药物的结构、性质与生物活性

1、药物化学药物化学第二章第二章 药物的结构、性质药物的结构、性质与生物活性与生物活性Structures, properties and activities of drugs 掌握药物立体结构对生物活性的影响，手性药物的活性特点；先导化合物、生物电子等排、前药的概念，前药设计的方法及作用；化学结构修饰的方法及作用。熟悉药物的化学结构对活性的影响，包括药效团、药动团、电荷分布、立体因素及药物与受体的相互作用；理化性质包括溶解度、分配系数、解离度、晶型等因素对活性的影响及特点；药物结构与毒性的关系；软药、硬药、孪药的概念；先导化合物的发现途径。了解组合化学、反义寡核苷酸及计算辅助药物设计。学习目标

2、学习目标第一节第一节 药物的化学结构与活性的关系药物的化学结构与活性的关系药效团、药动团和毒性基团取代基对活性的影响电荷分布对活性的影响立体结构对活性的影响药物和受体的相互作用对活性的影响 5药物的化学结构与活性的关系药物的化学结构与活性的关系 构效关系（structure -activity relationships，SARs）：药物的化学结构与生物活性（包括药理和毒理作用）间的关系。 构效关系阐明了药物的化学结构和理化性质的改变对活性强度变化的影响规律，可推测药物与受体的作用方式，总结各官能团的不同生物效应，并区分药物分子中的药效团、药动团及毒性基团。一一. .药效团、药动团和毒性基团药

3、效团、药动团和毒性基团u 药效团（pharmacophore） 具有相同药理作用的药物，其化学结构中的相同部分称为药效团，它是与受体结合产生药效的药物分子在空间分布的最基本的结构特征。 广义的药效团是指药物与受体结合时，在三维空间上具有相同的疏水性、电性、立体性质和相似的构象。 受体与药物的结合在本质上是与药效团的结合。药物作用的特异性越高，药效团越复杂。典型药物药效团典型药物药效团类别类别药效团药效团类别类别药效团药效团催眠镇静药物拟肾上腺素类药物局部麻醉药物 磺酰脲类降糖药物磺胺类抗菌药物内酰胺类抗生素受体拮抗剂H2受体拮抗剂二氢吡啶类钙拮抗药喹诺酮类抗菌药物HMG-CoA还原酶抑制剂芳烷

4、酸类抗炎药物2.2.药动团药动团 药动团（kinetophore）：药物结构中决定药物的药代动力学性质且参与体内吸收、分布、代谢和排泄过程的基团称为药动团。 可看做是药效团的载体。许多体外筛选出的活性分子，往往因首过效应或降解被代谢，表现出生物利用度不高，靶点浓度低等缺点，使疗效降低。为了改善分子的药代动力学性质，需要对其进行化学结构修饰。抗肿瘤药物卡铂（carboplatin）通过烷基链和胆酸结合得到抗癌新药ChAPt，胆酸作为药动团使药物聚集在肝胆部位，比传统铂类药物作用更强。磷霉素（fosfomycin）是强效的抗菌药。环氧基是活性的药效团，膦酸基为转运到细胞内的药动团。2.2.药动团药

5、动团3.3.毒性基团毒性基团 在病原体（微生物）或抗肿瘤化学治疗药物中，有相当一部分药效团具有毒性，即为毒性基团（toxicophore）。 毒性基团一般有亲电性，在体内与核酸、蛋白质或其他重要成分中的亲核基团发生反应，使发生不可逆的损伤，表现为毒性、致癌性或致突变性。 毒性的出现可能是毒性基团通过烷化或氧化反应与生物靶点相互作用的结果。 例如，对乙酰氨基酚（paracetamol）在高剂量给药时，在CYP450的2E1酶氧化作用下，产生代谢物N-乙酰基亚胺醌（NAPQI），很容易和谷胱甘肽或蛋白质的巯基反应产生肝毒性。作用于组织、器官（除肿瘤外）的药物应避免含有毒性基团。3.3.毒性基团毒性

6、基团毒性基团及生其生物活化机制毒性基团及生其生物活化机制毒性基团毒性基团生物活化机制生物活化机制呋喃、吡咯环氧化物硝基、亚硝基化合物形成离子基团、血红素结合偶氮化合物氮烯离子、异构化正碳离子氮芥、磺酸酯吖丙啶离子亚硝基胺碳正离子、DNA烃化多卤素化合物形成基团、亚碳化合物乙烯环氧化、破坏血色素二、取代基对活性的影响二、取代基对活性的影响 药效团是药物与受体作用的基本要素，取代基对药物性质也有影响。 取代基对生物活性的影响程度取决于它的化学反应性能和空间排布。基团的化学反应性能要适度。若取代基太活泼，则极易与靶点反应而表现出毒性作用；缺少功能基或杂原子基团，则难以同受体作用，使生物活性减弱或无作

7、用。 烷基为供电子疏水基团，随着碳原子数目的增加，其疏水性及体积增大，但给电子能力几乎不变。 在药物设计中，为了增加药物亲脂性或延长作用时间，引入苯基或烷基是首选方法。 烷基的引入可产生多种效应： 提高化合物的脂溶性、增加脂水分配系数（logP）。 降低分子的解离度，影响生物活性。 体积较大的烷基因立体位阻，可增加药物对代谢的稳定性。1.1.烷基对活性的影响烷基对活性的影响 卤素是电负性大于碳，具有吸电子的诱导效应，疏水性及体积均随原子序数的增加而增大（氟原子例外）。 卤素的引入可增加分子的脂溶性，改变分子的电子分布，从而增强与受体的电性结合，使生物活性发生变化。 如氟尿嘧啶（fluorour

8、acil）由于体积与尿嘧啶几乎相等，加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，是胸腺嘧啶合成酶抑制剂 当与氯原子结合的部位反应性较高时，可用CF3取代氯原子。 溴和碘原子易引起急性过敏反应或致毒作用。治疗甲状腺素缺失的疾病和放射性防护剂中常引入碘原子。2.2.卤素对活性的影响卤素对活性的影响 羟基可增加药物分子的水溶性。 脂肪链上引入的羟基会使毒性下降，但一般活性也下降。 例如，山莨菪碱（anisodamine）在C-6位上比阿托品（atropine）多一个羟基，脂溶性降低，其中枢副作用也随之减弱。 芳环的羟基由于共轭效应成为供电基，有利于与受体结合，使活性增强，但一般毒性也相应增加。 巯基

9、可与重金属络合，作为药效团用于治疗重金属中毒。 例如，卡托普利（captopril）的巯基可与ACE酶的锌离子络合，是发挥酶抑制作用的关键药效团。 二巯丙醇（dimercaprol）的巯基可与重金属形成稳定的络合物，用于治疗金、汞及含砷化合物的中毒。3.3.羟基与巯基对活性的影响羟基与巯基对活性的影响 醚中的氧（硫）原子有亲水性，烃基有亲脂性，故醚类化合物能定向排列于脂水两相之间，易于通过生物膜，有利于药物的转运。 例如，吗啡（morphine）的酚羟基醚化成 OCH3得到可待因（codeine），其镇痛作用为吗啡的1/7，为镇咳药物。4.4.醚基对活性的影响醚基对活性的影响 硫醚呈弱吸电性，

10、硫醚易被氧化成亚砜或砜 砜为对称结构，分子极性减小而脂溶性增大； 亚砜极性增大，水溶性亦增大。 抗溃疡药奥美拉唑（omeprazole）的亚砜基是重要的药效团，还原成硫醚或氧化成砜都失去活性。 硫利达嗪（thioridazine）的3-甲硫基被氧化成亚砜后得到美索达嗪（mesoridazine），抗精神病的作用增强。4. 4. 硫醚基、亚砜和砜对活性的影响硫醚基、亚砜和砜对活性的影响 羧酸及磺酸、磷酸等酸性基团，可提高分子的溶解度，成盐后溶解度进一步增加。 含羧基的药物可与碱性氨基酸产生离子键相互作用，生物活性提高，但不易通过生物膜。 磺酸基一般无生物活性，用于增加药物的亲水性和溶解度。分子中

11、含两个磺酸钠基团的可溶性百浪多息（prontosil soluble）水溶性加大，易于排泄，毒性降低。5.5.酸性基团对活性的影响酸性基团对活性的影响5. 5. 酯基对活性的影响酯基对活性的影响 羧基极性大，结构改造时常制成酯或酰胺以增加脂溶羧基极性大，结构改造时常制成酯或酰胺以增加脂溶性，利于吸收和转运，并可提高生物活性成为前药性，利于吸收和转运，并可提高生物活性成为前药 匹氨西林匹氨西林（pivampicillin）是将氨苄西林是将氨苄西林（ampicillin）的羧基酯的羧基酯化得到的前药，口服易吸收，在体内通过酯酶水解生成活性药物氨化得到的前药，口服易吸收，在体内通过酯酶水解生成活性药

12、物氨苄西林发挥活性。苄西林发挥活性。 碱性基团为极性基团，可增加药物分子的离子吸引或氢键作用，降低分子的疏水性，使药理作用及机制发生变化。 一般伯胺的活性较高，但代谢中会生成羟胺中间体，毒性最大； 仲胺次之，叔胺最低，是最常见的药物结构； 季铵易电离成稳定的铵离子，但水溶性大，不易通过血脑屏障，中枢作用很低。 例如，对阿托品的结构改造得到溴丙胺太林（propantheline br-omide），其结构中的季铵离子使中枢作用大为减弱，仅具有较强的外周抗M胆碱作用。6.6.碱性基团对活性的影响碱性基团对活性的影响 芳香氨基不易解离，多以氢键与受体作用，其活性和毒性均强于脂肪胺。 氨基酰化可提高化

13、合物的脂溶性，有利于药物的吸收、转运，同时降低了原药的毒性； 酰胺在体内可被水解成氨基，因此，酰胺是制备前药的一种有效方法。6.6.碱性基团对活性的影响碱性基团对活性的影响 硝基为强吸电子基团，硝基的引入会降低化合物的水溶性和pKa、增加脂溶性和偶极矩作用等。 多数含硝基的药物是在芳环上引入硝基，如氯霉素（chloramphenicol）等。 在脂肪链上很少引入硝基，一般以硝酸酯的形式出现，如硝酸甘油（nitroglycerin）。7.7.硝基对活性的影响硝基对活性的影响三、电荷分布对活性的影响三、电荷分布对活性的影响 药物的电性性质使其与受体可产生电性结合，与生物活性密切关系。若电荷密度分布

14、与特定受体相匹配，则药物与受体容易形成复合物而使活性增强。例如，普鲁卡因的氨基具有供电性，通过共轭效应使羰基极化度增加，增强了药物与受体的结合，使作用时间延长，药效提高；而硝基卡因由于硝基的吸电作用，降低了羰基氧上的电荷密度，使与受体的结合弱，麻醉作用极低。四、立体结构对生物活性的影响四、立体结构对生物活性的影响 药物的立体结构会对其药效产生重要的影响，药物与受体结合形成复合物，在立体结构上必须有互补性。 互补性是药物分子与受体识别的一个决定因素，不仅包括药物与受体间电学特性的互补，也包括空间结构的互补，即“锁匙关系”。 药物和受体的构象变化受分子内的立体位阻、静电作用和氢键的制约，不具有任意

15、性。 由于药物构型和构象不同，立体结构对生物活性的影响主要有三种：几何异构、光学异构和构象异构。1.1.几何异构的影响几何异构的影响 几何异构是由双键或环系等刚性或半刚性结构导致分子内旋转受到限制而产生的。 如己烯雌酚（diethylstilbestrol）反式异构体的两个羟基间的距离与雌二醇相同，均为1.45nm，有利于与雌二醇受体结合而具有较强的活性，而顺式异构体的两个羟基间的距离为0.72nm，不能与受体结合而无活性。 又如，抗精神病药物氯普噻吨（chlorprothixene）因顺式异构体的构象与多巴胺受体底物的优势构象接近，其抗精神病活性比反式异构体强510倍，反式体主要产生抗组胺作

16、用。1.1.几何异构的影响几何异构的影响2.2.光学异构的影响光学异构的影响 光学异构体分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜像，又称为对映异构体，光学异构体有相同的物理和化学性质。 手性药物（chiral drug）是指结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。 手性药物由于构型不同，进入体内后将被生物大分子组成的手性环境作为不同的分子加以识别匹配，从而在药效学、药代动力学、毒理学等方面表现出不同，最终将产生不同的治疗效果和毒副作用。手性药物的生物活性类型及代表药物手性药物的生物活性类型及代表药物生物活性类

17、型生物活性类型代表药物代表药物药理特点药理特点两个对映体具有等同或相近的同一活性美西律（mexiletine）、索他洛尔（sotalol）的对映体具有相同的药理作用，临床使用它们的外消旋体。一种对映体有活性，另一种活性弱或无活性R-沙丁胺醇（salbutamol）的抗哮喘活性比S-异构体强80-200倍；左氧氟沙星（levofloxacin）的抗菌活性比R-异构体强8-128倍。两个对映体具有不同的生物活性麻黄碱（ephedrine）用于血管收缩，伪麻黄碱用于支气管扩张；S-噻吗洛尔（timolol）治疗心绞痛和高血压，R-异构体治疗青光眼。手性药物的生物活性类型及代表药物手性药物的生物活性类

18、型及代表药物生物活性类型生物活性类型代表药物代表药物药理特点药理特点两个对映体具有相反的生物活性依托唑啉（etozoline）左旋体有利尿作用，右旋体具有抗利尿作用。R-扎考必利（zacop-ride）为5-HT3受体拮抗剂，而S-异构体为5-HT3受体激动剂。一个对映体有活性，另一个有毒副作用R-沙利度胺（thalidomide）有镇静作用，S-异构体是强力致畸剂；左旋多巴（levodopa）为抗帕金森药，右旋体可引起粒细胞减少。对映体间具有协同作用多巴酚丁胺（dobutamine）两种对映体均有1受体激动作用，左旋体激动1受体，右旋体阻断1受体，外消旋体能增加心肌收缩力，不增加心律和血压。

19、2.2.光学异构的影响光学异构的影响 手性药物对映体中，与受体具有高度亲和力或活性强的对映体称为优映体（eutomer）；反之称为劣映体（distomer），二者活性的比值称为优/劣比（eudismic ratio，ER），是对映体药理作用的立体特异性的量度，优/劣比值越大，立体特异性越高。 许多手性药物以外消旋体用药，其原因有两个： 对映体间具有相似的药理活性，不需要拆分； 虽然对映体间活性不同，但拆分困难或代价昂贵而未进行拆分。3.3.构象异构的影响构象异构的影响 构象（conformation）：由于碳碳单键的旋转或扭曲而引起的分子中原子或基团在空间的不同排列形式。 因构象而产生的异构体

20、称为构象异构体。 药效构象（pharmacophoric conformation）：药物与受体作用时所采取的实际构象称为药效构象。 药物与受体间作用力可以补偿由优势构象转为药效构象时分子内能的增加所需的能量，即维持药效构象所需的能量。 构象等效性（conformational equivalence）：药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的作用机制引起相同的药理或毒理作用，这是由于它们具有共同的药效构象。 结构相似的药物，往往由于某个取代基的变化使分子的构象发生了重大改变，进而使活性强弱发生改变，甚至显示出不同的生物活性。 例如，氯丙嗪（chlorpromazine）的构象和多巴胺的构象能

21、部分重叠从而发挥药效；若失去氯原子则无抗精神病作用。 结构相同的药物分子因具有不同的构象，可作用于不同的受体从而产生不同的活性。3.3.构象异构的影响构象异构的影响五、药物和受体的相互作用对活性的影响五、药物和受体的相互作用对活性的影响 根据药物在分子水平上的作用方式，可将药物分为: 结构非特异性药物（structurally nonspecific drug） 结构特异性药物（structurally specific drug） 结构非特异性药物的活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结构关系不密切，如吸入性麻醉药。 结构特异性药物的作用与其和体内特定的受体或酶的相互作用密切相关。

22、药物必须在化学反应性、功能基分布和立体排列等方面与受体相适应，才能与受体形成复合物，产生生物效应，绝大多数药物属于结构特异性药物。 药物与受体的结合方式、立体因素和电性因素均影响药物与受体的相互作用。 药物与受体的结合方式主要有两类：一类是以共价键结合，形成不可逆结合；另一类是形成可逆的结合。 大多数情况下，药物与受体的结合是可逆的。可逆的结合方式主要有：离子键、氢键、离子偶极键、偶极偶极键、范德华力、电荷转移复合物和疏水键等。五、药物和受体的相互作用对活性的影响五、药物和受体的相互作用对活性的影响u共价键:键能最大，作用强而持久，除非被体内特异的酶解断裂外，很难断裂,以共价键结合的药物，作用

23、一般不可逆，若产生毒性也不是可逆的。例如，青霉素与黏肽转肽酶的活性中心即是以共价键结合，通过形成不可逆抑制剂产生抗菌作用。u疏水键:当药物非极性部分不溶于水时，水分子在药物非极性分子结构的外周有序排列，药物亲脂部分与受体亲脂部分接近时，在两个非极性区之间的水分子有秩序状态的减少，导致系统的能量降低，稳定了两个非极性部分的结合，这种结合称为疏水键或疏水作用。五、药物和受体的相互作用对活性的影响五、药物和受体的相互作用对活性的影响u离子键:指药物带正电荷的正离子与受体带负电荷的负离子之间，因静电引力而产生的电性作用，其结合能力较强，可增加药物的活性。u 氢键：药物分子中具有孤对电子的O、N、S、F

24、、Cl等原子与C、N、O、S等原子共价结合的H之间可形成氢键。 当药物与水形成氢键时，溶解度增加。 当药物分子内或分子间形成氢键时，在水中的溶解度减小，非极性溶剂中的溶解度增加。五、药物和受体的相互作用对活性的影响五、药物和受体的相互作用对活性的影响u 离子-偶极键及偶极-偶极键： 当药物分子中存在电负性的N、O、S等原子时，由于诱导作用，使分子中的电荷分布不均匀，形成偶极，该偶极与另一个带电离子形成相互吸引的作用称为离子-偶极作用。 如果一个偶极和另一个偶极产生相互静电作用，称为偶极偶极键。五、药物和受体的相互作用对活性的影响五、药物和受体的相互作用对活性的影响u范德华力:指一个原子的原子核

25、对另一个原子的外层电子的吸引作用，键能很弱，是所有键合作用中最弱的一种，但非常普遍。u金属离子络合物:由电荷密度低的金属离子和电荷密度高的配位体组成。u电荷转移复合物:又称电荷迁移络合物，是电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子间，通过电荷转移而形成复合物,键能较低。一般可增加药物的稳定性及溶解度，有利于药物与受体的结合。五、药物和受体的相互作用对活性的影响五、药物和受体的相互作用对活性的影响 上述键合方式可增加复合物的稳定性，更好的发挥药物的药效。一般来说，结合点越多，相互作用越强，活性越高。五、药物和受体的相互作用对活性的影响五、药物和受体的相互作用对活性的影响卡托普利与ACE作用的键合方

26、式溶解度对活性的影响脂水分配系数对活性的影响解离度对活性的影响药物晶型对活性的影响第二节第二节 药物的理化性质与活性的关系药物的理化性质与活性的关系 一、溶解度对活性的影响一、溶解度对活性的影响 溶解度（solubility）:指在一定温度（压力）下，一定量溶剂中达饱和时溶解的药物最大量，反映了药物在水或有机溶剂中的溶解情况。一般用CS表示。 对于水溶性小的药物，可对其进行结构改造来提高水溶性，如引入极性基团、制成相应的盐、形成水溶性复合物或制成前体药物等。 氯霉素在水中溶解度很小，制成前药氯霉素丁二酸单酯钠盐后，易溶于水，可制备成注射剂或滴眼剂。一、溶解度对活性的影响一、溶解度对活性的影响布

27、洛芬水溶性较差，溶出慢而吸收不完全。制得L-赖氨酸布洛芬复合物，则可增加其水溶性，可制成液体制剂二、脂水分配系数对活性的影响二、脂水分配系数对活性的影响 药物通过生物膜才可被吸收，细胞膜具有脂质双分子层结构，药物要透过脂质双分子层，就必须具有一定脂溶性。 人体中大部分环境是水相环境，药物要转运扩散至血液或体液，就需要溶解在水里，这要求药物要有一定的水溶性。 药物的水溶性和脂溶性需要达到一定的平衡，过高过低均会对发挥药效产生不利的影响。 药物的脂溶性和水溶性的相对大小通常用脂水分配系数（P）表示，一般在正辛醇水体系中测得。P的表达式为：PCO/Cw即：化合物在互不混溶的非水相和水相中分配达到平衡

28、后，在非水相中的浓度CO和在水相中的浓度Cw的比值。P值较大，常用其对数logP表示。logP值越大则脂溶性越高，为负值表示药物的水溶性较大。一般在2.0左右。二、脂水分配系数对活性的影响二、脂水分配系数对活性的影响 各类药物因其作用不同、给药途径不同，对脂水分配系数的要求也不同。 药物的结构对脂水分配系数有重要的影响。 分子中引入烷基、卤素、芳环等亲脂性的基团时，一般会增加脂溶性； 容易离子化的药物或引入羟基、氨基和羧基等极性基团时，可增加药物的水溶性，这种官能团的数目越多，药物的水溶性越强。二、脂水分配系数对活性的影响二、脂水分配系数对活性的影响 若药物的脂溶性差，脂水分配系数小，可将其制

29、成脂溶性增加的前药。 例如，5-氟尿嘧啶（5-FU）因脂溶性小，将5-FU的1位氮原子上引入脂肪氨甲酰基得到脂溶性增加的前药卡莫氟（carmofur），其透过血脑屏障的能力提高，脑组织中的药物浓度增加，提高了治疗脑部肿瘤的疗效并降低了全身毒副作用。二、脂水分配系数对活性的影响二、脂水分配系数对活性的影响 有些药物的脂水分配系数较大，易产生中枢神经系统副作用，需进行结构改造以降低其脂水分配系数。 例如，为了减少抗过敏药物氯环利嗪（chlorcyclizine）嗜睡的副作用，将其分子的N-甲基改为极性较大的N-乙氧乙酸结构，从而得到西替利嗪（cetirizine），其亲水性增强，成为两性离子化合物

30、，难以透过血脑屏障，中枢副作用降低。二、脂水分配系数对活性的影响二、脂水分配系数对活性的影响三、解离度对活性的影响三、解离度对活性的影响 解离度：是指溶液中已经解离的电解质的分子数占电解质分子总数（已解离的和未解离的）的百分数。通常用表示，表示药物的解离程度。%001溶液中的药物分子数已解离的药物分子数 药物在体内有两种存在形式，即未解离型（分子型）和解离型（离子型），二者的多少由药物所在部位的pH和药物自身的解离常数pKa决定。lgHAA-= pKapHlgBHB+= pHpKa酸性药物：碱性药物： 药物只有具有合适的解离度，才会有最佳的活性。 酸性药物，随着介质pH的减小，解离度降低，体内

31、吸收率升高。 如巴比妥类药物具有弱酸性，在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易于吸收。 碱性药物随介质pH增大，解离度减小，体内吸收率升高。 如完全离子化的季铵盐类化合物在胃肠道均不易吸收，更不能进入中枢神经系统。三、解离度对活性的影响三、解离度对活性的影响 改变药物的解离度可以改变其吸收部位。 例如，阿司匹林因具有较强的酸性，以分子型在胃中吸收，因此，对胃肠道具有刺激作用。通过将阿司匹林的羧基酯化得到贝诺酯（benorilate），在胃中易于解离而吸收很少，主要在碱性的肠道中吸收，从而减少了阿司匹林对胃肠道的刺激作用。 利用解离性可减少某些药物的副反应。 例如，胃肠道驱虫药恩波吡维铵（pyr

32、vinium embonate），由于分子中引入了季铵基团，使该药可以不受pH的影响而稳定存在，不能被吸收，从而减少了全身的不良反应。三、解离度对活性的影响三、解离度对活性的影响 改变药物的化学结构会对解离度产生较大的影响，进而影响生物活性。 例如，巴比妥类药物由于5位取代基不同， pKa有所差别，在镇静催眠作用的强弱及显效快慢表现出明显的差别。 5位无取代基的巴比妥酸在生理pH7.4条件下，99%以上为离子型，不能透过血脑屏障故无中枢镇静作用； 5位双取代的苯巴比妥有约50%以分子型存在，30分钟显效； 海索比妥分子型占90%，15分钟即可显效且作用强，为超短效药物。三、解离度对活性的影响三

33、、解离度对活性的影响 四、药物晶型对活性的影响四、药物晶型对活性的影响（一）药物晶型的定义及影响因素 药物晶型：指同一药物因制备工艺的差异，使药物分子内或分子间键合方式发生改变，致使药物分子或原子在晶格空间排列的不同。 药物多晶型（drug polymorphism）：指药物存在两种或两种以上的不同晶型，这种同一物质的不同晶型状态通常被称为多晶型现象。 多晶型现象严重影响一些药物的理化性质及药品质量，如药物溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质和蒸气压力等。因此，药物多晶型表现出热力学稳定性的差异。 药物多晶型现象的主要因素来自药物制备中各种物理化学条件参数的变化，包括结晶溶剂、温度、压

34、力、时间、分子立体手性参数、构象参数、酸、碱及金属离子等。 药物不同晶型间能以溶剂为媒介进行转变。 药物晶型并非越稳定越好，需要选出一个药用优势药物晶型进行开发和生产。 药用优势药物晶型：指对于具有多种晶型的药物而言，具备晶型相对稳定、能够最好的发挥疗效且毒副作用较低的晶型。 四、药物晶型对活性的影响四、药物晶型对活性的影响（二）晶型对活性的影响 晶型对药物的生物活性影响，表现在溶解度差异、稳定性差异、溶解速率差异、生物利用度差异及其他差异。 不同晶型药物的熔点可能不同。 如棕榈氯霉素A晶型mp.8995，B晶型mp.8691。 不同晶型药物的体内血药浓度和毒副作用也不同。 例如，阿司匹林有两

35、种晶型，晶I型和晶II型，服用晶II型的志愿者血药浓度比服用晶I型的志愿者血药浓度高70。四、药物晶型对活性的影响四、药物晶型对活性的影响在不同条件下，各晶型之间可能会相互转化。将会影响药物在体内的溶出及吸收，进而影响药物质量和疗效。例如， 阿西美辛（ acemtacin）的五种晶型在饱和水溶液的药物浓度以IIIIVVIII型递增，而在20时，正丁醇饱和溶液的溶解度则相应提高。药物晶型的稳定性有明显的差异通常无定型的内能较结晶型要高，因此结晶型更稳定稳定型晶体熵值最小、熔点最高、溶解度最小，稳定性最好亚稳定型晶体的熵值高、熔点低、溶解度大，故溶出速度也较快在适当条件下，亚稳定型晶体可转型为稳定

36、型晶体四、药物晶型对活性的影响四、药物晶型对活性的影响 同一药物即使化学结构相同，若晶型不同，其溶解度和稳定性亦显著不同，表现出不同的生物利用度，甚而改变其临床药效和毒性。 例如，利福平（rifampicin）存在四种晶型，其中作为药用晶型的晶IV型在生物体内的吸收血药浓度是晶II型的10倍。并非所有的晶型药物均显示出显著的生物利用度差异。例如，法莫替丁（famotidine）有A、B两种晶型，但对生物利用度没有显著影响。四、药物晶型对活性的影响四、药物晶型对活性的影响化学结构与毒副作用的关系化学稳定性与毒副作用的关系药物杂质与毒副作用的关系 第三节第三节 药物的结构、性质与毒副作用药物的结构

37、、性质与毒副作用 一、化学结构与毒性的关系一、化学结构与毒性的关系（一）含有羧基的药物 大多有较强的酸性，易引起胃肠道毒性和皮肤刺激作用。 例如，布洛芬（ibuprofen）等非甾体抗炎药物可阻止TXA2与PGI2生成，从而影响血小板止血功能，增加药物酸性对粘膜的直接刺激作用，引发胃肠道反应，严重者可导致贫血、胃穿孔。 利尿药呋塞米（furosemide）、依他尼酸（ etacrynic acid）亦可引起胃肠道的毒副作用。 还可引起皮肤骚痒、面部潮红等副作用，将羧基制成酰胺或与肌醇成酯则可避免该副作用。（二）-羰基羧酸类及-羟基酮类药物 该类药物极易和钙、镁、铁、锌等金属离子螯合，导致活性降

38、低并产生毒性。 例如，喹喏酮类药物的-羰基羧酸结构易与金属离子螯合形成水溶性较差的复合物，降低活性，引起缺钙、缺锌和贫血等副作用 喹诺酮类药物不宜与抗酸剂、补血剂、奶制品等同时服用。 可与关节软骨中镁螯合，对未成熟的关节软骨有损伤作用，因此儿童禁用。关节软骨损伤可通过补充镁或维生素E而得到缓解。一、化学结构与毒性的关系一、化学结构与毒性的关系（二）-羰基羧酸类及-羟基酮类药物 四环素类药物的11位酮基与12位烯醇基是产生抗菌活性的必需基团，在近中性条件下，可与多种金属离子螯合，形成有色络合物而导致活性消失。 当与钙离子络合物时，可沉积在新生骨表面和牙齿上，小儿服用会产生“四环素牙”，因此对小儿

39、和孕妇应禁用。一、化学结构与毒性的关系一、化学结构与毒性的关系（三）氨基苷类抗生素 主要毒副作用为耳毒性和肾毒性。 产生耳毒性的机制主要是内耳淋巴中药物浓度高和排泄缓慢，使内耳毛细胞变性坏死；使内耳自由基含量增高和前列腺素F2a参与不良反应。 主要经肾排泄并在肾皮质内蓄积，从而导致肾毒性。除氨基苷类药物外，可引起肾毒性的抗生素主要还有多肽类、四环素，土霉素和头孢菌素类抗生素头孢噻啶等。一、化学结构与毒性的关系一、化学结构与毒性的关系（四）-内酰胺类抗生素 易产生过敏反应，尤其是青霉素类药物，包括皮疹、荨麻疹、皮炎、发热、哮喘和过敏性休克，其中以过敏性休克最为严重，甚至可导致死亡。 过敏反应主要

40、是由抗原抗体的相互作用而引起的。青霉素类药物可作为半抗原与体内蛋白质结合，成为全抗原，促使机体产生特异性抗体，可发生变态反应。代谢产物如青霉烯酸、青霉噻唑酸可与体内蛋白质形成青霉噻唑蛋白抗原而易引起变态反应。头孢菌素的过敏反应主要由双分子或多分子聚合产生的高聚物引起的。一、化学结构与毒性的关系一、化学结构与毒性的关系（五）烷化剂类抗肿瘤药 主要是骨髓抑制和消化道反应，如白细胞、血小板下降、恶心、呕吐、脱发、性腺功能不全等。 烷化剂结构中都具有双（-氯乙基）-氨基，在与生物大分子结合发挥抗肿瘤作用的同时，也影响正常细胞的生长繁殖，具有细胞毒性。 氟尿嘧啶、氯霉素、保泰松也具有很强的骨髓抑制作用一

41、、化学结构与毒性的关系一、化学结构与毒性的关系二、化学稳定性与毒性的关系二、化学稳定性与毒性的关系 化学稳定性：指药物因受外界因素或制剂中其他组分的影响发生化学反应的难易程度，主要的化学反应有氧化、水解、还原、光解、异构化及聚合等。 化学结构决定了药物的化学稳定性，亦与外界因素有关，如酸碱性、水分、空气、光线、温度、重金属离子及储存条件等方面因素。（一）水解反应与毒副作用 含有酯键（包括内酯）、酰胺键（包括内酰胺）、苷键及活泼卤代烃类药物具有水解性，部分水解产物可产生毒副作用。常见药物的水解产物及毒副作用常见药物的水解产物及毒副作用药物名称药物名称药物结构药物结构主要水解产物主要水解产物毒副作

42、用毒副作用普鲁卡因procaine肝脏毒性阿司匹林aspirin胃肠道刺激性氯贝丁酯clofibrate皮炎利血平reserpine肝脏毒性利多卡因lidocaine肝脏毒性青霉素penicillin变态反应药物名称药物名称药物结构药物结构主要水解产物主要水解产物毒副作用毒副作用对乙酰氨基酚paracetamol肝脏毒性异烟肼isoniazid肝脏毒性氯霉素chloramphenicol骨髓抑制链霉素streptomycin链霉胍及链霉胺变态反应苯巴比妥phenobarbital毒性增加常见药物的水解产物及毒副作用常见药物的水解产物及毒副作用（二）氧化反应与毒副作用（二）氧化反应与毒副作用 含

43、有芳伯氨基、酚羟基、不饱和双键、肼基、醛基及多芳杂环（吡咯、吲哚、噻吩及吩噻嗪等）的药物，受光照及空气中氧的影响可引起氧化变质，其氧化产物大多具有毒副作用。部分药物的氧化产物及其毒副作用部分药物的氧化产物及其毒副作用药物名称药物名称药物结构药物结构主要氧化产物主要氧化产物毒副作用毒副作用吗啡morphine中枢毒性肾上腺素epinephrin有色物毒性增加部分药物的氧化产物及其毒副作用部分药物的氧化产物及其毒副作用药物名称药物名称药物结构药物结构主要氧化产物主要氧化产物毒副作用毒副作用磺胺嘧啶（sulfadiazine）醌类化合物有色物毒性增加异烟肼（isoniazid）刺激性较大维生素E（v

44、itamin E）有色物毒性增加维生素C（vitamin C）有色物毒性增加维生素B2（Vitamin B2）毒性增加普罗替林（protriptyline）皮肤光毒作用（三）光毒化反应（三）光毒化反应 又称光毒反应，是光敏物质经适当波长和一定时间的光照后，对个体产生的一种非免疫性反应，在暴露的皮肤局部出现红斑、水肿等晒斑型损害。 光毒反应是吩噻嗪类药物的主要毒副作用之一。氯丙嗪（chlorpromazine）遇光分解，生成自由基，自由基与体内蛋白质作用，发生过敏反应。 喹喏酮类药物也常发生光毒化反应，尤其是6,8-二氟喹 诺酮，如司帕沙星、洛美沙星、和氟罗沙星。（三）光毒化反应（三）光毒化反应

45、硝苯地平易发生光催化的降解氧化反应，生成硝基苯吡啶和亚硝基苯吡啶衍生物，后者对人体极为有害。（四）差向异构化与毒副作用（四）差向异构化与毒副作用 四环素类药物在酸性条件下可发生4位差向异构化，生成的差向异构体活性减弱，毒性增加24倍，可引起Fanconi综合征及肾毒性。 利血平（reserpine）在光照和加热条件下，3-H可发生差向异构化，生成无活性的3-异利血平，但毒性增加。（五）聚合反应与毒副作用（五）聚合反应与毒副作用 药物发生聚合反应生成的聚合物也可产生毒副作用。例如，氨苄西林（ampicillin）可发生聚合生成多聚物，易引起过敏反应。三、三、 药物杂质与毒性的关系药物杂质与毒性的

46、关系（一）药物杂质的分类 按理化性质，分为有机杂质、无机杂质及残留溶剂；有机杂质包括生产工艺中引入的杂质和降解产物，这类杂质的化学结构与活性成分类似或相关，故通常又称为有关物质。无机杂质指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，主要包括反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。药物在合成、分离和纯化过程中使用的某些有机溶剂可产生较大的毒性，如苯可诱发癌症。 按来源，分为工艺杂质、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等； 按毒性，分为毒性杂质和普通杂质。（二）药物杂质与毒副作用部分药物引入的杂质及其毒副作用药物名称药物名称药物结构药物结构杂

47、质结构杂质结构双水杨酯salsalate托吡卡胺tropicamide乙胺丁醇ethambutol药物名称药物名称药物结构药物结构杂质结构杂质结构丙咪嗪imipramine盐酸左旋咪唑levamisole hydrochloride盐酸苯海索trihexyphenidyl hydrochloride盐酸美西律mexiletine hydrochloride三、三、 药物杂质与毒性的关系药物杂质与毒性的关系第四节第四节 药物的化学结构修饰药物的化学结构修饰先导化合物的定义及发现药物的化学结构修饰方法药物化学结构修饰的应用药物化学结构修饰对活性的影响 一、先导化合物的定义及发现一、先导化合物的定义

48、及发现 先导化合物（lead compound）:简称先导物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。 先导化合物存在某些缺陷，如活性不够强，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等。 药物化学的根本任务是设计和发现新药，先导化合物的发现是新药研究的起点。 新药设计可大致分为两个阶段，即先导化合物的发现和先导化合物的优化。u 从天然产物中发现先导化合物 例如，抗胆碱药物阿托品是茄科生物碱，但对外周及中枢M胆碱受体均有拮抗作用，因而有明显的中枢副作用。以阿托品为先导物，将其结构中的叔胺制成季铵，得到溴甲阿托品和异丙托溴铵因难于通过血脑屏障，无中枢副作用，活性优于阿托品

49、。发现先导化合物的途径和方法一、先导化合物的定义及发现一、先导化合物的定义及发现u 通过随机偶然发现先导化合物例如1,4-苯二氮 类镇静催眠药物的发现。在苯并庚噁二嗪类化合物的合成过程得到喹唑啉N-氧化物。经长时间放置后，经历了分子内亲核反应并扩环转变为七元环的骈合产物氯氮(chlordiazepoxide），具有安定作用。以其为先导物，经优化得到地西泮（diazepam）。一、先导化合物的定义及发现一、先导化合物的定义及发现u以现有高活性药物为先导化合物 “me-too”或“me-better”药物：指一类对已知药物的化学结构稍作改变而得到的与原型药物结构类似，但药物活性提高或药代动力学性质

50、优化的药物。 例如，氟伐他汀是以洛伐他汀为原型药物改造而得到的，提高了降血脂活性，增强了作用选择性，降低了副作用。一、先导化合物的定义及发现一、先导化合物的定义及发现u从代谢产物中发现先导化合物 磺胺的发现，以对氨基苯磺酰胺为基本母核，发展了一类新的抗菌药物类型，并提出了“代谢拮抗”学说。 H1受体拮抗剂阿司咪唑（astemizole）的代谢产物诺阿司咪唑（norastemizole），对H1受体的选择性比原药强，而且活性是原药的40倍，已作为新药上市。一、先导化合物的定义及发现一、先导化合物的定义及发现u通过药物的副作用发现先导化合物 通过观察药物的副作用，可开发出具有新治疗作用的药物 以现

51、有药物为先导物，减少了由非药到成药的转化环节，风险低，投入小，有很多成功的例子。 如米诺地尔最初作为降压药用于临床，后发现可刺激毛发生长，现用作毛发生长刺激剂。此外，抗抑郁药多赛平已发展为抗过敏药物一、先导化合物的定义及发现一、先导化合物的定义及发现u通过从分子生物学途径发现先导化合物 研究生化反应和生理调节过程是新药设计的靶点，也是先导化合物的源头之一，从分子生物学发现先导化合物的方法又称为基于结构的药物设计。例如，作用于组胺H1受体时，可以抑制变态反应，作用于组胺H2受体时，可刺激胃酸分泌。以组胺为先导物进行化学修饰，分别得到了H1受体拮抗剂类的抗过敏药如氯苯那敏（chlorphenira

52、mine）和H2受体拮抗剂类抗溃疡药物如西咪替丁（cimetidine）等。一、先导化合物的定义及发现一、先导化合物的定义及发现u通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物 计算机辅助药物筛选又称虚拟筛选，是通过对化合物库进行搜索发现有可能成为先导物的的母体结构。 计算机辅助药物筛选操作过程： 第一步用二维或多维的描述符表述结构特征； 第二步是在相关的数据库进行高通量的筛选，进行合理性的筛选，不断缩小命中的范围，得到潜在的活性化合物（hits）； 第三步是活性测定，将最终筛选的目标物通过购买或合成得到，并进行药理活性的测定，最后得到活性化合物或先导物（leads） 。一、先导化合物的定义及发现一、先

53、导化合物的定义及发现u 通过其他的方法得到先导化合物 组合化学（combinatorial chemistry）：是利用全自动或半自动合成仪，快速合成数目巨大的化学实体，同时配合高通量筛选为发现和优化先导化合物提供了新的途径，已成为寻找新先导化合物的高效率方法。 反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASON）：根据核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的特异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基互补结合，通过这种寡核苷酸链抑制或封闭其基因的表达。一、先导化合物的定义及发现一、先导化合物的定义及发现二、药物的化学结构修饰方法二、药物的化学结构修

54、饰方法u酯化或酰胺化修饰 酯化和酰胺化用于含有羟基、羧基和氨基等基团药物的修饰。 羟基易被氧化破坏或代谢，对其进行酯化可增加药物的稳定性，延长半衰期。 羧基容易对胃肠道产生刺激，并影响药物的吸收，此外容易与体内的活性物质结合，使药物的代谢速度加快，可通过酯化和酰胺化修饰改善以上毒副作用，如贝诺酯。 氨基可以通过与氨基酸或脂肪酸形成酰胺来进行修饰，如氮甲是美法仑甲酰化得到的药物，毒性降低。u成盐修饰 具有酸碱性的药物可转变成盐，某些中性药物可转化为具有酸碱性的基团再成盐，成盐后可使药物有适合的pH值、降低对机体的刺激、提高水溶性、增加稳定性并有较好的活性。 含有羧酸、磺酰胺等强酸性基团性药物可与

55、钾、钠等碱金属成盐，如青霉素G钾。 酚类和烯醇类药物酸性较弱，不适合与碱金属成盐，但含有烯二醇结构的药物酸性强，可制成盐，如将维生素C制成钠盐。二、药物的化学结构修饰方法二、药物的化学结构修饰方法u成盐修饰 羧酸还可以和碱性的氨基酸成盐，如阿司匹林与赖氨酸成盐得到赖氨匹林（aspirn-DL-lysine），可降低阿司匹林的酸性，增强其止痛效果。 羧酸还可与有机碱成盐，如将青霉素G与普鲁卡因成复盐，得到普鲁卡因青霉素（procaine penicillin），可减少青霉素的刺激作用，增加水溶性。 脂肪胺类、含氮杂环等碱性药物可与有机酸或无机酸成盐，以减少药物的刺激和不良味觉，降低毒性，如马来酸

56、氯苯那敏、盐酸吗啡等。二、药物的化学结构修饰方法二、药物的化学结构修饰方法u环骨架变换修饰 结构修饰方法有：开环、闭环、环消除、环缩小或扩大等 依据药物分子的相似性，设计开环和闭环的类似物，要遵照两个原则： 第一，开环化合物在体内代谢时可以环化，形成原来的化合物，实际上把开环化合物视为前药；反之同理 第二，开环和闭环与代谢无关，但在结构中有相似的构象和相同的药效团，如美沙酮虽为开链结构，但与哌替啶构象相似，同样具有镇痛作用。二、药物的化学结构修饰方法二、药物的化学结构修饰方法u环骨架变换修饰 利用1,4-苯二氮卓环在体内胃部酸性开环，在肠中pH偏碱性时闭环的特点，设计了水溶性前药。如三唑仑的开

57、环前药三唑基二苯酮，它是水溶性的，可以制成注射剂，在体内经酶水解和环合反应，形成三唑仑。二、药物的化学结构修饰方法二、药物的化学结构修饰方法u环骨架变换修饰 将结构复杂、环系较多的先导化合物的不同环系分别剖裂，是一种常用的结构修饰方法。 例如，洛伐他汀（lovastatin）由取代的十氢萘骨架和-羟基内酯相连接，但其发挥药效的活性形式均为开环羟基酸结构，内酯环可视为前药。为此，以其为先导物，通过骨架变换，后期设计了内酯环开环的酸性药物氟伐他汀（fluvastatin），活性显著增强。二、药物的化学结构修饰方法二、药物的化学结构修饰方法u生物电子等排修饰 生物电子等排体（bioisosteres

58、）是指外围电子数目相同或排列相似的一些原子或基团，具有相似的物理或化学性质，可产生相似或拮抗的生物活性。 广义的生物电子等排体概念不局限于经典的电子等排体，分子中没有相同的原子数、价电子数，只要有相似的性质，相互替代时可产生相似的活性甚至拮抗的活性，都称为生物电子等排体。二、药物的化学结构修饰方法二、药物的化学结构修饰方法 生物电子等排可分为经典和非经典两大类型：经典生物电子等排体包括外层价电子相同的原子或基团、元素周期表中同一主族的元素以及环等价体，如-F、-OH、-NH2、-CH3。非经典的生物电子等排体是指具有相似的空间排列、电性或其他性质的分子或基团，相互替换后会产生相似或相反的生物活

59、性，最常见的有 -CH=CH-， -S- ，-O- ， -NH- ，-CH2-等。二、药物的化学结构修饰方法二、药物的化学结构修饰方法药物设计中常用的生物电子等排体药物设计中常用的生物电子等排体生物电子等排体的分类相互替代的等排体经典的电子等排体一价电子等排体 OH、-F、-CH3、-NH2 、-SH 、-i-Pr 、-t-Bu二价电子等排体-CH2-三价电子等排体-CH=四价电子等排体 、 、 、环内等排体-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH=、 -N=、非经典的电子等排体等价体环类（ ） 、 、 、羰基 （ ） -SO2NR、-CONR-卤素(F、Br、Cl、I)-CF3、-C

60、N、-N(CN)2、-C(CN)3羟基（-OH）-CH2OH、-NHCOR、-NHSO2R、 -NHCONH2、-NHCN、CH(CN)2 生物电子等排原理是药物设计中优化先导化合物非常有效的方法，不仅取代先导化合物的某个部分，还可将复杂的结构简单化。 需要考虑相互替代的原子或原子团的形状、大小电荷分布和脂水分配系数等 对塞来昔布的中间环骨架进行生物电子等排变换，将吡唑环替换为吡啶环和异噁唑环，分别得到了新药依托昔布和伐地昔布。二、药物的化学结构修饰方法二、药物的化学结构修饰方法 官能团反转是特殊的生物电子等排体，类似于同分异构体。例如，将局部麻醉药普鲁卡因结构中的酯基变为酰胺结构，即得到普鲁