疾病切除的可能是广泛性疾病 局限性疾病可能是不可切除局限性疾病可能是不可切除 未未有充分认识到非手术的局部治疗价值有充分认识到非手术的局部治疗价值2015 ESMO新分类：新分类：mCRC 身体状况分类：身体状况分类： Fit vs Unfit 临床决策时先行临床决策时先行 疾病本质分类：疾病本质分类： 局限性局限性mCRC （寡转移）（寡转移） vs 广泛性广泛性mCRC 制定具体治疗方法的核心制定具体治疗方法的核心“寡转移寡转移”Oligometastasis概念提出：概念提出：1995年年 芝加哥大

6、学：生物科学系前主任Samuel Hellman和医学中心放射和分子治疗科主任Ralph Weichselbaum提出定义：定义： 寡转移指肿瘤转移过程中的一种中间状态,它是介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间生物侵袭性较温和的阶段，在这个阶段中，原发性肿瘤只引起少数局部的继发性肿瘤，通常5个。 代表潜在可治疗的状态，治疗的关键是手术、放疗和射频消融等局部治疗，同时应用全身化疗兼顾预防进一步的远处转移。 目前肺癌、乳腺癌、前列腺癌.结直肠癌概念延伸：概念延伸：寡复发：寡复发：oligo-recurrence同时性寡转移：同时性寡转移：sync-oligometastasismCRC寡转移的重要性

7、寡转移的重要性寡转移的寡转移的治疗终点治疗终点：NED（无瘤状态）（无瘤状态）寡转移的寡转移的治疗原则治疗原则：全身治疗：全身治疗+局部治疗（包括手术）局部治疗（包括手术）寡转移的寡转移的治疗核心治疗核心：最佳的：最佳的围手术期治疗方案围手术期治疗方案 对于所有的OMD患者，除了手术以外，均应考虑积极的局部治疗，可以和手术联合使用；如因伴发病、估计残余器官功能不足或其他因素而无法手术的OMD，更应积极应用各种局部治疗手段来配合全身化疗。 常用的非手术局部治疗手段包括：各种消融术（射频、微波、冷冻等）、立体定向放疗（SBRT）、高剂量近距离放疗、放射性栓塞治疗等。mCRC寡转移的重要性寡转移的重

8、要性可切除mCRC可局部治疗mCRC改善mCRC生存的关键问题2015 ESMO共识：改善共识：改善mCRC生存的关键生存的关键n 提高一线治疗的疗效- 个体化选择最佳治疗n 创造“治愈的机会”- 转移灶的手术切除（和其他局部毁损性治疗）改善mCRC生存的关键因素n 采用“治疗的延续”- 在不同线数的治疗中采用最佳疗法一线治疗决策制定的驱动因素肿瘤特征患者特征治疗特征临床表现肿瘤负担肿瘤部位年龄毒性肿瘤生物学体力状态灵活性RAS 突变状态器官功能社会经济因素BRAF 突变状态合并症生活质量患者预期和偏好如何制定mCRC一线治疗策略？mCRC一线治疗选择中最重要的问题n 患者临床上是否适合接受标

9、准治疗？ Fit / Unfit一线治疗决策制定的驱动因素肿瘤特征患者特征治疗特征临床表现肿瘤负担肿瘤部位年龄毒性肿瘤生物学体力状态灵活性RAS 突变状态器官功能社会经济因素BRAF 突变状态合并症生活质量患者预期和偏好治愈单纯手术手术&围手术期/术后化疗疾病控制疾病进展不常见; 参考文献化疗 + 贝伐珠单抗化疗 +靶向药物继续治疗；维持治疗 或 暂停治疗继续治疗；维持治疗 或 暂停治疗继续治疗BSC氟尿嘧啶类药物 贝伐珠单抗减量双药化疗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况RAS WTRAS MTBRAF MTRAS WTRAS MTBRAF MT肿瘤细胞减少（肿瘤缩小）二线治疗二线治

10、疗不耐受积极治疗不耐受积极治疗 (但可能获益)患者的临床分类耐受积极治疗最强治疗方案（eg：三药+贝伐）双药化疗 + 抗EGFR抗体疾病控制（控制疾病进展）肿瘤细胞减少（肿瘤缩小）三药贝伐双药+贝伐疾病进展2015 ESMO共识共识mCRC一线治疗选择中最重要的问题n 患者临床上是否适合接受标准治疗？ Fit / Unfitn 患者的治疗目标是什么？所有涉及临床适合患者的治疗决策，必须由MDT根据相应的分子分析制定以治疗目标为导向的临床治疗策略以治疗目标为导向的临床治疗策略治愈初始可切快速缩小肿瘤快速缩小肿瘤/疾病控制疾病控制疾病恶化伴有症状疾病恶化伴有症状组组 2疾病控制疾病控制/低毒低毒无

11、症状无症状组组 3患者目标最大程度缩小肿瘤最大程度缩小肿瘤潜在可切潜在可切组组 1治疗强度组组0手术转化转化优先优先全程管理全程管理围围术术期期初始可切除初始可切除mCRC：围手术期治疗策略：围手术期治疗策略治愈初始可切快速缩小肿瘤快速缩小肿瘤/疾病控制疾病控制疾病恶化伴有症状疾病恶化伴有症状组组 2疾病控制疾病控制/低毒低毒无症状无症状组组 3患者目标最大程度缩小肿瘤最大程度缩小肿瘤潜在可切潜在可切组组 1治疗强度组组0手术围围术术期期初始可切除初始可切除mCRC：围手术期治疗策略：围手术期治疗策略可切除新辅助化疗手术辅助化疗手术手术辅助化疗 关键是确定治疗顺序：新辅助化疗 vs 直接手术

12、? 围手术期治疗的方案选择: 控制毒性初始可切除mCRC: ESMO 2015D Arnold, et al. WCGIC 2015预后信息技术标准FOLFOX围手术期化疗（或最好的全身治疗方案）FOLFOX围手术期化疗不做术期化疗不做术期化疗（或潜在的辅助化疗）（或潜在的辅助化疗）转化治疗用最好的全身治疗方案差好极好容易困难注： 术前新辅助尚无标准指证 术后辅助有共识 不推荐靶向药物可切除可切除mCRC的预后信息参考因素的预后信息参考因素 多个转移灶 最大径5cm 原发灶切除距离转移瘤出现的时间（同时性转移为0） 原发瘤淋巴结阳性 肿瘤标记物（CEA）升高2012 ESMO结直肠癌处理专家共

13、识指南Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516以转化为治疗目标的群体以转化为治疗目标的群体治愈初始可切快速缩小肿瘤快速缩小肿瘤/疾病控制疾病控制疾病恶化伴有症状疾病恶化伴有症状组组 2疾病控制疾病控制/低毒低毒无症状无症状组组 3患者目标最大程度缩小肿瘤最大程度缩小肿瘤潜在可切潜在可切组组 1治疗强度组组0手术转化转化优先优先ESMO 2015：转化治疗中靶向药物的推荐：转化治疗中靶向药物的推荐D Arnold, et al. WCGIC 2015RAS野生型： 优先考虑FOLFOX/FOLFIRI + 抗EGFR制剂（西妥昔单抗或帕尼单抗）；

14、也可使用贝伐单抗RAS突变：FOLFOXIRI+贝伐单抗弥散转移性疾病：全程管理弥散转移性疾病：全程管理治愈初始可切快速缩小肿瘤快速缩小肿瘤/疾病控制疾病控制疾病恶化伴有症状疾病恶化伴有症状组组 2疾病控制疾病控制/低毒低毒无症状无症状组组 3患者目标最大程度缩小肿瘤最大程度缩小肿瘤潜在可切潜在可切组组 1治疗强度组组0手术全程管理全程管理弥散转移性疾病：全程管理弥散转移性疾病：全程管理 推荐的一线治疗方案为化疗(单药/双联)联合贝伐珠单抗，对于RAS野生型疾病患者，可使用EGFR抗体治疗 患者应每2-3个月进行一次评估。若存在疾病控制良好征象，患者应继续接受治疗，如果2次重新评估后存在疾病控

15、制良好征象，则应考虑首选积极维持治疗mCRC一线治疗选择中最重要的问题n 患者临床上是否适合接受标准治疗？ Fit / Unfitn 患者的治疗目标是什么？所有涉及临床适合患者的治疗决策，必须由MDT根据相应的分子分析制定n 患者需要哪一种治疗强度的化疗方案？n 单药化疗+/- Bevn 两药化疗+/-靶向药物n 三药化疗+/-Bevn 应该结合分子分型来决定最佳的全身治疗方案个体化医疗个体化医疗-基于分子分型基于分子分型BRAF突变状态疗效分析：一项纳入2530例患者的研究BRAF突变型患者的OS更短，后续接受治疗比例更低Seligmann, et al. ASCO 20151L治疗治疗 B

16、RAF MT vs BRAF WT OS1L治疗治疗BRAF MT 患者中位患者中位OS明显缩短；接受明显缩短；接受2L治疗的治疗的BRAF MT 仅有仅有39%，而，而BRAF WT患者为患者为60%OS 预估预估时间时间(月月)0612182430364200.250.500.751.00OS 预估预估时间时间(月月)03691215182400.250.500.751.00BRAF WTBRAF MTHR=1.48p0.001BRAF WTBRAF MTHR=1.17p=0.33216.910.210.816.42L 治疗治疗OS for BRAF MT vs BRAF WTBRAF突变

17、患者在一线应给予最强的治疗方案氟尿嘧啶类药物 + 贝伐珠单抗双药化疗 (FOLFOX, XELOX or FOLFIRI) + 贝伐珠单抗双药化疗 (FOLFOX or FOLFIRI) + 抗EGFR抗体三药化疗 (FOLFOXIRI) + 贝伐珠单抗三药化疗 (FOLFOXIRI) + 西妥昔单抗 低强度高强度预后差的患者应给予最强的治疗方案TRIBE研究: BRAF MT患者接受三药化疗联合贝伐珠单抗是可选择的方案中位中位 OS,月月n贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + FOLFIRI贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + FOLFOXIRI HR (95% CI)p 值值治疗意向人群治疗意向人群(ITT)50

18、825.829.80.80 (0.650.98)0.030RAS 及及 BRAF可评估人群可评估人群35724.928.60.84 (0.661.07)0.159RAS 及及 BRAF WT9333.541.70.77 (0.461.27)0.522*RAS MT23623.927.30.88 (0.651.18)BRAF MT2810.719.00.54 (0.241.20)RAS WT12126.837.10.78 (0.511.20)0.658*RAS MT23623.927.30.88 (0.651.18)*交互的P值Loupakis, et al. ASCO 2015初治，不可手术

19、mCRC(N=508)贝伐珠单抗 + FOLFIRI*(n=256)贝伐珠单抗 + FOLFOXIRI*(n=252)R贝伐珠单抗 + 5-FU/LV(n=114)贝伐珠单抗+ 5-FU/LV(n=130)PDPD诱导维持*Up to 12 cycles特殊群体：老年（特殊群体：老年（Unfit,benefit）治疗强度相对弱的方案：卡培他滨+Bev减量的两药化疗老年是mCRC患者不能使用化疗的主要原因49%43%23%19%6%3%2%4%0%10%20%30%40%50%60%ComorbiAgePoorAsymptoResectePriorPatientOther% 未接受化疗患者临床报

20、告的未接受化疗的原因43%患者未接受化疗的原因为年龄问题，仅次于合并症CT, chemotherapy; mCRC metastatic colorectal cancer.Parakh S, et al. J Geriatr Oncol. July 17, 2015. Epub ahead of print.中/低强度化疗联合贝伐珠单抗显著延长70老年患者PFSCunningham D, et al. Lancet Oncol. 2013;14(11):1077-1085; 2. Price TJ, et al. ASCO 2011. Abstract 510; 3. Aparicio T,

21、 et al. ASCO 2015. Abstract 3541. 低强度低强度(单药化疗单药化疗)中等强度中等强度 (doublet CT) 70 years 75 years75 yearsAVEX1*贝伐珠单抗贝伐珠单抗+卡培他滨卡培他滨 vs 卡培他滨卡培他滨n=140/n=140AGITG MAX2贝伐珠单抗贝伐珠单抗+卡培他滨卡培他滨 vs 卡培他滨卡培他滨n=32/n=37PRODIGE203化疗化疗+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 vs 化疗化疗N=51/n=51结果中位PFS HR (95% CI)中位 OS HR (95% CI)9.1 vs 5.10.53 (0.410.69)20

22、.7 vs 16.80.79 (0.571.09)8.8 vs 5.615.7 vs 13.410.7 vs 7.80.60 (0.40.95)21.7 vs 19.70.69 (0.41.2)*Study was not powered to detect differences in OS between treatment arms. # CT, LV5FU2, FOLFOX, or FOLFIRIBev, bevacizumab; cape, capecitabine; PFS, progression-free survival; OS, overall survival; HR, hazard ratio; CI, confidence i