专题讲座资料（2021-2022年）固体表面的手性修饰化学制药文献翻译介绍

1、文献翻译固体表面的手性修饰：分子观点使用手性药物的固体表面改性也许是赐予多相催化剂的手性的最有前途的途径，并且可以大大加快廉价、清洁的手性化合物合成的进程。不幸的是，尽管在医药，农业，精细化工等产业中有充裕的利益需求，但目前仍没有已确定的可行的手性异构催化剂在实际应用中得到使用。表面手性修饰已被证明依赖于复杂的方式和大量的参数，这使不对称多相催化剂的实证发展几乎是不可能有所进展，因而我们需要一个更全面的方法来更好地操纵这样一个多元的领域。为了解决这个问题，表面科学组最近集中注意力关注于基本分子水平上了解所涉及的化学。在这里，我们提出了这一研究领域的简短最先进的国家报告，重点是介绍我们自己的小组

2、所取得的进展。1. 介绍手性化学的概念，有着悠久的历史，这个认识可以追溯到1848年路易·巴斯德发现在酒石酸铵钠水合物晶体存在两个可区分的对映体。他注意到虽然双方的物理和化学性质晶体类型是相同的，但是它们各自产生相反轻旋转（D，或右旋，从拉丁语上意味着向右，和L，或左旋的，来自拉丁语，这意味着左）方向。由于巴斯德的观察，对某些物质的光学活性分子的解释，已经让1812年巴蒂斯特·比奥的报道成为可能。事实上，两种类型的晶体的存在很快被联系到两种可能的方式来安排四个不同围绕一个给定的四面体碳原子取代（R（右），和S的（左）的可能途径，在1904开尔文勋爵命名其为手性. 此后不久，

3、当巴斯德额外的研究表明，酒石酸这种物质它的两个类型的晶体只有一个可以被成功送入微有机体证明了许多有机化合物，我们现在所说的对映体，手性形式存在的生物学意义很明显。他也认识到活的生物系统一般不产生外消旋的化合物（50:50），而是产生光学纯（100:0）的混合物。这手性偏好在生物学中普遍存在，并体现在许多方面。例如，天然（L） - 天冬酰胺，是苦涩的，而人工（D）天门冬是甜的；（D）-柠檬油精闻起来像桔子的气味，但（L） - 柠檬油精有松树，松节油气味。这种生物体的异构选择的起源至今仍是一个有争议的问题（可能涉及一些手性表面化学的知识）比较明确的是，它需要一个对称选择性方法来设计医药药品和农业产

4、品。五十年代和六十年代的沙利度胺的引进，以控制孕妇呕吐反应这一事件说明了手性药物设计的重要性。后来发现，这种分子（ R）的对映体具有理想的治疗效果，对应的（S ）会导致严重的出生缺陷，其中有数以万计的胎儿畸形的报道的案件，使这种药物从市场上消失。其他的例子包括在药品生产中对对映体纯度要求严格的乙胺丁醇，其中一种对映体可以用于治疗肺结核（其他的对映体会造成的失明）;萘普生， 一种对映体被用来治疗关节炎疼痛（其他的可引起肝中毒） 。目前，制作和销售单一对映的体金额超过$ 160亿美元，占全球药品销售利润近一半，包括占销售利润大部分的立普妥，舒降之，氯吡格雷等.到2006年美国食品和药物管理局批准的

5、药品80小分子的手性药物， 75为单一对映体。制造光学纯化学品有很多种方法，包括与其他手性化合物反应和外消旋混合物的色谱分离。这些方法中，不对称催化也许是较有前途的方法，因为立体化学反应由少量催化剂即可控制，因此产生的过程成本低并且环保。目前均相不对称催化剂，以手性金属配合物为典型,被广泛应用. 然而这种方法也存在着分离纯化和回收利用等问题亟待解决。这使用异不对称催化剂在未来将是有利的。不幸的是，多相手性催化领域还没有上升到这一层次。历史上，首次尝试实现多相手性催化涉及到具有催化活性的金属或金属氧化物的沉积，如手性支持物石英，纤维素，蚕丝，或人工合成的手性聚合物。然而，这些结果里没有可接受的立

6、体选择性. 其他方法包括在高表面积的支持物表面锚定均相催化剂和使用固有的手性表面，但再一次的，这些方法尚未导致任何一个不对称催化的成功例子。迄今最有前途的途径除了少量的手性分子（手性修饰符）就是传统催化剂对映选择性反应混合物。这手性修饰方法确实成功地证明了对某一族反应，酒石酸在镍催化剂作用下对-酮酸酯加氢改性，和金鸡纳生物碱在铂族金属作用下对à-酮酸酯加氢修改。不幸的是，没有一个反应得以在实际应用中大量使用。此外，由于已知的系统的复杂性，将其推广到其他反应物或其他催化剂受到限制; 成功的案例对变化着的反应物，催化剂，改性剂，溶剂和/或反应条件的方式等条件相当敏感,这使之难以预测。为了

7、进一步推动这一领域的发展，并能够从最基本原则来设计新的手性催化过程,一个在分子水平上对手性催化的表面改性是如何发生的认识是必要的。分子水平上的认知虽然困难，但至少在对部分机理研究与手性过渡金属配合物，酶和其他简单的模型的研究仅能提供有限的帮助。幸运的是，对于在表面科学的持续性研究的增加，为解决这些问题奠定了些许基础。我们尤其一直致力于对与表面化学的发展相联系的手性表面改性的基本研究。在这篇文章中，我们提供了迄今达成的主要结论的一个简要概述。2. 表面上的手性模板对于催化表面的对映选择性手性修饰符机制的研究已导致两种截然不同的模型。一方面，一种可能也许是修饰点在一个未关闭的点,在表面有序排列，以

8、供反应物吸附在表面。另一方面，它可能是每一个独立的修饰分子，创造一个反应的手性环境，而不需要任何表面上的顺序，这在均相手性系统可以看到类似的方式。这种二分法在热力学条款中可以粗略表示为熵与焓因素在手性的修改过程中占主导作用。我们一直在测试两个假设在一些特异性吸附系统的有效性，下面开始讨论第一， “模板”模式。表面内的有序吸附改性剂作为一种生产手性异构催化剂的想法最初由威尔和他的同事提出用来解释铂催化金鸡纳-改性的行为。他们的解释此后不久便受到质疑，因为没有任何有顺序的金鸡纳生物碱或相关化合物吸附在铂表面被观察到。但是，后来人们也认识到类似的模式仍可能能够解释简单的分子诱导的手性修饰。这个观点由

9、光学纯酒石酸的吸附在Cu （110）单晶表面充分证明。这清楚地表明低对称性扩展的超分子组装形成的下垫面比潜表面和手性通道的形成暴露更多的裸金属原子。同时类似有序的表面结构也已在一些氨基酸中被报告。不幸的是，远距离指令无法像有关镍金属进一步催化那样容易实现。另一方面，同等水平的复杂性已出现在酒石酸的吸附镍与铜表面上，有一些迹象表明，酒石酸盐层有序的吸附在镍（ 111）表面 。已报告的观察发现，即使手性修饰符（在这些系统中的酒石酸）在表面有序延展不发生，手性的印记可能会通过粘接表面本地通过每个分子内的两个或两个以上的点获得。此外，长程有序排列可能不仅单独需要修饰点，并可能合作性地同时受吸附的酒石酸

10、和-酮酸酯相作用。 受到Tysoe等人的开创性实验地启发,我们决定通过探测手性修饰后的铂吸附层上的第二个手性反应的进一步吸附的化学作用，间接地测试这些可能性。我们的实验背后的概念的想法说明如示意图图1 。在这个例子中的建议是，铂（111）表面熔敷覆盖（S） 和 （R） 2 - 丁醇手性修改点显示不同的行为，从而对光学纯（S）-（或（R）环氧丙烷的吸附。实验结果的确证实这一点。图 2 显示关键升温解吸 (TPD) 和反射吸收红外光谱 (RAIRS) 数据显示的异构选择即探针分子 (环氧丙烷）半数吸附于 Pt(111) 和2-丁醇改性的表面上相同的手性。具体来说，这是表面改性与 (S)-丁醚环 (

11、S)-ButO)、 准备通过吸附 （S） 的热激活-丁醇 (S)-ButOH)，能够吸附约 35%以上 (S)-环氧丙烷 (S)-35kv 及以下阻) 比相同的表面改性 (R)-ButO 对映体。同样地，(R)-修改峰值吸附 (R)-35kv 及以下阻大约三次一样强大，见 (s)-环变形振动模式修改表面的表面显示。这后一种结果是不一样简单量化，因为它反映了覆盖面和吸附的几何改变，但不会指向相同的一般性结论:手性修饰的表面显示首选项的一个对映体的探针分子吸收。此外应注意到 2- 丁醚和丙烯氧化吸附物之间没有重大的分子间相互作用可以在这种情况下由 RAIRS 数据标识.上面描述的效果已被证明相当普

12、遍，观察2 - 丁醇和2 - 氨基丁酸在Pd（钯）与2 - 丁醇和2 - 甲基丁酸在铂。另一方面，在钯的2 - 甲基丁酸的研究与检测中没有发现手性作用，它表面的性质似乎是定义对映选择性的关键参数之一，在吸附的异构选择也已经在一定数量的氨基酸修饰的Pd（钯）表面确定。为补充这些研究，蒙特卡罗模拟表明实验结果如何与表面的模板模型一致，如何满足与手性修改中多个吸附点的要求。手性效应的报道依赖正在这里讨论，这表明覆盖的修饰符的最佳行为介于饱和三分之二的，也被这些模拟所解释，现在已成为支持手性超分子的表面模板的解释的中央的论点之一。我们研究铂的2 - 甲基丁酸的表面模板显示在这些系统中的额外的微妙之处。

13、像在其他情况下，在手性探针的摄取中发现了显着的变化是从纯手性到左右异向的修饰探针对切换时，在中间覆盖的地方出现了对映选择性的最大值（表3）。此外，虽然，它被认为，在两种情况下，环氧丙烷的热解吸的痕迹的形状也是不同的（表3）。这表明水平表面上的两个分子之间的相互作用，在纯手性对中更强（例如在图3中(S)-2MBA/(S)-ProO）。在覆盖范围，甚至低于那些是在TPD跟踪观察产量的差异范围的发现一个明确的分裂，这表明在毗邻2-甲基丁酸基丙烯氧化物吸附涉及不同的能量，比上纯铂（111）。也许不仅熵还有满活力的因素在这个系统中看到的对映选择性作出贡献。我们最近在使用1 - （1 - 萘基）乙胺（NE

14、A）作为表面改性剂时看到更加明显的效果，事实上，ProO永久全残核能修饰铂（111）表面滴定点再次在中间覆盖在一个对映体的吸附比其他的相对增强图4. 环氧丙烷脱附铂（111）表面的滴定数据（S）-1 - （1 - 萘基）乙胺手性修饰57。主面板中显示的是（）1.0（S）NEA大号滴定原料脱附的痕迹 - 或（R）ProO突出存在解吸两个状态的ProO185和210 K，的（S）对映体和at180和205 K表（R）的对口。插图显示每个函数作为初始核能暴露的脱附峰（S）ProO比（R）对映体ProO（SS/简）获得的产量比率。率很大的对映选择性是在这里看到，在其他情况下，但主要是在高温状态。图5。

15、金鸡纳生物碱的原理表示吸附在铂表面和一个羰基的相互作用反应。这种结构性的描述突出了三个主要功能认为他们的表现定义为手性发起人催化：（1）喹啉芳香环，认为有助于锚修饰的表面，（2）quinuclidine三级胺环，能够通过孤电子对氮反应与相互作用原子，（3）创建一个手性口袋的手性醇链接反应，并有助于赞成的优先加氢羰基平面两侧。 C-C键左右自由旋转在酒精链接创建一个动态环境周围的反应站点所用的溶剂，不仅可以影响和存在固体表面，但同时由周边R1和R2的性质在这些分子的群体。 ）为辛可尼定）的H中，R1和R2CHdCH2。从模板机制中预计的行为。在这种情况下，在同手性的产量比与异手性修饰探针对之间P

16、roO整体吸附达到的价值约2.2，发生在1 - （1 - 萘基）乙胺覆盖单层饱和度的一半到三分之二之间。此外，尽管在这些数据中明确分开两个分子解吸状态在180-185和205-210K时是显而易见的。有趣的是，要注意1 - （1 - 萘基）乙胺不仅是在两个状态之间的分裂是很清楚的，ProO高温解吸状态出现在温度约为25 K时，高于常规的单层高峰，在实验用（S）之间的所有脱附峰的峰值温度 - 比（R）ProO还小，但一致的差异是显而易见的：前者总是脱附在5 K的较高温度有（S） -NEA（在较低温度下与（R）-1 NEA）高于后者。用NEA的研究得出两个结论：（1）对映选择性大多出现在高温Pro

17、O脱附峰，从而达到对映选择性比的因子4（图4），（2）with同源手性对，ProO产量的绝对增加在中间范围观察对映选择性。首次观察强烈暗示此对映体选择性相关联，至少部分，具有较强的个人的修饰探针的相互作用，以及第二可能是探头摄取引起的协同重排在表面上打开更多的修饰符吸附位。3、通过复杂的形成手性改造这使我们提出解释固体表面手性修改的其他模型的讨论，直接的一对一的个人的手性的修饰分子和反应物之间的相互作用。这第二个模型大多已与较大分子，尤其是金鸡纳生物碱，推动铂和钯催化剂的手性加氢的能力相关联。金鸡纳生物碱其实还发现，在许多均相催化的手性应用，让他们清楚地掌握在催化对映选择性的推广中需要的所有的

18、分子的特征。在金鸡纳已确定三个关键功能生物碱分子（图5）：（1）芳香环，在多相催化与金属表面上出现，以促进改性剂的吸附，（2）胺组，一个基本的氮原子结合反应的酸性中心，（3）手性连接器界定芳香族和胺基之间的手性口袋，由此来推动对映体选择性。需要注意的是，所有这些3的功能简单的版本已经在上一节讨论了NEA修饰。事实上，NEA也被证明是传授手性的R-酮酯加氢催化剂，尽管有着低于金鸡纳生物碱对映体选择性64，65。看来，这些可能是反应修改的相互作用的获得能量所需的成分，在手性催化修饰中扮演了相应的作用。另一方面，它也很明显，即使在这些功能的任何小的变化在手性修饰的催化剂可能导致截然不同的效果。这是如

19、何发生的细节还没有完全理解。我们在这方面的工作，围绕表征金鸡纳生物碱从溶液中吸附在铂金表面采用红外光谱原位。我们的初步结果已经表明，事实上， 吸附的细节是手性金鸡纳修改金属催化剂的表面能力的中心。图6从我们的研究结果总结了三个不同的参数对吸附辛可尼定的影响，一个典型的金鸡纳生物碱，来说明这一点。左侧面板显示，吸附几何中遇到的金鸡纳喹啉环上的Pt表面和在催化反应中看到的对映体选择性的程度之间相关。看来，它是在中间看到平坦低洼的几何溶液的浓度，有利于手性选择性高。中间面板上的吸附辛可尼定为进化报告功能的表面氢的曝光时间。一个初始的减少期间所需的条件表面在金鸡纳吸收和手性催化效果开始前，但长时间的氢

20、曝光也导致加氢金鸡纳和随之而来的对映选择性的损失。图6：辛可尼定吸附能力起着核心作用，例如：以手性修改性能铂催化剂。 （左）喹啉环的吸附形状由RAIRS决定，以及由此产生的对映选择性的ketoester加氢相关：当仅在中间最大浓度时手性的效果似乎是平坦低洼的吸附，（中心），辛可尼定吸收作为突出氢曝光功能需要吸附的H2预处理和手性催化的修改）和覆盖的减少（对映选择性）因为金鸡纳加氢将需要更长的时间，。（右）辛可尼定在不同溶剂中的溶解度与其吸附性的可逆性质是相关的（额用溶剂去除一半来衡量）。在一般情况下，辛可尼定溶解在溶剂中更能发挥其催化作用。图7：从比较研究的用辛可尼定和辛可宁的铂催化剂手性修改

21、的结果看，是两个近对映体的金鸡纳生物碱。这些在催化加氢反应条件下促进产生相反的对映体，但显示不同的对映选择性（右）。所不同的是相结合的两个键的金鸡纳的基本性质，他们的溶解度（左，上）及其吸附Pt表面上的平衡（左，底部）。更受限制的是旋转构象的可用空间，以辛可宁，二维核磁共振结果表明，似乎是这些变化，也可能会影响在这些修饰符的键合模式表面上。最后，图6右面板显示了在不同溶剂中的溶解度和辛可尼定之间的关系，及其吸附可逆的性质。辛可尼定的溶解度的确定反过来在很大程度上取决于溶剂的极性及其电介质常数，就如对映选择性的催化作用。后面的例子突出了选择适当的溶剂，以优化这些催化体系的性能的重要性。具有在表面

22、上赋予手性的能力的金鸡纳生物碱的吸附属性现在已很清楚，它在很大程度上取决于所使用的溶剂的性质。然而，显而易见的是，这种影响主要与手性修饰符本身的分子细节相关，而不是与溶剂有关，这是因为使用不同的金鸡纳生物碱代替所使用的溶剂功能时观察到了同样的趋势。例如，当从良好的溶剂，如醋酸，氯仿或甲醇切换为较差的溶剂，如环己烷或水时辛可尼定和辛可宁的溶解度虽然变化了几个数量级，但他们的效果大致相同。辛可宁始终是-1量级低于辛可尼定的可溶性。 我们假设与溶剂效应相关联观察到的趋势，主要与手性分子的旋转构象空间有关，这是因为存在几个碳碳单键。那些容易因使用不同的溶剂而受到不同影响的手性分子，也可能会因粘结固体表

23、面而部分受到阻碍。两种债券在酒精链接周围的旋转辛可尼定有广泛的理论和实验的特点， 并已确定涉及到能源的障碍，只有少数千卡/摩尔。现在仍缺少的是和跨越与金鸡纳生物碱的密切相关的同类物质的旋转行为相对应的研究，以为了更好地理解其在确定观察吸附性能和手性修饰能力的差异中的作用，这是我们实验室最近才采用的方法。看到变化中的溶解度，吸附，催化性能之间的关系，如辛可尼定与辛可宁或奎宁和奎尼丁对映体对外围团体的性质和地位所造成的影响，这是我们的前提，记为R1和R2在图5。图7突出辛可宁和辛可尼定之间差异的两种主要表现形式是显示在酒精连接器的两个碳原子的相反手性（通常记C8和C9），但相同的手性在奎宁环。放置

24、在不同的的乙烯成分（图5 R2）在每个分子喹啉环的相对位置。如在图7所示，无论是在解决方案和表面上，这个细微的差别的影响很大。在溶液中的分子的活动，二维核磁共振实验表示辛可宁比辛可尼定有较为受限的旋转结构空间。 图8：量子力学计算的能量障碍需要旋转的手性醇链接周围的辛可尼定。虽然高达15千卡/摩尔的障碍被认为只是在某些情况下，许多的旋转构象的分子显示内只有少数千卡/摩尔的能量。这意味着辛可尼定分子表现出很大程度的自由旋转，至少在解决方法上有许多转乘结构的存在。，特别是可能转动构象的相对数量吸附在金属表面时，可能会发挥重要作用来确定金鸡纳生物碱作为手性修饰词的成效。图9：（左）从四氯化碳吸附摄取

25、辛可宁和辛可尼定的解决方案到Pt表面浓度的一个途径，通过对喹啉环平面红外关键伸展峰的吸收强度的检测。实验数据显示根据指示符号，同时符合朗缪尔吸附动力学，用来估计吸附平衡常数，由相关的线路表示。 （右）在原位RAIRS从实验的地方铂金表面被暴露，不断从四氯化碳中取出的解决方案（从从上到下），镉，这些数据表明，当辛可尼定，从表面上可以取代辛可宁，而相反是不可能的。在较高的吸附平衡常数为CN时这种趋势是明显的矛盾的，但可以解释为在四氯化碳溶剂中的溶解度较低的原因。因此，在催化加氢的对映体-酮酸酯存在下可以促进辛可尼定和辛可宁异构选择性的生成。如预期的这样，但有不同的对映体选择性;辛可尼定往往是超过辛

26、可宁的对映体选择性（图7，右）。辛可尼定质子也大大限制了它的旋转构象空间并且严重影响其催化性能。此外，这些分子构象差异金鸡纳生物碱，也会影响其吸附平衡：从四氯化碳中测得的辛可宁吸附碳平衡常数是辛可尼定的约五倍（左）。有趣的是，它是可以取代辛可宁辛可尼定Pt表面，而不是其他方式（图9，右）。这是为什么手性推广辛可宁辛可尼定的混合物通常显示行为类似辛可尼定单独看到的原因。不仅是金鸡纳生物碱的溶解度，而且表面他们的结合模式都有助于这些平衡常数吸附。事实上，我们的红外光谱研究提供粘接差异的直接证据：CIN-chonidine结合的铂基板倾斜，与芳香环沿其长轴优化分子间的相互作用，而辛可宁为更好的重叠与

27、孤对电子的氮轴原子沿短环倾斜（至少在表面覆盖高）。这种差异大概来自能量（粘结之间的平衡，的堆积）和熵（构）因素。总之，根据金鸡纳生物碱对金属催化剂手性的改变，可能主要是由于相互作用每个修饰分子的反应，以前提出过这样的结论。然而，这些系统的性能也受能量因素之间的微妙平衡的影响，特别是在从表面结合上看，以及因几个旋转结构的情况对熵的影响。这些因素影响金鸡纳和在固体表面上的情况。在简单分子的表面的手性模板的情况下，如酒石酸，最初提出的极端模型解释手性修饰金鸡纳生物碱不能完全的解释物理化学观察的行为。结论及未来展望在这个简短的和个人的研究中，我们已经证明了尽管在化学和生物学中不对称性具有悠久历史和重要

28、性，但是对于表面上的手性仍是知之甚少，直到最近才成为一个活跃的研究领域。在这里我们一直致力于这一领域内特定子集的对映选择性，这是我们研究小组的兴趣所在。在此之前，与手性修饰有关的经验观察已经进行了根本的物理化学研究。事实上，如上所述，有效地同分异构体选择性的催化剂几十年前就被找到。另一方面，只有两个断开联系的家族，用镍和酒石酸得到的加氢酮酸酯和铂（钯）和金鸡纳生物碱得到的a-酮酸酯的研究被推进。不幸的是这些系统要求都很高，只有只在特殊条件下操作有效和只适合小部分的反应和改性剂。显然，我们需要的是对所涉及到的表面化学的有一个更好的分子水平上的了解。向我们证明的一样，这个方向的研究还是处于起步阶段。两个不同的明显断开联系的机理，表面模板和一对一、反应-修饰络合，已经被用来解释两种已知的手性催化反应的家族。我们看来，有一些消极的发展使得对不对称影响的概括变得困难，因为结果暗示了每种情况都是独特的并且需要自己的一套优化准则。相比之下，在