药物化学重点药物

1、-WORD格式-可编辑-药物化学重点药物第二章中枢神经系统药物第一节镇静催眠药（全部）1. 地西泮 (D ia zepa m,安定，苯甲二氮卓)【结构】NOC lN【化学名】1- 甲基-5- 苯基-7- 氯-1, 3-二氢-2 H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮【理化性质】(1)性状。(2) 结构特征是有一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环并合的苯二氮卓母核。(3)二氮卓环上具有内酰胺和亚胺结构+酸或碱液+热水解2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮+甘氨酸。【合成路线】-NO(CH 3)2SO 4C lC lCH3C6H5N HOC lCH2 CO ClC lC lC6H12N +NOO.C H3SO 4-F

2、 e,HClC 2H5OHOONC l(CH 2 )6 N 4 .H ClNC lCH3OH【体内代谢】本品主要在肝脏代谢，代谢途径为 N-1 去甲基、C-3的羟基化，代谢产物仍有活性(如奥沙西泮和替马西泮被开发成药物)。形成的羟基代谢产物再与葡萄糖醛酸结合排出体外。【临床应用】本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用。临床上主要用于治疗神经官能症。1第三节抗精神病药1.盐酸氯丙嗪 ( Chl orproma zineHydrochloride) ( 全部 )【结构】S. HC lClNN【化学名】 N,N-二甲基-2- 氯-1 0H-吩噻嗪-10- 丙胺盐酸盐【

3、理化性质】(1)性状。(2) 有引湿性；遇光渐变色；水溶液显酸性反应。(3) 结构中有吩噻嗪母环易被氧化+空气或日光渐变为红色+对氢醌、连二亚硫酸钠；亚硫酸氢钠或维生素 C 等抗氧剂可阻止变色。(4) 部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。(5)本品+硝酸形成自由基或醌式结构显红色，可作为鉴别吩噻嗪类化合物的共有反应；本品+三氯化铁试液显稳定的红色。参见P27(6) 杂质主要是合成中带进的氯吩噻嗪和间氯二苯胺。【 合成路线】+C uF e.C lC l150 C, pH56N200 CNN H 2C lC lOO HHHOO HS,I 2SC lNSH ClS. H Cl.NaO

4、H,170CNNC lNC lC lHNN【体内代谢】主要在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化代谢，体内代谢复杂。尿中存在 20多种代谢物，代谢过程主要有 N-氧化、硫原子氧化、苯环羟化、侧链去 N-甲基和侧链的氧化等，氧化产物和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出。【临床应用】本品具有多方面的药理作用，临床上用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量时可用于镇吐、强化麻醉和人工冬眠。主要副作用有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等。对产生光化毒反应的病人，在服药期间要避免阳光的过度照射。第五节镇痛药1.盐酸美沙酮 ( MethadoneHydrochloride) （体内代谢）2【结构】N. H C lO【化学名】4

5、,4- 二苯基-6-( 二甲氨基)-3- 庚酮盐酸盐【理化性质】(1)性状。(2)在 20 时 pK a为 8.25 。 1 % 水溶液 p H 为 4.56. 5 。(3) 分子中含有一个手性碳原子，具有旋光性。其左旋体 25D -1 45 ，镇痛活性大于右旋体。临床上用其外消旋体。(4) 游离碱的有机溶液在 30贮存时，形成 N-氧化物。(5)由于羰基的位阻较大化学反应活性显著减低，不能形成缩氨脲或腙，也不能被钠汞齐或异丙醇铝还原。(6)其水溶液+生物碱试剂生成沉淀：+苦酮酸沉淀；+甲基橙试液黄色盐 (1:1)+过量NaO H 液游离碱 mp.76 。(7)水溶液+光部分分解棕色溶液，p

6、H改变，旋光率降低。(8) 美沙酮为开链化合物，其羰基碳原子带部分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲核性，因而形成与吗啡的哌啶环有相似构象。【合成路线】NON H 2H OSO Cl 2 , C6H5C H3C lH2030 .CNN. H ClC 6H 5C H 3 / ref.1. MgBr+2. H+, H2ON. H ClNNNNO【体内代谢】美沙酮在体内的主要代谢途径有 N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应等。【临床应用】本品为阿片受体激动剂，镇痛效果强于吗啡、杜冷丁，其左旋体的作用=右旋体的 20 倍。用作镇痛药，用于创伤、癌症剧痛及术后镇痛，并有显著镇咳作用。但毒

7、性较大，有效剂量与中毒剂量接近，安全性小，成瘾性也小，临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗。第三章外周神经系统药物经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂(抗胆碱酯酶药、间接拟胆碱药)1. 溴新斯的明 ( Neo sti g mineBro mide) （理化、酸碱性）NON +. Br -O【结构】3【化学名】溴化-N,N,N-三甲基-3-( 二甲氨基)甲酰氧基苯铵【理化性质】(1) 性状。(2) 本品+ NaOH 溶液 +热 酯键水解 间二甲氨基酚钠盐+ 二甲氨基甲酸前者 +重氮苯磺酸试液偶合反应偶氮化合物(红色)。NON +N aO HN aON. Br -ON aONC l NNSO 3HNNN aO

8、HSO 3 N a【合成路线】H ON H 2(CH3) 2SO 4H ONN aONN aO HNONNON +(CH 3)2N CO ClB rC H 3-OO. Br【体内代谢】口服后有一部分在肠内被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿内未检出原型药，但检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化 3-羟基苯基三甲铵。【临床应用】为经典的可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床上用于治疗重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留，并可作为肌松药过量中毒的解毒剂。大剂量时可引起的恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等副作用可用阿托品对抗。第三节拟肾上腺素药1. 肾上腺素 (Adrenaline) （手性碳、消旋化、体内代谢

9、、不能口服、酚羟基氧化）【结构】OHHH ONH O【 化学名】(R)-4-2-( 甲氨基)-1- 羟基乙基-1 ,2- 苯二酚【理化性质】(1)性状。(2) 饱和水溶液显弱碱性反应；在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶，在氨溶液和碳酸碱溶液中不溶；在中性或碱性水溶液中不稳定。(3)具有邻苯二酚结构+空气中的氧或其它弱氧化剂变质肾上腺素红(红色 ) 多聚体(棕色)。日 光、热及微量金属离子均可催化氧化变质。甚至其水溶液暴露于空气及日光也会氧化变质。贮存时加入焦亚硫酸钠等抗氧剂、避光并避免与空气接触。(4) - 碳的绝对构型对活性有显著影响。天然肾上腺素为 R 构型，合成品也以 R 构型为活性体。R构型为

10、左旋体，比右构型强12 倍。左旋肾上腺素水溶液加热或室温放置 一部分左旋体转变为右旋体 效价降低，部分消旋化。在 p H 4 时，消旋化速度加快，故水溶液应控制 p H 。4【体内代谢】【合成路线】H OP O C l3 ,C lC H 2 C O O HH OH OH OOHH ONH 2 /P d -C.H C lH OO HHH ONd -(C H O H C O O H )2H OOC lC H 3 N H 2 ,H C lO HHH ON.H C lN H 3H OO HHH ONH OR (-)-Ad re n a lin e【临床应用】本品同时具有较强的 受体和 受体兴奋作用。临

11、床用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救，制止鼻粘膜和牙龈出血。与局麻药合用可减少其毒副作用，减少手术部位出血。第四节组胺 H1受体拮抗剂1. 马来酸氯苯那敏 (Ch lorphen a mineMaleat e) （全部）【结构】C lONO H.NO HO【化学名】 N, N - 二甲基 - -(4-氯苯基)-2- 吡啶丙胺顺丁烯二酸盐（扑尔敏)【理化性质】(1) 性状。(2) 有升华性，具有特殊晶型，可与其它 H1受体拮抗剂相区别。其1% 水溶液的 p H4.0 5. 0 。(3) 本品+枸橼酸试液水浴上加热红紫色(脂肪族、脂环族和芳香族叔胺均有此反应)。(4) 马来酸具有不饱和双键

12、+稀硫酸+高锰酸钾红素消失二羟基丁二酸。(5) 结构中含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其右旋体(S构型)的活性比左旋体(R 构型)高。通常使用消旋体。5【合成路线】C lH 2 NNC l 2 ,N a 2 C O 3C 6 H 5 N H 2 ,H C l1.N a N O 2 ,H C lC C l 4N2.C u 2 C l 2 ,H C lNNClC lB rC H 2 C H (O E t) 2OHCOOH,DMFNN a N H 2 ,C 6 H 5 C H 3OH 2 ONNCHC OO HC lOCHC OO HNO HC6H5CH 3,C H 3C HC H3.O HN

13、O【体内代谢】服用后吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。代谢物有 N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物及未知的极性代谢物随尿排出。马来酸被羟化为酒石酸。【临床应用】为丙胺类组胺 H1受体拮抗剂，抗组胺作用强，用量少、副作用小，也能适用于小儿的过敏反应。第五节局部麻醉药1.盐酸普鲁卡因 ( ProcaineHydrochloride) （全部）【结构】OON. H ClH 2N【 化学名】4- 氨基苯甲酸 2-( 二乙氨基)乙酯盐酸盐【理化性质】(1)性状。(2) 在空气中稳定，但对光敏感，宜避光保存。(3) 0.1 mo l/L水溶液 p H= 6.0 ，呈中性反应。其水溶液+ 氢氧化钠或碳

14、酸钠溶液普鲁卡因(油状)放置结晶。若不经放置继续加热水解二乙氨基乙醇 + 酸化后所得产物苯甲酸。OONNO. H ClN aO HOH 2 NH 2 NON aO HO NaH ON+H 2 NOH C lO HH 2N(4)具有芳伯胺结构 +稀盐酸+ 亚硝酸钠重氮盐 + 碱性 - 萘酚偶合偶氮颜料(猩红色)。(5)芳伯氨基 易被氧化变色。PH 和温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化分解变色。(6)含有酯键 干燥结晶尚稳定，酸、碱和体内酯酶均可促其水解。PH 和温度影响水解反应速度。PH33.5 时最稳定。6【体内代谢】代谢过程主要水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。前者 80%随尿

15、排出或与葡萄糖醛酸等形成结合物排泄，后者 30%随尿排出，其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出。【合成路线】【临床应用】为临床上广泛使用的局麻药，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。第四章循环系统药物第一节 - 受体阻滞剂一、非选择性 - 受体阻滞剂1.盐酸普萘洛尔 ( PropranololHy drochloride) （合成）【结构】ONHH OH. H Cl【化学名】1- 异丙氨基-3-(1-萘氧基)- 2-丙醇盐酸盐【理化性质】(1)性状。(2) 对热稳定；遇光易变质；1%水溶液呈弱酸性。(3) 结构中含有氨基丙醇侧链属于芳氧丙醇胺类化合物，具有碱性可与盐酸成盐。(4

16、) 具有手性中心 C2，C2为 S 构型，左旋体，活性比对应的 R 构型右旋体强，药用其外消旋体。(5)普萘洛尔对热稳定，对光、酸不稳定 在酸性溶液中侧链氧化分解，在碱性条件下稳定。(6)其水溶液+ 硅钨酸试液淡红色沉淀。(7)产品中的杂质主要是生产过程中带入的未反应的原料 - 萘酚 + 对重氮基苯磺酸 橙红色 检测其含量。【合成路线】OOHOOH 2N+ClONONHOHHHOHHHCl. H Cl【体内代谢】主要在肝脏代谢，生成 - 萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出，也能经侧链氧化生成 2- 羟基 -3-(1-萘氧基)-丙酸而排泄。7【临床应用】是一种非选择性 - 受体阻滞剂。用于治疗心绞痛、窦

17、性心动过速、心房扑动及颤动等室上性心动过速，也用于房性及室性早搏和高血压的治疗。但本品对心脏 1 -受体没有选择性，对血管平滑肌和支气管平滑肌的 2 受体也有阻滞作用，可引起支气管痉挛及哮喘的加重。第二节钙通道阻滞剂(二)非选择性钙通道阻滞剂：4.氟桂利嗪类；5.普尼拉明类等。1. 硝苯地平 ( Nifed ipi ne) 歧化反应、【结构】HNOOOONO2【化学名】2,6- 二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯【理化性质】(1)性状。(2)在光照和氧化剂存在条件下均不稳定。+氧化剂氧化为硝基苯吡啶衍生物；+光催化氧化 分子内部发生光化学歧化作用 二氢吡啶芳构

18、化，同时硝基转变为亚硝基。NHNNOOOOO光OOOO NO2OO NO2OO NO【合成路线】OHNNO2OCH3OHOO+ 2+ NH 4OHOONO2OO【体内代谢】口服经胃肠道吸收完全，1-2小时内达到血药浓度最大值，作用持续12小时。其体内代谢物均无活性，80%由肾排泄。【临床应用】本品能抑制心肌对钙离子的摄取，降低心肌兴奋-收缩偶联中 ATP酶的活性，降低心肌耗氧量，能显著扩张冠状动脉。同时能扩张外周动脉，降低血压。用于预防和治疗冠心病、心绞痛、特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致的心绞痛，对呼吸功能无不良影响，还用于治疗各种类型高血压。第三节钠、钾通道阻滞剂1.盐酸胺碘酮 ( A

19、miodaroneHydr ochl oride) （合成、体内代谢）【结构】8O. H C lIONOI【化学名】(2- 丁基-3- 苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐(乙胺碘呋酮，胺碘达隆)【理化性质】(1)性状。(2)固态很稳定 避光密闭贮存则三年也不会分解。在有机溶剂中的稳定性比在水溶液中好。(3)结构中的羰基+ 乙醇 + 2,4- 二硝基苯肼的高氯酸溶液胺碘酮2,4- 二硝基苯腙(黄色)。(4)+ 硫酸 + 【合成路线】热分解游离的碘蒸气(紫色)。OOOO(CH 3 CH 2CH 2 CO )2O, H 3PO 3 C H3CH 2C H 2C OOH

20、C lOOAlC l3 , ClC H2 C H 2C lNC lI KOH, C lCH 2CH 2ClOHIOOH2NN H2. H 2OKOHOI2, KIO 3OC H 3C H2OHOOIONOI【体内代谢】口服吸收慢起效慢，生物利用度不高体内分布广泛，可在多种器官组织蓄积，主要代谢物为脱乙基胺碘酮，后者也具有相似的电生理活性。【临床应用】本品为延长动作电位时程药物的典型代表，可延长房室结、心房肌和心室肌的动作电位时程和有效不应期。还有抗颤动作用以及冠状动脉扩张作用。还可选择性阻滞钾通道。为广谱抗心律失常药。第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素 II受体拮抗剂一、血管紧张素转化酶

21、抑制剂(AC EI)1. 卡托普利 (Cap topri l) （全部）【结构】9H OHOH SNO【化学名】1- (2 S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸【理化性质】(1)性状。(2)存在两种晶形一种熔点较低的不稳定型和另一种熔点较高的稳定型。(3) 结构中有两个均为 S,S 构型的手性中心，而其化学名则用 D、L 方法来表示其构型。在生产过程中可出现 R,S异构体，两种异构体的比旋度不同。(4) 具有酸性，其羧酸的 p Ka 1 3.7 ，其巯基也显弱酸性， p K a 2 9.8 。其巯基的酸性不是通过经典方法，而是通过在不同 p H 值时巯基紫外吸收向高波长移动值来确

22、定的。(5) 结晶固体稳定性好，其甲醇溶液也是稳定的，但本品见光或在水溶液中可发生自动氧化，通过巯基双分子键合生成二硫化合物，加入螯合剂或抗氧剂可延缓氧化。本品氧化反应受 p H 值、金属离子、其本身浓度的影响，在 p H3.5 、浓度较高时，其水溶液稳定，过渡金属离子则催化氧化。该氧化反应为自由基反应。(6)在强烈条件下结构中的酰胺键可水解。【合成路线】O HC H3COSHO HSOCl 2SC lSOOOOO(R, S)(R, S)H NHOOHSNOOOHNHHHSNO(R, S)O H-HHH SNOO(S)OOHOOO H(S)【体内代谢】本品口服有 60%-75 %从肠道吸收，与

23、血浆蛋白的结合率为 30 %。主要由尿排泄，其中40-50% 为原药，剩余的为二硫化物及其它代谢物，正常人清除半衰期为 2-3 小时。【临床应用】本品是血管紧张素转化酶抑制剂的代表药物，是第一个可口服的 ACEII 转化酶抑制剂，具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量的作用。用于高血压和充血性心力衰竭，常与小剂量利尿药合用，可提高降压效果。使用后无反射性心律加快，不减少脑、肾的血流量，无中枢性副作用，无耐受性，停药后也无反跳现象。有皮疹、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失及蛋白尿的副作用。第五章消化系统药物一、H2受体拮抗剂1.西咪替丁 (C imeti dine) 【结构】

24、（合成、理化）10HHNNNSNNHN化学名：N-甲基 -N”-2-(5-甲基-1H-咪唑-4- 基)甲基硫代-乙基 -N-氰基胍【理化性质】(1) 性状。(2) 其饱和水溶液呈弱碱性反应，在稀矿酸中溶解。(3) 具多晶现象，产品的晶型与工艺条件有关。(4)对湿、热稳定。+过量稀盐酸 氰基缓慢水解 氨甲酰胍 + 热 进一步水解成胍。(5)与铜离子结合 蓝灰色沉淀(区别于一般胍类化合物)。(6) 经灼热硫化氢(使醋酸铅试纸显黑色，这是含硫化合物的鉴别反应)。(7) 分子极性较大，脂水分配系数小。在酸性条件下主要以质子化形式存在。【合成路线】OOOOOSOHOHC NH2 ,H2ONOC lC l

25、OONC lHKBH 4,AlC l3NOHH SN H 2 HC lTHFN HC lHHNNSC H3NH 2NSNNE tO H, H2ONHNHNN H2S(CH 3S) 2C =N -C NNN aO H, E t OHHHHNNSNN【体内代谢】本品口服吸收良好，生物利用度为静脉注射量的 70%。所服药物大部分以原形随尿排除。主要代谢产物为硫氧化物，也有少量咪唑环上甲基被氧化为羟甲基的产物。【临床应用】用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。对胃溃疡、返流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效。但是发现中断用药后复发率较高，需维持治疗。本品与雌激素受体具有亲和作用，长期使用可发现

26、男子乳腺发育和阳痿，妇女溢乳等副作用。二、质子泵抑制剂1. 奥美拉唑 (O mepra zole) （酸性）【结构】ONONSNHO【化学名】(R, S)-5- 甲氧基-2-(4- 甲氧基 -3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基)-1 H-苯并咪唑(洛塞克，奥克)【理化性质】(1)性状。11(2)因亚砜上的硫有手性而具光学活性，药用其外消旋体。(3)是两性化合物，可制成钠盐供药用。在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定应低温避光保存，其制剂为有肠溶衣的胶囊。【合成路线】ONSHNNNHOSOCl 2C lHOON aOCH 3 / M eOHONNm -Cl-C 6H 4 -COOOHONON

27、SSNONOHH【体内代谢】体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的影响下，依次转化成螺环中间体、次磺酸和次磺酰胺等形式。其中次磺酰胺是其活性代谢物，与 H+/K+-ATP 酶上的巯基作用，形成二巯键的共价结合，使 H+/K+-ATP酶失活，产生抑制作用。事实上，奥美拉唑是其活化形式次磺酰胺的前药，因为磺酰胺极性太大，不被吸收，不能直接作为药物使用。【临床应用】为 H+/K+-AT P 酶抑制剂，能使十二指肠溃疡较快愈合，治愈率高。对用西咪替丁或雷尼替丁无效的卓-艾氏综合征也有效。比传统的 H2受体拮抗剂治愈率高，速度快，不良反应少。由于是不可逆质子泵抑制剂，长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制

28、，导致高胃泌素血症，若长期处于这种状态，有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌，故不易长期连续使用。第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药第一节解热镇痛药一、水杨酸类1.阿司匹林 (Aspirin) （易氧化？、水解产物）【结构】H OOOO【化学名】 2- 乙酰氧基苯甲酸 (2-(Ace to xy) benzoicaci d) ( 乙酰水杨酸 )【理化性质】(1)性状。(2)+湿气缓慢水解。可溶解于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，但同时分解。(3) 呈弱酸性， p K a 3.49 。(4)水解生成的水杨酸易氧化+空气逐渐变为黄色，红棕甚至深棕色。其水溶液变化更快。原因是其分子中酚羟基被氧化成醌型有

29、色物质。碱、光线、高温及微量铜、铁等离子可促进反应进行。(5)其水溶液 + 热放冷 +三氯化铁溶液 紫堇色。(6)其碳酸钠溶液 +热 放冷稀硫酸白色沉淀 + 醋酸臭气。【合成路线】12【体内代谢】体内产生水杨酸代谢物。其代谢主产物为与葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以此种形式排出体外。OOOOHGly cinNOHOHOHOOHOHO水杨酸阿斯匹林acid水杨酰甘氨酸Salicy licAc et y lsalicy lic acidSalicy lgly cineOOOOHOGlucH OOHOGlucOHOH水杨酸葡萄糖醛酸水杨酸葡萄糖醛酸GlucuronideGlucuronide【杂质来

30、源】(1) 杂质来源于未反应的水杨酸，或因产品储存不当水解产生的水杨酸。用与铁盐反应产生紫堇色可检查产品中存在的游离水杨酸。(2)合成中可能含有会引起过敏反应的乙酰水杨酸酐副产物生成，应控制其限量不超过 0.003%(W /W) ，则无影响。OOHOO+OOOO OOOOOO(3)原料水杨酸中可能带入其脱羧产物苯酚及水杨酸苯酯，在反应过程中可能生成不溶于碳酸钠的乙酸苯酯、水杨酰苯酯和乙酰水杨酰苯酯，药典规定应检查碳酸钠中不溶物。【临床应用】为有效的水杨酸类解热镇痛药，广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。近年来发现本品为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂，还能

31、抑制血小板中血栓素 A2 (TXA2)的合成，具有较强的抗血小板聚集作用，因此，本品现已用于预防和治疗心血管系统疾病。最近还发现本品和其它非甾体抗炎药有预防结肠癌的作用。而且还在不断拓展其新的应用范围。由于结构中存在游离羧基，所以有刺激胃粘膜，甚至可引起胃及十二指肠出血的副作用。第二节非甾体抗炎药四、芳基烷酸类1. 布洛芬 ( Ibuprofen) （合成）【结构】OOH【化学名】2-(4- 异丁基苯基)丙酸(异丁苯丙酸)【理化性质】(1)性状。13(2) 显酸性易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。【合成路线】OCH2 CHC H3C H 3C OC lClCH 2COOC 2 H5N a-CA l

32、Cl 3C H3CH 2ONaOOOOHOHO1.N aOH1.AgNO 3,OH2.H Cl2.H【体内代谢】代谢迅速，其代谢主要发生在异丁基的 1 和 2 氧化，首先氧化为醇，再氧化为酸。其所有代谢物均无活性。无论服用本品的哪一种异构体，其主要代谢产物为S(+)- 构型。其 R(-)- 异构体在体内可转化为 S(+)- 异构体。这两种异构体在体内的活性是等价的。在其它芳基丙酸药物中也能观测到这种代谢现象。OOOHOOHHO(+) ibuprof enOOOH OOOHOHOHOHHOOHOH(+) isom er m ajor(+) isOomer【临床应用】为临床常用的镇痛消炎药，其消炎

33、作用强，毒性低。适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等。可缓解急、慢性类风湿关节炎和骨关节炎引起的疼痛，还可治疗软组织疼痛、牙痛、通经等。第七章抗肿瘤药第一节生物烷化剂3. 环磷酰胺 (C yclo phosphamide) （前药、合成、体内代谢）【结构】OC lOPN.H2ONHC l【化学名】 P- N,N - 双 ( - 氯乙基 )-1-氧 -3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物(癌得星)【合成路线】14OHOC lPOCl 3, Py ridineHC l PNH 2NCH2C H2CH2OHNClOHC lOC lOC lO PH2O, Ac eton

34、eOPNNN.H2ONHClHCl【理化性质】(1)性状。(2) 含有一个结晶水时为白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水后即液化。(3)其水溶液不稳定遇热更易分解，应在溶解后短期内使用。(4) 其水溶液 ( 2 ) 在 p H 4.0 6. 0 时，磷酸胺基不稳定，加热更易分解，而失去生物烷化作用。【体内代谢】OOOOC lC lC lOPOPOPNNH ONNNNHC lHC lHC l4-hydroxycyclophosphamid e4-ketocyclophophamideOO HOC lOOC lOPNOPH 2NH 2 NNC lC la ldophosphamideOC lHC lH

35、 OPNH 2NNC lC lphosphamidemustardnormustard+ CH 2 CHC HO acrolein【临床应用】抗瘤谱广，主要治疗恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。毒性比其它氮芥小，观察到有膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关。第二节抗代谢药物一、尿嘧啶衍生物1 氟尿嘧啶 (F luorouraci l, 5-FU) （合成）【结构】OFH NO N H【化学名】5- 氟-2,4(1 H,3H)- 嘧啶二酮【合成路线】15H COOC 2 H5OHOKFOOC lAc NH 2FC H 3ONaFOOON HOHOFFC H 3ONaNH NFOON H 2H ClN aOC H3OHNH 2 OONOOH【理化性质】(1)性状。(2) 可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。(3) 在空气及水溶液中非常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。【体内代谢】氟尿嘧啶与尿嘧啶体积相等，且 C-F 键特别稳定，在代谢过程中不易分解，分子水平代替正常代谢物，是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂。OO -H NFH NF+ N u