高等环境化学有机物定量

1、 概念：概念： QSAR是用数学模型描述物质的分子是用数学模型描述物质的分子结构与生物活性之间关系的方法。结构与生物活性之间关系的方法。 基本思想：基本思想： 化合物的分子结构包含了决定其理化化合物的分子结构包含了决定其理化性质的信息，而化合物的理化性质决性质的信息，而化合物的理化性质决定的其生物活性。因此，分子结构与定的其生物活性。因此，分子结构与活性相关。活性相关。 Y = f(x1, x2, , xn)有机物的定量结构与活性关系有机物的定量结构与活性关系(QSAR)(Quantitative Structure Activity Relationship) QSAR的发展的发展1868

2、Crum-Brown提出其基本思想；提出其基本思想；1935 Hammett提出计算取代苯甲酸解离常数的经验方程，提出计算取代苯甲酸解离常数的经验方程，Taft改进后形成计算酯类化合物水解反应速率常数经验方程；改进后形成计算酯类化合物水解反应速率常数经验方程；1962年年Hansch首次将生理活性参数引入分析模型，随后首次将生理活性参数引入分析模型，随后Hansch- Fujita，Free-Wilson等相继作出的大量改进在药学等领等相继作出的大量改进在药学等领域产生巨大影响，标志着域产生巨大影响，标志着QSAR时代的开始时代的开始(2D时代时代)；1979-1980年，年，Crippen、

3、Hopfinger相继提出相继提出“距离几何学的距离几何学的3D- QSAR”和和“分子形状分析法分子形状分析法”；特别是；特别是1988年年Cramer等提等提出的出的“比较分子力场法比较分子力场法”(Comfa)在药物设计中的应用，在药物设计中的应用，QSAR研究进入研究进入3D时代；时代；1990至今，随着计算机的普遍应用，众多生物大分子三维结构至今，随着计算机的普遍应用，众多生物大分子三维结构的准确测定，的准确测定，QSAR的研究更加丰富多彩，在药学、环境毒理的研究更加丰富多彩，在药学、环境毒理等领域的应用更加广泛。等领域的应用更加广泛。 Hansch 分析法分析法 Hansch认为同

4、一骨架衍生物，其生物活性取决于取代基认为同一骨架衍生物，其生物活性取决于取代基疏水疏水性、电性和立体效应。性、电性和立体效应。疏水性参数疏水性参数( ) 单一取代基时：单一取代基时： = lgPx lgPH i个取代基时：个取代基时： = lgPi lgPH电性参数电性参数( 或或 *) 芳香族化合物用芳香族化合物用Hammett参数：参数： = lgKx - lgKH KH:苯甲酸电离常数，苯甲酸电离常数， Kx:苯甲酸环上苯甲酸环上H被被X取代后电离常数取代后电离常数 脂肪族化合物用脂肪族化合物用Taft参数：参数： * = (1/2.48)lg(k/k0)B - lg(k/k0)A (k

5、/k0)B、(k/k0)A:分别为碱性、酸性条件下乙酸酯分别为碱性、酸性条件下乙酸酯(被取代后被取代后(X-CH2COOC2H5)水解速率常数之比。水解速率常数之比。Taft参数的根据参数的根据RCOROH2+OHRCOROH-O酯酸催化水解过渡态酯酸催化水解过渡态酯碱催化水解过渡态酯碱催化水解过渡态水解机理表明：在酸解时，水解机理表明：在酸解时，R上取代基对速率上取代基对速率k的影响主要的影响主要取决于空间立体效应，电子效应很小取决于空间立体效应，电子效应很小(极性基团的影响远不极性基团的影响远不如碱解时大如碱解时大)；碱解时空间、电子效应同时存在，且酸、碱；碱解时空间、电子效应同时存在，且

6、酸、碱水解过渡态空间位阻效应仅是两个小水解过渡态空间位阻效应仅是两个小H原子的差别，故碱解原子的差别，故碱解减去酸解结果可近似看做是取代基极性减去酸解结果可近似看做是取代基极性(电性或诱导效应电性或诱导效应)对对水解的影响。水解的影响。酯酰质子化水解机理酯酰质子化水解机理亲核加成消除水解机理亲核加成消除水解机理立体参数立体参数(Es或或R) 由于酯酸解时其空间位阻比极性诱导电效应的影响大得多，故由于酯酸解时其空间位阻比极性诱导电效应的影响大得多，故Taft脂肪族化合物的立体参数脂肪族化合物的立体参数Es： Es = lg(k/k0)A 立体参数摩尔折射度立体参数摩尔折射度R表示：表示： R =

7、 (n2- 1)M / (n2+1) Hansch方程方程 在最适药物疏水常数时在最适药物疏水常数时(及药物生物体内传输无疏水性障碍）及药物生物体内传输无疏水性障碍）可从理论上推导活性可从理论上推导活性(1/c) 与参数的关系，与参数的关系，Hansch方程方程(可参可参考药学专著考药学专著): lg(1/c) = -a(lgP)2 + blgP + c +dEs + e 为抛物线关系为抛物线关系 一般地：一般地： lg(1/c) = blgP + c +dEs + e 为线性关系。为线性关系。Hammett 与与Taft方程方程电离、水解速率常数的估算电离、水解速率常数的估算 Hammett

8、研究研究苯系苯系衍生物反应活性时发现，苯环间位与对位衍生物反应活性时发现，苯环间位与对位取代基对苯环侧链反应中心的电子效应有如下规律：取代基对苯环侧链反应中心的电子效应有如下规律： lg(k/k0) = 或：或：lgk = + lgk0X，间或对位取代基团，间或对位取代基团，Y为侧链反应中心；为侧链反应中心；k0，k，分别为母体及含取代基，分别为母体及含取代基X的反应速率的反应速率(电离平衡电离平衡)常数；常数； ：取代基常数：取代基常数(Hammett参数参数)，与，与X性质、位置、数量有关；性质、位置、数量有关； ：反应常数或反应敏感系数，仅与反应类型和条件有关：反应常数或反应敏感系数，仅

9、与反应类型和条件有关(规规定定25C时苯甲酸水溶液电离反应基准时苯甲酸水溶液电离反应基准 =1）。Hammett方程方程XY对邻位取代苯衍生物及脂肪族有机酯水解，对邻位取代苯衍生物及脂肪族有机酯水解，Taft考虑引考虑引入空间效应的影响，改进入空间效应的影响，改进Hammett方程后得到方程后得到Taft方程：方程：lg(k/k0) = * * + Es *, ：分别为反应对极性效应及空间效应的敏感系数，：分别为反应对极性效应及空间效应的敏感系数，25C时酯类反应时酯类反应 = 1，其它符号意义同前。其中脂肪族，其它符号意义同前。其中脂肪族 * 的计算以乙酸甲酯为母体。的计算以乙酸甲酯为母体。

10、Taft方程方程 Hammett方程仅适用于苯环间位与对位取代基诱导及共轭效方程仅适用于苯环间位与对位取代基诱导及共轭效应的影响，当基团处于反应中心邻位或对碳链弯曲较大的脂肪应的影响，当基团处于反应中心邻位或对碳链弯曲较大的脂肪族有机物时，空间立体效应增大，族有机物时，空间立体效应增大，Hammett 方程不再适用。方程不再适用。对脂肪族有机酸电离：对脂肪族有机酸电离：lg(K/K0) = * *举例举例1、估算对特丁基苯甲酸的离解常数、估算对特丁基苯甲酸的离解常数解：苯甲酸：解：苯甲酸：Ka = 6.26 10-5， = 1 查取代基常数表查取代基常数表 ：对特丁基：对特丁基C(CH3)的的

11、 = -0.197， 由由Hammett方程：方程：lg(K/K0) = 得：得： K= 6.26 10-5 10-0.197 = 3.98 10-5（与实测相符）（与实测相符）2、估算、估算4-甲基甲基-3,5-二硝基苯甲酸的离解常数二硝基苯甲酸的离解常数解：苯甲酸：解：苯甲酸：Ka = 6.26 10-5， = 1 查取代基常数表查取代基常数表 ： 4-甲基甲基 = -0.170， 3,5-二硝基二硝基 = 1.395 加和加和 T = 1.225 由由Hammett方程：方程：lg(K/K0) = 得：得： K= 6.26 10-5 101.225 = 1.05 10-3（实测（实测1.

12、07 10-3）3、估算异戊酸的离解常数、估算异戊酸的离解常数解：选取母体解：选取母体RCH2COOH： * = 1.75， pKa = 4.76 取代基取代基-C3H7常数：常数： * = 0.13 Taft方程（电离）方程（电离） lg(K/K0) = * * ， 即：即： pK = pKa * * = 4.76 (0.13) 1.75 = 4.99 (实测实测4.79）4、用、用Hammett相关估算硝基苯甲酸乙酯水解的相关估算硝基苯甲酸乙酯水解的kH，并计算，并计算pH = 6时的水解半衰期时的水解半衰期(只考虑酸催化只考虑酸催化)。( (25时苯甲酸乙酯时苯甲酸乙酯酸水解速率常数为酸

13、水解速率常数为110-7mol-1Ls-1, = 0.11， = 0.788，假，假定中性及碱性条件下水解常数均为定中性及碱性条件下水解常数均为0） 解：解：（1）Hammett方程式：方程式：lg(KNO3/KH) = NO3， 则：则： lgKNO3 = lgKH + NO3 = -7 + 0.788 0.11 = -0.690 KNO3= 1.2 10-7 mol-1L.s-1 （2）有机物准一级水解速率常数）有机物准一级水解速率常数KR公式：公式： KR = KAH+ + KN + KBKW/H+ 由已知条件：由已知条件： KR = KAH+ = 1.2 10-7 10-6 = 1.2

14、 10-13(s-1) t1/2 = 0.693/KR = 0.693/1.2 10-13 = 5.8 1012 (s) = 1.8 105 (a) 1975，Randic提出，提出，Kie&Hall发展。发展。基本思想：基本思想：化合物分子中原子的种类、数量，连接方式，价键种类及空间化合物分子中原子的种类、数量，连接方式，价键种类及空间结构信息构成了分子的基本特征，将这些信息数字化并与分子结构信息构成了分子的基本特征，将这些信息数字化并与分子的性质或生物活性相关联，即分子连接性指数法的性质或生物活性相关联，即分子连接性指数法(Molecular Connectivity Indice

15、s)。研究的理论基础：拓扑学研究的理论基础：拓扑学(Topology)分子连接性指数法分子连接性指数法(MCI)简单分子连接性指数简单分子连接性指数CH3CHCH3CHCH3CH2CH3路径路径(path)簇簇(cluster)2,3-二甲基戊烷二甲基戊烷隐氢图隐氢图分子碎片分子碎片零阶顶点零阶顶点0X一阶路径一阶路径1Xp二阶路径二阶路径2Xp三阶路径三阶路径3Xp三阶簇三阶簇3Xc四阶路径四阶路径/簇簇4Xpc五阶环五阶环5Xr六阶环六阶环6Xr分子碎片图分子碎片图隐氢图隐氢图非氢原子的连接特征值非氢原子的连接特征值点价点价( )： = h ：非氢原子按：非氢原子按 键结合所提供的电子数；

16、键结合所提供的电子数； h：非氢原子上结合的氢原子数。：非氢原子上结合的氢原子数。 因此，非氢原子点价因此，非氢原子点价 的实质是与该原子相邻的非氢原子的实质是与该原子相邻的非氢原子数或形成的非氢数或形成的非氢 键数键数 。简单分子连接性指数简单分子连接性指数：t = p, c时：时：k = m+1t = r 时：时： k = mmXt = ( 1 2 k)i-1/21nk：原子数目，：原子数目，m：指数阶数，：指数阶数， i：子图数目，：子图数目，t: 连接类型连接类型简单分子连接性指数体现非氢原子的简单分子连接性指数体现非氢原子的 键结合状态，可反映饱键结合状态，可反映饱和烃有机物的结合状

17、态。和烃有机物的结合状态。例例：计算异戊烷分子的：计算异戊烷分子的0X、 1Xp、 2Xp、 4Xpc111320X = i-1/2 = 3 1-0.5 + 3-0.5 + 2-0.5 = 3 + 0.577 + 0.707 = 4.284111323321Xp = ( i j )-1/2 = (1 3)-0.5 +(1 3)-0.5 +(3 2)-0.5 +(1 2)-0.5 = 2.2692Xp = ( i j l )-1/2 = (1 3 1)-0.5 +(1 3 2)-0.5 +(1 3 2)-0.5 +(3 2 1)-0.5 = 1.8011131321321324Xpc = ( 1

18、 2 3 4 5 )-1/2 = (1 1 3 2 1)-0.5 = 2.44911132价价键键连接性指数连接性指数：考虑非饱和键及杂原子的作用计算非氢原子的特征值考虑非饱和键及杂原子的作用计算非氢原子的特征值价点价价点价 ： v = (Zv h) /(Z Zv 1) Z：非氢原子核外电子总数，：非氢原子核外电子总数， Zv：非氢原子最外层价电子数。：非氢原子最外层价电子数。 CCCC2332例例：计算丁二烯的计算丁二烯的1X，1Xv。CCCC1221价点价价点价点价点价1Xp = ( i j )-1/2 = 2 (1 2)-0.5 +(2 2)-0.5 = 1.9141Xv = ( i j

19、 )-1/2 = (2 3)-0.5 +(3 3)-0.5 +(3 2)-0.5 = 1.149特别地当有机物无杂原子时，可简化为：特别地当有机物无杂原子时，可简化为： v = (Zv h) ，其实质，其实质是形成非氢键的总数是形成非氢键的总数( + )例例：计算乙酸乙酯的：计算乙酸乙酯的1Xv。16246OO1Xv = ( i j )-1/2 = (1 4)-0.5 +(6 4)-0.5 +(4 6)-0.5 +(6 2)-0.5 +(2 1)-0.5 = 1.904作业：计算作业：计算2-氯乙酰苯胺的氯乙酰苯胺的1X，1Xv。 (1X：5.198，1Xv: 3.598)ClNO1QSAR应

20、用举例应用举例溶解度估算溶解度估算官能团法官能团法Klopman G (1992)估算：估算：lgS = C0 + niGi S:溶解度溶解度(g/g)，C0:常数，常数，ni:官能团个数，官能团个数， Gi：官能团对溶解度贡献系数。：官能团对溶解度贡献系数。例例：根据分子官能团法估算五氯苯的溶解度：根据分子官能团法估算五氯苯的溶解度S。 C0: 3.5650; =C : 0.4944; =CH : 0.3690; Cl: 0.6318）解：解：lgS = C0 + niG =3.5650 + 5 ( 0.4944) + 1 ( 0.3690) + 5 ( 6318) = 2.435 S =

21、3.67 10-3 (g/g) = 1.46 10-5 mol/L 实测五氯苯的溶解度为实测五氯苯的溶解度为3.32 10-5 mol/L 。ClClClClClKow估算估算分子片法分子片法Klopman G (1991)估算：估算：lgKOW = 0.703 + biBi + cjCj bi：i分子片数目，分子片数目，Bi：i分子片贡献率，分子片贡献率，cj: 需修正的需修正的j分子片数分子片数 目目, Cj：需修正的：需修正的j分子片贡献率。分子片贡献率。例：例：根据分子片法估算根据分子片法估算2,6-二异丁基苯酚二异丁基苯酚(C4H9)2C6H3OH的的KOW。 (CH3 : 0.66

22、1; CH2 : 0.415; CH: 0.104; =CrH: 0.380; =Cr: 0.129; OH: 0.135)解：解：查表该分子无需修正分子片项，查表该分子无需修正分子片项， lgKOW = 0.703 + biBi = 0.703 + 4 0.661 + 2 0.415 + 2 0.104 + 3 0.380 + 3 0.129 + 1 0.135 = 4.64 KOW = 4.36 104，实测实测KOW = 2.29 104OHCH3CHCH2CH2CHCH3CH3CH3Kow估算估算分子连接性指数法分子连接性指数法Doucette & Andren (1988)估

23、算：估算：lgKOW = 0.0853 + 1.2721Xv 0.0499(1Xv)2例：例：根据根据Doucette & Andren分子连接指数法估算甲苯分子连接指数法估算甲苯Kow。解：解：1Xv = ( i j )-1/2 = 4 (3 3) 0.5 + 2(4 3) 0.5 + (4 1) 0.5 = 2.41 lgKow = 0.0853 + 1.2721Xv 0.0499(1Xv)2 = 0.0853 + 1.272 2.41 0.0499 2.412 =2.69 Kow = 4.90 102，实测实测KOW = 4.47 1021433333高等化学复习题高等化学复习题

24、 一、简答一、简答1、试述、试述Hansch分析的含义。分析的含义。2、试述分子连接性指数法的含义。、试述分子连接性指数法的含义。3、说明简单分子连接性指数与价键连接性指数所反映的分子结构信息。、说明简单分子连接性指数与价键连接性指数所反映的分子结构信息。4、试说明氯乙烯、试说明氯乙烯(VCM)致癌机理及生理代谢解毒转化途径。致癌机理及生理代谢解毒转化途径。5、试说明氮芥致癌机理。、试说明氮芥致癌机理。6、试说明苯并、试说明苯并(a)芘致癌机理。芘致癌机理。7、试说明二甲基亚硝胺致癌机理。、试说明二甲基亚硝胺致癌机理。8、简述致癌的一般机制及发展阶段。、简述致癌的一般机制及发展阶段。9、复合污染的毒物联合作用类型有哪些？举一例说明如何判断联合作用的类别？、复合污染的毒物联合作用类型有哪些？举一例说明如何判断联合作用的类别？10、以苯并、以苯并(a)蒽为例分别说明蒽为例分别说明K区理论、湾区理论、双区理论。区理论、湾区理论、双区理论。11、简述微生物修复的环境条件。、简述微生物修复的环境条件。12、说明强化微生物修复的手段，列举几种强化微生物原位修复的技术。、说明强化微生物修复的手段，列举几种强化微生物原位修复的技术