第九节免疫调节-2

1、第九章第九章 免疫调节免疫调节第九章第九章 免疫调节免疫调节 免疫调节免疫调节：指抗原驱动的免疫应答过程中，：指抗原驱动的免疫应答过程中，通过免疫细胞之间，免疫细胞与免疫分子之间及通过免疫细胞之间，免疫细胞与免疫分子之间及免疫系统与其他系统之间的相互作用，使免疫应免疫系统与其他系统之间的相互作用，使免疫应答维持在适当的强度和时限以保证机体免疫功能答维持在适当的强度和时限以保证机体免疫功能的稳定的生物学过程。的稳定的生物学过程。 作用：作用： 1.1.提高机体免疫力，排除外来抗原。提高机体免疫力，排除外来抗原。 2.2.减少对自身组织的损伤。减少对自身组织的损伤。第九章第九章 免疫调节免疫调节

2、第一节第一节 抗原抗体对免疫应答的调节抗原抗体对免疫应答的调节 第二节第二节 免疫细胞对免疫应答的调节免疫细胞对免疫应答的调节 第三节第三节 细胞因子与免疫调节细胞因子与免疫调节 第四节第四节 免疫耐受免疫耐受第三节第三节 细胞因子与免疫调节细胞因子与免疫调节 免疫分子：可溶性和膜分子（白细胞分化抗原和免疫分子：可溶性和膜分子（白细胞分化抗原和黏膜分子）黏膜分子） 介导免疫细胞间信息交流的可溶性分子主要是介导免疫细胞间信息交流的可溶性分子主要是细细胞因子胞因子 介导免疫细胞相互接触、相互作用的膜分子包括介导免疫细胞相互接触、相互作用的膜分子包括白细胞分化抗原、黏附分子、白细胞分化抗原、黏附分子

3、、MHCMHC分子、分子、TCRTCR、BCRBCR等，即等，即免疫膜分子免疫膜分子。第三节第三节 细胞因子与免疫调节细胞因子与免疫调节 一、概述一、概述 二、分类与命名二、分类与命名 三、细胞因子受体（自学）三、细胞因子受体（自学） 四、共同特征四、共同特征 五、生物学功能五、生物学功能19571957年，发现干扰素（年，发现干扰素（IFNIFN）19691969年，提出淋巴因子年，提出淋巴因子(lymphokine(lymphokine) )的概念的概念 19741974年，定名细胞因子（年，定名细胞因子（cytokinecytokine）形成细胞因子学（形成细胞因子学（cytokinol

4、ogycytokinology）成立专门学会，如国际细胞因子学会成立专门学会，如国际细胞因子学会创办专门杂志，如创办专门杂志，如CytokineCytokine等等已发现几十种细胞因子已发现几十种细胞因子许多国家开办了细胞因子的研制公司许多国家开办了细胞因子的研制公司一、概述一、概述 1 1、细胞因子、细胞因子研究研究历史历史一、概述一、概述 2 2、细胞因子（细胞因子（cytokinecytokine，CKCK）：是由细胞分泌，具有多：是由细胞分泌，具有多种功能的高活性小分子蛋白质种功能的高活性小分子蛋白质（分子量约（分子量约8-80KDa8-80KDa），其在），其在免疫细胞分化发育、免疫

5、应答免疫细胞分化发育、免疫应答与调节、炎症反应、造血功能与调节、炎症反应、造血功能中发挥重要作用，还广泛参与中发挥重要作用，还广泛参与机体其他生理、病理过程。机体其他生理、病理过程。一、概述一、概述 3 3、来源：来源：广泛，主要有免疫细胞，尤其是激活的广泛，主要有免疫细胞，尤其是激活的淋巴细胞和单核淋巴细胞和单核- -巨噬细胞产生。巨噬细胞产生。（1 1）活化的免疫细胞）活化的免疫细胞 T T、B B细胞，细胞，NKNK细胞，单核细胞，单核/ /巨噬细胞。巨噬细胞。（2 2）基质细胞）基质细胞 骨髓和胸腺基质细胞，血管内皮细胞，成纤维细骨髓和胸腺基质细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞胞, ,上皮

6、细胞等。上皮细胞等。（3 3）某些肿瘤细胞）某些肿瘤细胞 白血病，淋巴瘤，骨髓瘤细胞等。白血病，淋巴瘤，骨髓瘤细胞等。一、概述一、概述 4 4、细胞因子作用方式、细胞因子作用方式自分泌和旁分泌：多自分泌和旁分泌：多数细胞因子以自分泌数细胞因子以自分泌和旁分泌方式发挥效和旁分泌方式发挥效应应内分泌：某些细胞因内分泌：某些细胞因子在一定条件下也可子在一定条件下也可以内分泌形式介导全以内分泌形式介导全身性反应。身性反应。一、概述一、概述二、分类与命名二、分类与命名按其来源可分为：按其来源可分为：淋巴因子淋巴因子(lymphokine(lymphokine) )单核因子单核因子(monokine(mo

7、nokine) )等等巨噬巨噬细胞细胞 二、分类与命名二、分类与命名按其主要生物学功能分类：按其主要生物学功能分类：白细胞介素白细胞介素(interleukin ,IL)(interleukin ,IL)干扰素干扰素(interferon ,IFN)(interferon ,IFN)肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF(tumor necrosis factor,TNF) )集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF(colony stimulating factor,CSF）生长因子生长因子(growth fa

8、ctor ,GF)(growth factor ,GF)趋化性细胞因子趋化性细胞因子(chemokine(chemokine) )二、分类与命名二、分类与命名 1 1、白细胞介素（、白细胞介素（interleukininterleukin，ILIL） 来源于白细胞，参与白细胞之间的信息交流而得来源于白细胞，参与白细胞之间的信息交流而得名，目前已发现名，目前已发现IL-1IL-1IL-33IL-33。 作用：调节细胞生长与分化，促进免疫应答，介作用：调节细胞生长与分化，促进免疫应答，介导炎症反应等。导炎症反应等。 白细胞：血液中除红细胞和血小板外的各种血细白细胞：血液中除红细胞和血小板外的各种血

9、细胞。包括淋巴细胞、多形核粒细胞和单核细胞。胞。包括淋巴细胞、多形核粒细胞和单核细胞。 二、分类与命名二、分类与命名 1 1、白细胞介素（、白细胞介素（interleukininterleukin，ILIL）T细胞分化，促进细胞因细胞分化，促进细胞因子产生（子产生（IL-4，IFN-）B细胞分化，抗体产生细胞分化，抗体产生NK细胞分化，促进溶胞活性细胞分化，促进溶胞活性5q:55q:5号染色体长臂号染色体长臂二、分类与命名二、分类与命名 2 2、干扰素（、干扰素（interferoninterferon，IFNIFN） 因其有干扰病毒复制的作用而得名因其有干扰病毒复制的作用而得名 分类：分类：

10、IFN-IFN-、IFN-IFN-、IFN-IFN-三类三类I I型型IFNIFN： IFN-IFN-、IFN-IFN-，主要由白细胞、成纤，主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染细胞产生。维细胞和病毒感染细胞产生。IIII型型IFNIFN： IFN-IFN-，主要由活化，主要由活化T T细胞、细胞、NKNK细胞产细胞产生。生。功能：作用于宿主细胞中病毒基因转录和翻译的功能：作用于宿主细胞中病毒基因转录和翻译的酶类或诱导抗病毒蛋白而产生抗病毒效能。酶类或诱导抗病毒蛋白而产生抗病毒效能。二、分类与命名二、分类与命名I I型型IFNIFN（、）的作用）的作用二、分类与命名二、分类与命名型型IFNIFN

11、（）的作用）的作用活化吞噬活化吞噬细胞细胞,加强加强吞噬能力吞噬能力激活激活B细细胞胞,抗体介抗体介导的吞噬导的吞噬二、分类与命名二、分类与命名 3 3、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF(tumor necrosis factor,TNF） 因在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名因在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名TNF-TNF-：主要由单核巨噬细胞产生：主要由单核巨噬细胞产生TNF-TNF-：主要由淋巴细胞产生，又称淋巴毒素。：主要由淋巴细胞产生，又称淋巴毒素。 生物学作用生物学作用同源性同源性36%36%，相同的受体，相同的生物学效应，相同的受体

12、，相同的生物学效应中毒性休克中毒性休克引起恶液质引起恶液质抗肿瘤抗肿瘤促进肿瘤生长促进肿瘤生长二、分类与命名二、分类与命名 3 3、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF(tumor necrosis factor,TNF）内皮细胞表达内皮细胞表达一些黏膜分子，一些黏膜分子，介导这些炎症介导这些炎症细胞细胞激活中性粒细胞激活中性粒细胞局部炎症局部炎症感染性休克感染性休克 急性期急性期蛋白蛋白 白血球白血球 二、分类与命名二、分类与命名 4 4、集落刺激因子、集落刺激因子(colony stimulating (colony stimulating fac

13、tor,CSFfactor,CSF) )是一组在体内外均可选择性刺激造血干细胞增殖、是一组在体内外均可选择性刺激造血干细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。包括：包括：M-CSF(M-CSF(巨噬细胞克隆刺激因子巨噬细胞克隆刺激因子) )、G-CSF(G-CSF(粒粒细胞克隆刺激因子细胞克隆刺激因子) )、MG-CSF(MG-CSF(粒细胞和巨噬细胞刺粒细胞和巨噬细胞刺激因子激因子) )、SCF(SCF(干细胞因子干细胞因子) )、EPO(EPO(红细胞生成素红细胞生成素) )等。等。作用：刺激造血干细胞和不同发育阶段的造血细胞作用：刺激造血干细

14、胞和不同发育阶段的造血细胞增殖分化。增殖分化。二、分类与命名二、分类与命名集落刺激因子集落刺激因子二、分类与命名二、分类与命名 5 5、生长因子（、生长因子（growth factorgrowth factor，GFGF） 一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。 生长因子有多种，如血小板类生长因子（血小板来生长因子有多种，如血小板类生长因子（血小板来源生长因子，源生长因子，PDGFPDGF；骨肉瘤来源生长因子；骨肉瘤来源生长因子ODGFODGF）、）、表皮生长因子类（表皮生长因子，表皮生长因子类（表皮生长因子，EGFEGF、转化生长、转化生长因

15、子，因子，TGFTGF和和TGFTGF）、成纤维细胞生长因子）、成纤维细胞生长因子（FGFFGF、FGFFGF）、类胰岛素生长因子（）、类胰岛素生长因子（IGF-IGF-、IGF-IGF-）、神经生长因子（）、神经生长因子（NGFNGF）、白细胞介素类）、白细胞介素类生长因子（生长因子（IL-1IL-1、IL-1IL-1、IL-3IL-3等）、红细胞生长素等）、红细胞生长素（EPOEPO）、集落刺激因子（）、集落刺激因子（CSFCSF）等。）等。二、分类与命名二、分类与命名 6 6、趋化因子（、趋化因子（chemokinechemokine） 趋化性细胞因子（趋化性细胞因子（chemoattr

16、actantchemoattractant cytokine cytokine）是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族。族。 分类分类; ;CXCCXC亚家族：如亚家族：如IL-8IL-8，对中性粒细胞有强大趋化和，对中性粒细胞有强大趋化和激活作用；激活作用；C-CC-C亚家族：如亚家族：如MCP-1MCP-1，可趋化单核细胞；，可趋化单核细胞；C C亚家族：以淋巴细胞趋化蛋白为代表，对淋巴细亚家族：以淋巴细胞趋化蛋白为代表，对淋巴细胞有趋化作用胞有趋化作用二、分类与命名二、分类与命名 6 6、趋化因子（、趋化因子（chemokinechemok

17、ine）acPGPN-acetyl Proline-Glycine-Proline 孔隙空间孔隙空间 毛细管毛细管 肺泡腔肺泡腔 胶原胶原 二、分类与命名二、分类与命名趋化因子引起的细胞形态的改变趋化因子引起的细胞形态的改变三、细胞因子受体（三、细胞因子受体（CKRCKR） 结构：胞膜外区、跨膜区、胞浆区结构：胞膜外区、跨膜区、胞浆区 分类：分类：型细胞因子受体家族：型细胞因子受体家族：IL-2R,EPORIL-2R,EPOR型细胞因子受体家族：型细胞因子受体家族：IFNRIFNR肿瘤坏死因子受体家族：肿瘤坏死因子受体家族：TNFR,CD40,FasTNFR,CD40,Fas趋化性细胞因子受体

18、家族：趋化性细胞因子受体家族：CCR5,IL-8,MCPCCR5,IL-8,MCP免疫球蛋白基因超家族：免疫球蛋白基因超家族：IL-1R,PDGFRIL-1R,PDGFR四、共同特征四、共同特征 1 1、理化性质：大多数、理化性质：大多数CKCK是低分子量糖蛋白，单体是低分子量糖蛋白，单体形式。形式。 2 2、作用局限性：通过自分泌和旁分泌方式在局部、作用局限性：通过自分泌和旁分泌方式在局部发挥作用。发挥作用。 3 3、分泌具有自限性：无刺激信号，合成立即终止。、分泌具有自限性：无刺激信号，合成立即终止。 4 4、产生具有多源性：同一种、产生具有多源性：同一种CKCK可由多种细胞产生，可由多种

19、细胞产生，一种细胞可产生多种一种细胞可产生多种CKCK。四、共同特征四、共同特征 5 5、作用具有高效性：极微量的、作用具有高效性：极微量的CKCK（pM/L,10-12 M)pM/L,10-12 M)就可发挥显著的生物学效应。就可发挥显著的生物学效应。 6 6、作用具有多效性：一种、作用具有多效性：一种CKCK可作用于多种细胞，可作用于多种细胞，产生不同的生理功能。产生不同的生理功能。 7 7、作用具有网络性：细胞因子之间相互诱生，功、作用具有网络性：细胞因子之间相互诱生，功能上相互叠加、协同或拮抗，形成复杂的细胞因能上相互叠加、协同或拮抗，形成复杂的细胞因子网络，发挥综合作用。子网络，发挥

20、综合作用。 8 8、作为细胞间的信号分子：、作为细胞间的信号分子：CKCK与激素、神经肽、与激素、神经肽、神经递质组成细胞间信号分子系统。神经递质组成细胞间信号分子系统。多效性多效性活化、活化、增殖、增殖、分化分化增殖增殖增殖增殖肥大细胞肥大细胞胸腺细胞胸腺细胞重叠性重叠性均有刺激均有刺激B细胞细胞增殖的功能增殖的功能协同性协同性更有效地诱导更有效地诱导IgE类别转换类别转换拮抗性拮抗性IFN-g g 阻断阻断IL-4诱导诱导类别转化的作用，类别转化的作用，IL-4抑制抑制IFN-g g Th1-Th2 Th1-Th2 分泌细胞因子的相互调节及其效应分泌细胞因子的相互调节及其效应B细胞细胞Ig

21、G 2aTc 细胞细胞 活化活化 巨噬巨噬细胞细胞 活化活化 B细胞细胞IgM ，IgG 1， IgA， IgE肥大细胞肥大细胞生长生长 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞生长与分化生长与分化 B 细胞，巨噬细胞细胞，巨噬细胞Th2细胞，肥大细胞细胞，肥大细胞IL-12IL-4IL-10IFN-g gTh1IFN-g gIL-12IL-4 , IL-110 , IL-13IL-2IFN-gIL-2IFN-gTNF-bIL-12IL-3 IL-4 Th2IL-10IL-5IL-4IL-5IL-6IL-13五、生物学功能五、生物学功能1.1.介导天然免疫，参与抗感染和抗肿瘤介导天然免疫，参与抗感染和抗肿瘤I

22、FNIFN可抑制病毒复制可抑制病毒复制2.2.调节调节T T、B B细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化IL-1/2/4/5/6/7/12IL-1/2/4/5/6/7/12等等CKCK增强免疫功能增强免疫功能IL-4/10/13IL-4/10/13、TGF-TGF-等等CKCK抑制免疫功能抑制免疫功能3.3.调节炎症反应调节炎症反应IL-1/8IL-1/8和和TNFTNF等具有趋化作用等具有趋化作用IL-1IL-1参与发热反应参与发热反应五、生物学功能五、生物学功能4.4.刺激造血细胞增埴分化刺激造血细胞增埴分化SCF/IL-3SCF/IL-3作用于早期造血干细胞作用于早期造血干细胞GMG

23、M、G G、M-CSFM-CSF等作用于晚期干细胞等作用于晚期干细胞EPOEPO作用于红系干细胞作用于红系干细胞5.5.对肿瘤细胞的细胞毒作用对肿瘤细胞的细胞毒作用TNFTNF、IL-1IL-1可直接抑瘤和杀伤肿瘤可直接抑瘤和杀伤肿瘤IL-2/12IL-2/12等可增强巨噬细胞等的杀瘤效应等可增强巨噬细胞等的杀瘤效应6.6.参与超敏反应和自身免疫病参与超敏反应和自身免疫病IL-4IL-4诱导诱导IgEIgE的产生的产生TNFTNF、IL-1IL-1、IL-6IL-6等参与自身免疫疾病等参与自身免疫疾病五、生物学功能五、生物学功能第四节第四节 免疫耐受免疫耐受第四节第四节 免疫耐受免疫耐受 免疫

24、耐受：指免疫活性细胞接触抗原性物质时所免疫耐受：指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种特异性的无应答状态。表现的一种特异性的无应答状态。 特点：抗原特异性、可诱导性、可转移性、非遗特点：抗原特异性、可诱导性、可转移性、非遗传性等。传性等。 耐受原：诱导免疫耐受的抗原。耐受原：诱导免疫耐受的抗原。 免疫原：诱导产生免疫反应的抗原。免疫原：诱导产生免疫反应的抗原。 自身耐受（自身耐受（self toleranceself tolerance） 免疫耐受免疫耐受 诱导性耐受（诱导性耐受（induced toleranceinduced tolerance）第四节第四节 免疫耐受免疫耐受耐受原耐受

25、原免疫原免疫原能力缺失能力缺失 第四节第四节 免疫耐受免疫耐受 一、免疫耐受的发现一、免疫耐受的发现 二、免疫耐受形成的条件和诱导途径二、免疫耐受形成的条件和诱导途径 三、免疫耐受的机制三、免疫耐受的机制一、免疫耐受的发现一、免疫耐受的发现 Owen Owen于于19451945年首先年首先报道了在胚胎期接触报道了在胚胎期接触同种异型同种异型AgAg所致的免所致的免疫耐受现象。疫耐受现象。Peter Medawar 一、免疫耐受的发现一、免疫耐受的发现异卵双生小牛异卵双生小牛二、免疫耐受形成的条件和诱导途径二、免疫耐受形成的条件和诱导途径 1 1、抗原诱导的免疫耐受、抗原诱导的免疫耐受 抗原的

26、理化性质与耐受诱导抗原的理化性质与耐受诱导 小分子可溶性、表面有许多相同重复决定簇的小分子可溶性、表面有许多相同重复决定簇的抗原，易导免疫耐受，而成为耐受原。抗原，易导免疫耐受，而成为耐受原。 抗原的剂量与耐受诱导抗原的剂量与耐受诱导 有些抗原诱导耐受性需要剂量大，称高区带耐有些抗原诱导耐受性需要剂量大，称高区带耐受性，相反，称低区带耐受性。受性，相反，称低区带耐受性。 抗原进入机体的途径与耐受诱导抗原进入机体的途径与耐受诱导 抗原进入机体的途径和方式不同，诱导免疫耐抗原进入机体的途径和方式不同，诱导免疫耐受的难易也有差异，如口服和注射，注射的部位受的难易也有差异，如口服和注射，注射的部位不同

27、及是否加佐剂均与免疫耐受的诱导有关。不同及是否加佐剂均与免疫耐受的诱导有关。二、免疫耐受形成的条件和诱导途径二、免疫耐受形成的条件和诱导途径 2 2、抗体和、抗体和T T细胞受体诱导的免疫耐受细胞受体诱导的免疫耐受 这是一种抗体和这是一种抗体和TCRTCR独特型诱导产生抗自身独特型诱导产生抗自身T T、B B细胞克隆的抗体，这些抗体能抑制这些细胞克隆的抗体，这些抗体能抑制这些T T、B B细胞细胞克隆，从而引起对相应抗原的免疫耐受。克隆，从而引起对相应抗原的免疫耐受。二、免疫耐受形成的条件和诱导途径二、免疫耐受形成的条件和诱导途径 3 3、机体与耐受性的关系、机体与耐受性的关系不同动物的免疫耐

28、受诱导不同不同动物的免疫耐受诱导不同. .同一种动物不同个体间也有差异。同一种动物不同个体间也有差异。动物的不同发育阶段对免疫耐受诱导有很大的影动物的不同发育阶段对免疫耐受诱导有很大的影响响. .最易诱导的是在个体发育过程中免疫系统尚未成最易诱导的是在个体发育过程中免疫系统尚未成熟时。熟时。三、免疫耐受的机制三、免疫耐受的机制 抗原有自身抗原和外来抗原，所以机体对这些抗抗原有自身抗原和外来抗原，所以机体对这些抗原产生的免疫耐受也可分为对自身抗原的免疫耐原产生的免疫耐受也可分为对自身抗原的免疫耐受和对外来抗原的免疫耐受受和对外来抗原的免疫耐受. . 从耐受产生的机理来看从耐受产生的机理来看: :

29、 一是克隆缺失一是克隆缺失 二是克隆无能二是克隆无能 这些耐受过程可在中枢免疫器官中或外周免疫这些耐受过程可在中枢免疫器官中或外周免疫器官中产生。器官中产生。三、免疫耐受的机制三、免疫耐受的机制 1 1、中枢性耐受、中枢性耐受 中枢免疫耐受中枢免疫耐受:T:T、B B细胞在胸腺和骨髓内发育过程细胞在胸腺和骨髓内发育过程中，大部分自身反应性中，大部分自身反应性T T、B B细胞在阴性选择阶段细胞在阴性选择阶段时被删除，产生中枢性耐受。中枢性耐受的破坏时被删除，产生中枢性耐受。中枢性耐受的破坏可导致自身免疫病。可导致自身免疫病。 对自身抗原的免疫耐受在这时形成，当在这时有对自身抗原的免疫耐受在这时

30、形成，当在这时有一些外来的抗原与中枢淋巴细胞接触，也形成对一些外来的抗原与中枢淋巴细胞接触，也形成对这些外来抗原的免疫耐受。这些外来抗原的免疫耐受。三、免疫耐受的机制三、免疫耐受的机制 基础是基础是BurnetBurnet的的克隆选择理论克隆选择理论，其主要内容之一，其主要内容之一是：免疫系统在其发育早期或胚胎发育阶段接受是：免疫系统在其发育早期或胚胎发育阶段接受抗原刺激，其并非如成熟免疫系统那样发生相关抗原刺激，其并非如成熟免疫系统那样发生相关克隆增生，而是相关克隆被禁闭，再无通常的免克隆增生，而是相关克隆被禁闭，再无通常的免疫应答效应，称疫应答效应，称克隆排除克隆排除（clonalclonal deletion deletion）。）。在胚胎发育阶段，免疫系统主要接受自身抗原刺在胚胎发育阶段，免疫系统主要接受自身抗原刺激，导致自身反应性淋巴细胞克隆在早期即被淘激，导致自身反应性淋巴细胞克隆在早期即被淘汰，故发育成熟的免疫系统不会对自身抗原产生汰，故发育成熟的免疫系统不会对自身抗原产生应答，但却仍保留对异物抗