淀粉样变合并肾功能不全病例分享

1、淀粉样变合并肾功能不全病例分享 男性，58岁 2021-2发现肌酐升高 Cr 179 mol/L ，尿蛋白（+） 2021-7复查：Cr 284 mol/L，24h尿蛋白 2.1g 血常规：Hb 93g/L，余正常 心脏：cTnI 0.14pg/ml，NT-proBNP 3886pg/ml 血IFE+游离轻链：IgA （+）sFLC- 54.8mg/L, sFLC- 1252.5mg/L, sFLC-/ 0.04 超声心动图：左室对称性肥厚，IVS 14mm，EF 66% 既往：高血压3年，BP 160/90mmHg，口服依那普利等药物，近3个月停用，血压控制可 个人：大量吸烟饮酒史 查体：B

2、P 112/69mmHg，HR 91bpm，SpO2 98%，舌体胖大，心肺腹（-），双下肢无水肿现病史 入院诊断：系统性轻链型淀粉样变可能性大 心功能不全（NYHA II） 慢性肾功能不全（CKD3期）入院诊断血常规：Hb 115g/L， 24h尿总蛋白定量：1.74g生化：Alb 37g/L，ALP 71U/L，Ca 2.17mmol/L，Cr(E) 424mol/L,心电图：窦性心律，HR 90bpm，肢体导联低电压心脏标志物：cTnI 0.201pg/ml，NT-proBNP 4486pg/ml，BNP 599ng/l心脏超声：考虑浸润性心肌病，左房增大（44mm），左室肥厚（室间隔1

3、3-16mm），左室后壁（13mm），收缩功能正常（LVEF 63%），主动脉瓣及二尖瓣增厚，微量心包积液，限制性舒张功能减低完善检查血清蛋白电泳:M蛋白7.6g/L；24h尿M蛋白 316mg血游离轻链:sFLC- 1370.0mg/L, sFLC- 52mg/L, sFLC-/ 0.04；血IFE：IgA （+）/尿IFE: 阳性(+)；骨髓涂片：增生活跃，粒：红：3.1:1，浆细胞比例增高，占3.5%，部分浆细胞体积较小，FISH（-）骨髓穿刺活检病理：浆细胞浸润血液学相关检查淀粉样变的典型临床表现多器官联合受累多见73%70%23%18%10%5%心脏肾脏肝脏周围神经GIT肺部34%3

4、9%18%7%1%12345受累器官数目PUMCH datal 不明原因的蛋白尿l 不明原因的心力衰竭-肥厚/舒张型l 不明原因的肝大/碱性磷酸酶增高l 不明原因的周围神经病/体位性低血压l 不明原因的舌大l 不明原因的皮下黏膜出血多系统联合病变！M蛋白+，特别是FLCR异常！什么时候要怀疑到淀粉样变可能淀粉样变舒张性心衰症状活动后气短下肢水肿/腹胀双侧胸腔积液低血压心电图肢导低电压病理性Q波/QS波超声心动图心室/心房肥厚IVS增厚:一般16mm瓣膜也可以增厚EF一般不低心肌内回声不均匀心脏MRI增强MRI心内膜下延迟强化T1-Mapping、ECV典型心脏表现 低电压 假性梗死（前壁或下壁

5、） 房性心律失常 房室传导阻滞、束支传导阻滞 QRS波切迹和碎裂QRS波 室性心律失常、长QT间期、Brugada波等。心电图表现T1 1508msT1 1508msT2 44msT2 44ms心脏核磁左心房、右心房增大；左、右室心肌增厚，左、右心房壁稍厚；左室舒张运动减弱；心包少量积液T1 1508msT2 44ms心脏核医学C11-PIB显像FDG显像11C-PIB PET/CT显像：双心室壁放射性摄取增高，SUVR=2.05/0.65=3.15，Retention Index=0.092。肺部、肝胆、肠道、双肾、膀胱内见正常放射性摄取。 18F-FDG PET/CT显像：左房壁见明显放射

6、性摄取增高，SUVmax2.7。AL诊断的核心问题1是淀粉样变吗？ 2是轻链型淀粉样变吗？3是继发性轻链型淀粉样变吗？4是局灶性淀粉样变吗？ 淀粉样变诊断的四个核心问题活检部位的选择97%97%88%87%64%56%50%49%47%38%19%9%0%20%40%60%80%100%肾脏心脏肺脏肝脏舌体胃PN齿龈腹壁脂肪肠道直肠骨髓诊断阳性率 活检部位的选择心肌活检PASM+ Masson染色PAS 染色 病理诊断 肾穿：节段系膜区无细胞性增宽伴刚果红阳性淀粉样物质沉积，节段睫毛状结构。淀粉样物质在偏振光下呈苹果绿双折光。 免疫荧光：管型 （+）（+），部分肾小管上皮细胞胞浆 （+）（+）

7、 电镜：肾小球节段系膜区及简直可见直径月10nm无分枝细纤维丝杂乱无序分布，符合肾脏淀粉样变性AL诊断的核心问题1是淀粉样变吗？ 2是轻链型淀粉样变吗？3是继发性轻链型淀粉样变吗？4是局灶性淀粉样变吗？ 淀粉样变诊断的四个核心问题Q2: 是轻链型淀粉样变吗？类型前体物来源累及器官治疗AL型轻链克隆性浆细胞肾/心/肝化疗/ASCTAA型血清致淀粉样变蛋白A肝脏肾原发病治疗SSA型野生型甲状腺转运球蛋白肝脏心/肾对症处理ATTR型突变型甲状腺转运球蛋白肝脏心/周围神经肝移植AFib型纤维蛋白原链肝脏肾肝移植AApoA1型载脂蛋白A1肝脏/小肠肾肝移植2微球蛋白型2微球蛋白透析相关周围神经间断血滤共

8、31种不同类型 。AL型淀粉样变是目前血液科唯一可以治疗的淀粉样变类型Q2：是轻链型淀粉样变吗？Q2: 是轻链型淀粉样变吗？M蛋白是诊断AL型淀粉样变的必要条件 血清蛋白电泳的阳性率低 大多数M蛋白5g/L 联合血/尿IFE+FLC：98%阳性 中位dFLC 156mg/L：dFLC越高AL可能性越大40%64%80%87%0%20%40%60%80%100%SPEP血IFE尿IFEFLC阳性率Q2：是轻链型淀粉样变吗？淀粉样变沉积物的直接鉴定沉积物鉴定为轻链(kappa或lambda)l 高锰酸钾染色: 鉴定AA vs 非AA型l 免疫组化: 较高的假阴性和假阳性率l 肾脏免疫荧光还比较靠谱

9、！l 激光显微切割/质谱蛋白质组学(LMD/MS) kappalambda淀粉样变沉积物的直接鉴定理论上都应该进行轻链鉴定临床实践操作不现实！kappalambda哪些情况可以不鉴定典型临床表现+高水平FLC可以不做中国遗传性淀粉样变很少合并MGUS的其他类型淀粉样变往往FLC正常哪些情况必须鉴定不典型临床表现者无M蛋白者有家族史者AL诊断的核心问题1是淀粉样变吗？ 2是轻链型淀粉样变吗？ 3是继发性轻链型淀粉样变吗？4是局灶性淀粉样变吗？ 淀粉样变诊断的四个核心问题Q3: 是继发性轻链型淀粉样变吗？有没有MM、WM或其他NHL的证据 为什么要鉴别？更差的预后，更积极的治疗 流式的浆细胞表型

10、X 骨髓浆细胞遗传学改变 X 骨髓浆细胞超过10% X 有无不能用淀粉样变解释的CRAB才是区分依据 病理学证据是区分其他NHL继发的主要依据222108481004080120160200240177umol/L eGFR 40mL/min 推荐CKD-EPI或者MDRD公式计算eGFR！管型肾病是唯一的MM诊断事件X MM相关肾病并非只有管型肾病R 肾功能不全MM相关肾损害淀粉样变近端小管轻链沉积(Fanconi综合征)管型肾病轻链沉积病MM相关肾损害那是否必须有肾脏病理证据？ 何时必须要做肾穿刺？FLC 500-1500mg/L肾功能不全排除其他AL诊断的核心问题1是淀粉样变吗？ 2是轻

11、链型淀粉样变吗？ 3是继发性轻链型淀粉样变吗？ X4是局灶性淀粉样变吗？ 淀粉样变诊断的四个核心问题非重要脏器(心脏/肾脏/肝脏/神经/舌) 的单一器官受累的淀粉样变（黏膜受累为主）部位具体分布(n=606)呼吸道(174)咽喉/扁桃体(92); 支气管(35); 肺结节(47)泌尿系(124)膀胱(95); 输尿管(20); 前列腺(9)皮肤/软组织(94)皮肤(84); 软组织(10)消化道(72)口腔(36); 胃肠道(36)眼部(70)眼眶(21); 眼睑(22); 结膜(27)其他(68)淋巴结(31); 乳腺(13); 骨(24)AL 98%ATTR 1%ApoA1 0%insul

12、in 1%lichen 0%Lancet Hematol 2015; 2:e241-50 局灶性 vs 系统性 淀粉样变AL诊断的核心问题1是淀粉样变吗？ 2是轻链型淀粉样变吗？ 3是继发性轻链型淀粉样变吗？ X4是局灶性淀粉样变吗？ X 淀粉样变诊断的四个核心问题轻链型淀粉样变的诊断流程临床疑诊为淀粉样变病理确诊(刚果红染色)寻找M蛋白鉴定轻链排除继发性排除局灶性原发性轻链型淀粉样变考虑其他类型继发性轻链型淀粉样变局灶性淀粉样变YesYesNoYesYesNoNoNo其他疾病NoMayo 04分期I期cTnT(I) 0.035 (0.1) ug/L; NT-proBNP 1800 ng/L2

13、.cTnT (I) 0.025 (0.08) ug/L3.dFLC 180 mg/L4.依据危险因素数目03个分成14期 AL的预后评分体系Mayo 04 IIIB期Mayo 12 IV期NDAL中Dara+BCD/BCD：ANDROMEDACR：53% vs 18%中位到达CR时间：60d vs 85dVGPR：79% vs 49%Major Organ Deterioration (MOD)-PFS: 血液学进展、终末期心脏或肾病 or 死亡 治疗方案D-BD 达雷妥尤单抗 16mg/kg d1,8,15,22 硼替佐米 1.3mg/m2 d1,8,15,22 地塞米松 20mg d1,8

14、,15,22 其他：限水、利尿、维持电解质平衡血液学疗效器官疗效器官疗效标准定义心脏缓解NT-proBNP650 ng/L者下降300 ng/L且30%；或基线NYHA 分级3或4级者的心功能改善2个级别进展NT-proBNP水平增加300 ng/L且30%；或血清肌钙蛋白水平增加33%；或射血分数下降10%肾脏缓解基线24 hUP0.5 g 的24 h UP下降50%（0.5 g），且血清肌酐水平增加不超过25%或血清肌酐较基线值有所下降进展24 h尿蛋白水平较基线增加50%（1 g），或血清肌酐水平或肌酐清除率较基线增加或下降25%肝脏缓解ALP下降50%，和（或）经影像学评价的肝脏缩小2

15、 cm进展ALP较最低值增加50%疗效定义CR血尿IFE(-)；FLCR正常VGPR血dFLC 100mg/L 疗效评价标准AL的治疗目标器官缓解一般滞后6-12个月现有治疗的靶点是浆细胞，而非沉积的淀粉样变物质治疗目标为血液学缓解，而非器官缓解错误的设定目标为器官缓解，可能过度治疗 AL的治疗目标最好的、最深(VGPR)的血液学缓解0102030405060708090100肾脏肝脏胃肠道外周神经X因子受累器官百分比我院淀粉样变III期患者-DBD队列 5-28至10-23，共20人入组基线信息基线信息个数个数男性15年龄 （中位数，范围）59（49-75）型14Mayo04 IIIb12N

16、YHA III11器官受累器官受累肾脏9肝脏6胃肠道2外周神经3X因子*18受累器官数（中位数，范围）2 (1-3)疗效血液学缓解个数CR3VGPR9PR4ORR16（100%）NR0器官缓解心脏0肾脏 (n=5)3 肝脏 (n=3)0X因子 (n=10)2疗程：16个完成C1020040060080010001200140016001800基线C1d8C1d15 C1d22C2d1C3d1C4d1C5d11234567891011C2C3C4VGPRVGPRCRVGPRPRVGPRC1VGPRCRVGPRPRPRVGPRVGPRVGPR不良反应不良反应1级2级3-4级恶心3 (27.3)2 (18.2)呕吐1 (9.1)2 (18.2)腹泻3 (27.3)2 (18.2)2（18.2）便秘1 (9.1)1 (9.1)腹胀03 (27.3)腹