肢端肥大症诊疗新进展

1、肢端肥大症诊疗新进展顾 锋2Causes of AcromegalyShlomo Melmed. Engl J Med 2006;355:2558-73.3肢端肥大症的流行病学 肢端肥大症是一种少见疾病 国内尚无流行病学研究资料 国外报道：患病率：50-70/百万人每年新发病例3-4/百万人 患病人群主要为青壮年4肢端肥大症的临床表现（1） 头痛 视野受损 高泌乳素血症 垂体功能低下 垂体卒中肿瘤肿瘤的直接作用的直接作用软组织软组织及皮肤改变及皮肤改变l颜面、肢端增大，软组织肥厚l多汗多汗l皮赘皮赘及黑棘皮症及黑棘皮症 头痛 视野受损 高泌乳素血症 垂体功能低下 垂体卒中5肢端肥大症的临床表现

2、（2）高血压左心室肥厚心室功能衰竭缺血性心脏病心血管心血管病变病变呼吸呼吸系统病变系统病变l上呼吸道阻塞l巨舌l阻塞性睡眠呼吸暂停l声带增粗、组织增大糖糖耐量异常耐量异常l胰岛素抵抗l糖耐量降低l糖尿病6结肠息肉和结肠癌乳腺癌、甲状腺癌或前列腺癌?肿瘤形成肿瘤形成骨骨关节神经肌肉病变关节神经肌肉病变l关节僵硬l关节病变，导致骨性关节炎l腕管综合征l近端肌肉病变l骨量减少其他其他内分泌功能障碍内分泌功能障碍l多发性结节性甲状腺肿l尿钙增高l甲状旁腺功能亢进 (MEN1)肢端肥大症的临床表现（3）7Clinical Manifestations of Acromegaly n=786Clinica

3、l manifestations Depart. Endo.PUMCH unpublished data8肢端肥大症患者死因分析European Journal of Endocrinology 2004;151:439446心脑血管并发症、呼吸系统并发症和恶性肿瘤是肢端肥大症患者的主要死亡原因 n=56（N=1219）患者比例(%)9Mortality in Acromegaly n=208Holdaway et al 2004肢端肥大症的治疗目标及治愈标准11肢端肥大症全球治疗四个关键目标降低并发症率和死亡率消除或减少肿瘤的压迫效应，防止复发AACE Acromegaly Guidelin

4、es, Endocr Pract. 2004;10(No. 3) 21512肢端肥大症的治愈标准治愈治愈类型类型标标 准准Giustina et al. 2000完全控制完全控制正常正常或升高或升高升高升高不完全控制不完全控制无无无无有有控制控制不良不良OGTT GH谷值谷值IGF-I*临床活动性临床活动性1 g/l( 2.7 mU/l)1 g/l(2.7 mU/l) 1 g/l ( 2.7 mU/l)* 在同年龄、同性别正常人的值相比13肢端肥大症的治疗方法 外科手术治疗 放射治疗 内科药物治疗14肢端肥大症外科治疗的优缺点肿瘤肿瘤大小大小优点优点缺点缺点8090% 治愈率快速降低GH/IG

5、F-I费用低微腺瘤（20-30%）垂体功能丧失，12%；5年复发率，710%；手术并发症、死亡率快速降低GH 大腺瘤（70-80%）若肿瘤伸至鞍外，达到安全GH水平者 10年长期疗效 术后患者的死亡率分析Long-term outcome and mortality after transsphenoidal adenomectomy for acromegaly.Clinical Endocrinology (2003) 58:86-91术后缓解率：随机GH2.5g/L,OGTT后GH谷值：GH-IRMA1g/L或GH-RIA 2g/L且IGF-1达与性别和年龄匹配的正常范围17经蝶手术后的

6、疗效 1970-1999年103例肢端肥大症患者经蝶手术后随访1-30年的疗效总结 术后初次缓解率 微腺瘤:18/22(82%) 大腺瘤:31/52(60%) 侵袭性腺瘤:7/29 (24%) 59例患者平均随访期13.4年(10-29年)的长期疗效 术后1年缓解率(GH-RIA2g/L和/或IGF-1正常) 所有患者:35/59 (59%) 术后长期缓解率 所有患者:31/59 (52%) 但接受二次手术、放疗和药物等综合治疗的患者缓解率达63% Clinical Endocrinology (2003) 58:86-9118经蝶手术后的患者死亡率肢端肥大症患者观察死亡率预测死亡率P值疾病缓

7、解者52.70.18疾病持续者135.70.008患者死亡率与正常人的预期死亡率比较疾病缓解的患者死亡率与正常人相当病情持续的患者死亡率显著高于正常人群Clinical Endocrinology (2003) 58:86-9119病情活动性患者死亡率显著高于缓解者P=0.04累积死亡率%Clinical Endocrinology (2003) 58:86-9120经蝶术后并发症回顾分析 J.A.Vafidis作者对1996-2001年,108例垂体瘤患者经蝶手术126次的并发症回顾与文献报道对比British Journal of Neurosurgery 2004;18(5):507-1

8、2并发症发病率脑脊液漏脑膜炎尿崩症*垂体功能减退视觉减退死亡率大腺瘤(N=85)14%7%19%23.5%微腺瘤(N=23)13%4.3%57%34%总计13%5.5%23%(8%#)22%1.5%0.8%文献报道1-4%(15%)0-2%(6.2%)0.5-15%1-10%(27%)0.6-1.6%(10%)1%(2%)*P0.05;#:永久性尿崩症21经蝶术后并发症回顾分析 J.A.Vafidis作者对1996-2001年,108例垂体瘤患者经蝶手术126次的并发症部分回顾British Journal of Neurosurgery 2004;18(5):507-12并发症发病率脑脊液漏

9、脑膜炎尿崩症*垂体功能减退肢端肥大症(N=22)9%9%27%32%Cushings(N=22)13.6%9%50%41%无功能腺瘤(N=57)14%5%21%21%*P0.0522研究结论研究结论：手术治疗不能为所有肢端肥大症患者带来收益 Clinical Endocrinology 2003,58:8691.British Journal of Neurosurgery 2004;18(5):507-1223影响手术预后的因素 手术仅能对部分肢端肥大症患者带来良好的临床治愈，目前发现的几个预后有利因素是 肿瘤越小，术后获得缓解的可能性越大1 不具有侵袭性的小肿瘤（微腺瘤）手术疗效最好1 微

10、腺瘤治愈率：80%-91% 2-3 大腺瘤治愈率：40%-52% 2-3 非侵袭性大腺瘤治愈率： 60%-70% 3 侵袭性大腺瘤治愈率仅：20%-30% 3 术前GH水平45ng/mL的患者手术疗效较好11.AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-2252. Postgrod Med J2003;79:189-94.3.Minerva Endocrinol2004;29:225-3924影响手术预后的因素 外科医生及其手术医疗组的经验也是预后的最重要因素之一，经常实施垂体手术的外科医生手术效果更好： 有100例以上垂体手术经

11、验 近期每年实施垂体手术20例以上 与其他专业(尤其是内分泌学、神经病理学和放射肿瘤学)同行组成医疗小组实施治疗AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-22525手术治疗具有一定风险 手术治疗存在诸多风险 手术经验和技能直接影响手术成功率 麻醉风险 垂体功能减退（术后垂体功能减退发生率约3-10%） 视觉损伤危险 神经功能损伤危险AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-225 26治疗治疗优点优点缺点缺点费用低外照射缓慢降低GH和IGF-I10年控制率， 50

12、%70%出现垂体功能低减其他副作用（视觉丧失、照射部位继发恶性肿瘤） 可能影响记忆力治疗简单Gamma刀可供使用的设备少长期疗效不明肢端肥大症放射治疗的优缺点27作者作者发表年发表年病例数病例数缓解率缓解率/缓解时间缓解时间（年）（年）垂减垂减/发生时间发生时间（年）（年）诱发肿瘤诱发肿瘤Jenkins200688460% / 1060% / 10 0Minniti20057447% / 1080% / 10 0Cozzi20014910% / 1010% / 10 2 MGutt20014134% / 1244% / 6 0Barrande200012853% / 1080% / 100Ep

13、aminonda20016765% / 1566%/102 M, 1 PBiermasz20004076% / 1050% / 10 0Powell20004770% / 1050% / 100Barkan1997385% / 5NDND常规放疗治疗肢端肥大症：文献回顾常规放疗治疗肢端肥大症：文献回顾2829肢大的药物治疗30肢端肥大症的药物治疗 药物包括： 生长抑素受体配基（SRL）即生长抑素（SST）类似物 多巴胺受体激动剂 GH受体拮抗剂 药物治疗的应用： 肿瘤手术切除后的辅助治疗 首选治疗 手术前治疗 并发症治疗 生长激素类似物目前仍是药物治疗中的首选药物31生长抑素类似物 种类 奥曲

14、肽皮下注射，奥曲肽LAR肌肉注射，兰瑞肽，兰瑞肽ATG,帕瑞肽（III期临床） 发挥作用的四个阶段 手术前预先对患者进行治疗，缩小肿瘤体积 术后辅助治疗 放疗后的过渡治疗 并发症治疗 治疗地位-目前药物治疗肢端肥大症的首选药物 疗效 有效控制GH和IGF-I水平，约2/3患者可恢复正常 缩小肿瘤已接受垂体手术且GH和IGF-I水平仍然较高的患者的二线治疗 长期应用安全性生长抑素通过与生长抑素受体结合生长抑素通过与生长抑素受体结合（sst-1 到到 sst-5）而发挥作用）而发挥作用生长抑素生长抑素sst-1sst-2sst-3sst-4sst-5脑脑胃肠道胃肠道肝脏肝脏胰腺胰腺肾上腺肾上腺脑脑

15、垂体垂体肾上腺肾上腺胃肠道胃肠道胰腺胰腺脑脑垂体垂体胃肠道胃肠道脑脑心脏心脏胰腺胰腺胃肠道胃肠道肺肺脑脑垂体垂体胃肠道胃肠道GI tract = gastrointestinal tract.96%GHoma86%GHoma奥曲肽与帕瑞肽对奥曲肽与帕瑞肽对SSR1-5的亲和力的亲和力肢大治疗肢大治疗-DAn在正常人群，DA升高GH，肢大GH抑制n剂量：溴隐亭 20-30mg/d 卡麦角林 0.5mg-3mg/w （FDA未批准用于肢大）n指征： GH/IGF-1轻度升高 合并PRL升高的肢大患者（或与SRLs合用） 经济原因肢大治疗肢大治疗-DAn疗效 溴隐亭：20%的患者GH5ng/ml;1

16、0%的患者IGF-1达标 卡麦角林：合并PRL升高肢大：50%患者IGF-1正常；56%GH正常；单纯GH升高肢大：0-35%患者IGF-1正常；58%GH正常n安全性（卡麦角林少见） 常见副作用：恶心、呕吐、轻度头痛、体位性低血压、鼻塞 少见副反应：中枢神经系统反应（头痛、失眠、嗜睡及心理异常反应） 未见心脏瓣膜毒性报道受体结合受体结合必需的氨基酸必需的氨基酸DphecysphethrolcysthrlysDtrp善宁善宁alaglycyslysasnphe phecysserthrphethrlystrp人生长抑素人生长抑素Adapted from Harris AG. Drug Inve

17、st. 1992;4(suppl 3):1-54.奥曲肽（善宁奥曲肽（善宁）是一种生长抑素的类似物）是一种生长抑素的类似物注意注意: 善宁善宁 为奥曲为奥曲肽的商品名肽的商品名与天然生长抑素相比，奥曲肽的特点与天然生长抑素相比，奥曲肽的特点n善宁的半衰期更长 (1.5 小时)n更有效地抑制激素分泌 GH45 Glucogen11 Ins1.3n比生长抑素更具选择性 对GH的选择性比对Ins的选择性强33倍 对GH的选择性比对Glucogen的选择性强4倍 对中枢神经系统、运动功能、生物胺和心血管系统没有明显影响30 m奥曲肽奥曲肽多聚多聚 (DL-丙交酯-co-乙交酯;)善龙善龙持续释放奥曲持

18、续释放奥曲肽肽第二代剂型第二代剂型:长效奥曲肽长效奥曲肽LAR微球的电镜照片微球的电镜照片奥曲肽奥曲肽LAR治疗能够更好地抑制肢大患者治疗能够更好地抑制肢大患者GH的分泌生长激素的分泌生长激素Lancranjan I, et al. Pituitary. 1999;1:103-111.善宁善宁（皮下注射（皮下注射 每日三次每日三次，稳定状态），稳定状态）善龙善龙（末次注射后）（末次注射后）LAN SR 与与 OCT LAR比较比较GH2.5ug/LIGF-1正常LAN SR70/133 (52.6%)72/152(47.4%)*OCT LAR89/134(66.4%)92/146(63.0%)

19、LAN SR 与与 LAN ATG 比较比较GH2.5ug/LIGF-1正常GH2.5ug/LIGF-1正常LAN SR102/337(30.3%) 107/348(30.7%)73/337(21.7%)LAN ATG117/337(34.7%)117/348(33.6%)84/337(24.9%)OCT LAR 与与 LAN ATG 比较比较GH2.5ug/LIGF-1正常GH48周）周）SRLs一线治疗一线治疗GH/IGF-1达标率（达标率（48周）周）长效奥曲肽能更好地控制长效奥曲肽能更好地控制肢端肥大症的症状肢端肥大症的症状*P20% Stewart PM,等(1995) 12 43%

20、 (3/7) 在2/3的患者中肿瘤消失 Lancranjan I等(1996) 6 85% (12/14 新病人) 61% (11/18 手术后) 20% Colao A, 等 (2001) 1224 33% (5/15 新病人) 55% (5/9 手术后) 在 2/15 的新病人中肿瘤消失 合计 624 70% (47/67) 生长抑素类似物抗肿瘤疗效总结生长抑素类似物抗肿瘤疗效总结J Clin Endocrinol Metab 2005-90(3)18561863 36项生长抑素类似物治疗抗肿瘤研究,920例肢端肥大症患者, 总体人群：肿瘤缩小的患者比例42%, 一线治疗：肿瘤缩小的患者比例52%,辅助治疗：肿瘤缩小的患者比例21%