生物制药工艺学 第13章 生化药物制造工艺（糖类药物）ppt课件

1、Your Text糖科学蛋白 核酸糖类1糖类药物糖类药物的分类的分类单单 糖糖糖的衍生物糖的衍生物多糖多糖低聚糖低聚糖葡萄糖、果糖、葡萄糖、果糖、氨基葡萄糖、氨基葡萄糖、维生素维生素C等等蔗糖、麦芽糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、乳果糖乳糖、乳果糖6-磷酸葡萄糖、磷酸葡萄糖、1,6-二磷酸葡萄糖二磷酸葡萄糖磷酸肌醇磷酸肌醇香菇多糖、香菇多糖、肝素肝素 等等2Text1Text3Text4Txt5Text6多糖的分类（按照其来源不同来分）多糖的分类（按照其来源不同来分）3多糖在细胞内的存在方式多糖在细胞内的存在方式p游离型游离型p结合型结合型:糖蛋白，如人参多糖、黄芪多糖等糖蛋白，如人参多糖、黄芪多糖等

2、 脂多糖，如胎盘脂多糖、细菌脂多糖等。脂多糖，如胎盘脂多糖、细菌脂多糖等。4 5国内已经上市的部分多糖药物国内已经上市的部分多糖药物产品名称产品名称生产单位生产单位产品类别产品类别适应症适应症香菇多糖香菇多糖金陵药业股份有限公司福州金陵药业股份有限公司福州梅峰制药厂梅峰制药厂中药中药恶性肿瘤的辅助治疗恶性肿瘤的辅助治疗灵孢多糖注射液灵孢多糖注射液北京协和药厂北京协和药厂化学药品化学药品用于治疗神经官能症、多发性肌炎、皮肌炎、用于治疗神经官能症、多发性肌炎、皮肌炎、萎缩性肌强直与进行性肌营养不良以及因免萎缩性肌强直与进行性肌营养不良以及因免疫功能所致的各种疾病。疫功能所致的各种疾病。紫芝多糖片紫

3、芝多糖片江西大茅制药有限责任公司江西大茅制药有限责任公司中药中药用于神经衰弱，白细胞和血小板减少用于神经衰弱，白细胞和血小板减少症，电离辐射及职业性造血损伤及肿症，电离辐射及职业性造血损伤及肿瘤患者放、化疗后白细胞下降等症。瘤患者放、化疗后白细胞下降等症。猪苓多糖注射液猪苓多糖注射液中国中医科学院实验药厂中国中医科学院实验药厂中药中药调节机体免疫功能，对慢性肝炎、肿调节机体免疫功能，对慢性肝炎、肿瘤有一定疗效瘤有一定疗效人参多糖注射液人参多糖注射液沈阳双鼎制药有限公司沈阳双鼎制药有限公司中药中药增强机体免疫功能，可克服肿瘤化疗增强机体免疫功能，可克服肿瘤化疗和放射治疗引起的副作用。和放射治疗引

4、起的副作用。注射用灵杆菌多糖注射用灵杆菌多糖保定三九济世生物药业有限保定三九济世生物药业有限公司公司中药中药用于各种原因引起的白细胞减少症，乙型肝用于各种原因引起的白细胞减少症，乙型肝炎及急慢性盆腔炎等疾病的辅助治疗炎及急慢性盆腔炎等疾病的辅助治疗多糖蛋白片多糖蛋白片福州海王金象中药制药有限福州海王金象中药制药有限公司公司化学药化学药用于白细胞减少症用于白细胞减少症,传染性肝炎传染性肝炎,神经衰神经衰弱等症的辅助治疗弱等症的辅助治疗云芝多糖胶囊云芝多糖胶囊上海复星朝晖药业有限公司上海复星朝晖药业有限公司化学药化学药肿瘤辅助治疗肿瘤辅助治疗黄芪多糖黄芪多糖天津华隆医药保健品有限公司天津华隆医药保

5、健品有限公司中药中药广泛应用于各种病毒，细菌性疾病的防治广泛应用于各种病毒，细菌性疾病的防治茯苓多糖口服液茯苓多糖口服液湖南兰靖茯苓高科技开发有限公湖南兰靖茯苓高科技开发有限公司司中药中药用于肿瘤患者放化疗脾胃气虚证者用于肿瘤患者放化疗脾胃气虚证者6粘多糖的特点粘多糖的特点粘多糖：是指含有氨基糖与糖醛酸或它的衍生物的多糖。粘多糖：是指含有氨基糖与糖醛酸或它的衍生物的多糖。 粘多糖在结构上的特点：粘多糖在结构上的特点： 1. 粘多糖基本上是由特殊的重复双糖单位构成，在此双糖单粘多糖基本上是由特殊的重复双糖单位构成，在此双糖单位中包括一个位中包括一个 N-乙酰氨基己糖乙酰氨基己糖 2. 粘多糖的组

6、成结构单位中有两种糖醛酸粘多糖的组成结构单位中有两种糖醛酸 ,即：即：D-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸和和 L-艾杜糖醛酸；有两种氨基己糖，即：氨基艾杜糖醛酸；有两种氨基己糖，即：氨基 -D-葡萄糖和葡萄糖和氨基氨基-D-半乳糖半乳糖 3. 粘多糖中还有若干其它单糖作为附加成分，如半乳糖等粘多糖中还有若干其它单糖作为附加成分，如半乳糖等 7粘多糖的连接方式粘多糖的连接方式8甲壳素软骨素4-硫酸软骨素6-硫酸软骨素硫酸乙酰肝素硫酸角质素 透明质酸 硫酸皮肤素几种粘多糖的重复单位几种粘多糖的重复单位9四级结构四级结构 三级结构三级结构 二级结构二级结构 一级结构一级结构 多糖的结构10多糖的结构11CAB

7、CD图1.多糖的四种立体结构B型：屈曲状螺旋结构（空心螺旋或三股绳状螺旋）C型：皱纹型带状D型：柔顺的弯曲A型：可拉伸的带状结构（单股螺旋）OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOZXZX图2.多糖立体结构改变引起活性改变A：单股螺旋，无抗瘤活性B：三股螺旋，具有抗瘤活性 （如香菇多糖，裂褶菌多糖，茯苓多糖衍生物）（如茯苓多糖）1313131313112多糖的构效关系13多糖分离纯化的一般方法原料提取除蛋白透析沉淀粗品 纯化1415肝素的结构含硫酸基的酸性粘多糖含硫酸基的酸性粘多糖三硫酸双糖与二硫酸双糖以三硫酸双糖与二硫酸双糖以2：1比例在分子中连结。比例在分子中连结。三硫酸双

8、糖中是三硫酸双糖中是L-艾杜糖醛酸，二硫酸双糖中是艾杜糖醛酸，二硫酸双糖中是D-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸16肝素的性质p分子量不均一，有高中低三类不同分子量组成，平分子量不均一，有高中低三类不同分子量组成，平均分子量均分子量120006000，从，从3000-37500。p易溶于水，不溶于乙醇、丙酮等有机溶剂，其游离易溶于水，不溶于乙醇、丙酮等有机溶剂，其游离酸在乙醚中有一定溶解性。酸在乙醚中有一定溶解性。p含硫酸基和羧基，呈强酸性，为聚阴离子。含硫酸基和羧基，呈强酸性，为聚阴离子。pN-硫酸基对酸敏感，在碱性条件稳定。硫酸基对酸敏感，在碱性条件稳定。17肝素生产工艺1.盐解离子交换生产工艺猪肠粘

9、膜【提取】PH9.0,5055,2h提取液【吸附】714树脂树脂吸附物【洗涤】1.4mol/LNaCl树脂吸附物【洗脱】3mol/LNaCl洗脱液【沉淀】乙醇粗品肝素【溶解】1%NaCl,pH1.5滤液【脱色】H2O2， pH11滤液【沉淀】乙醇肝素钠精品182.酶解离子交换生产工艺猪肠粘膜【酶解】胰浆，NaClpH8.5，4045pH6.5滤液【吸附】D254树脂PH7.0，5h树脂吸附物【洗涤】2mol/L NaCl1.2mol/L NaCl树脂吸附物【洗脱】5mol/L NaCl3mol/L NaCl洗脱液【沉淀】乙醇肝素生产工艺19已经实用化已经实用化 接近实用化接近实用化设想阶段设想

10、阶段 “糖链糖链”三种使用途径三种使用途径直接使用直接使用糖链作为糖链作为DDS等的工具使用等的工具使用糖链作为糖链作为标靶使用标靶使用透明质酸透明质酸蘑菇多糖类提取物蘑菇多糖类提取物墨角藻聚糖墨角藻聚糖(法国法国Sanofi-Aventis公司临床试验中公司临床试验中)抗凝固剂“Idraparinux”等等下一代的化妆品下一代的化妆品糖医药品糖医药品（Asa糖等）糖等）干扰素等干扰素等 糖链修饰糖链修饰 促红细胞生成素促红细胞生成素 “Aranesp” （美国美国Amgen公司、日本公司、日本麒麟啤酒公司临床试验中）麒麟啤酒公司临床试验中）新一代蛋白质医药新一代蛋白质医药糖链修饰胰岛素、糖链

11、修饰胰岛素、 抗体医药等抗体医药等治疗流行性感冒用药治疗流行性感冒用药 “达米福尔达米福尔”“”“利连扎利连扎”抗癌药抗癌药 候补自身免疫疾患治疗药候补自身免疫疾患治疗药 稳定化半乳糖凝集素稳定化半乳糖凝集素Gallecutin 9 (galfamer进行临床试验前准备进行临床试验前准备)等等新型诊断药新型诊断药抗病毒药抗病毒药抗菌药抗菌药抗癌药抗癌药 （抑制癌转移药等）（抑制癌转移药等）20糖链作为工具使用（使用途径糖链作为工具使用（使用途径 ）21糖链作为标靶使用（使用途径糖链作为标靶使用（使用途径 ）22糖链的生产糖链的生产理论上可以生产任何一种结构的糖链。但是，从成本和理论上可以生产任何一种结构的糖链。但是，从成本和时间角度考虑，合成链长的糖链并不现实。只要确立了时间角度考虑，合成链长的糖链并不现实。只要确立了工业合成工艺过程就可以大量生产工业合成工艺过程就可以大量生产只要材料成本便宜，就有可能便宜地、大批量地得到糖链只要材料成本便宜，就有可能便宜地、大批量地得到糖链利用微生物生产糖链及糖链复合体的方法，只要确立利用微生物生产糖链及糖链复合体的方法，只要确立了菌种和培养方法，就有可能便宜地、大批量地得到了菌种和培养方法，就有可能便宜地、大批量地得到糖链。协和发酵公司正在开发利用基因重组微生物的糖链。协和发酵公司正在开发利用基因重组微生物的发酵技术发酵