符合FDA、欧盟清洁验证要求的GMP清洗设备

1、符合FDA、欧盟清洁验证要求的GMP清洗设备2/122清洗设备的应用3/1221. GMP、FDA法规对清洗设备的要求及验收关注点2. GMP、FDA法规对清洗设备验证文件的要求3. 基于风险评估的清洁验证4. 案例分享目录4/122第一部分GMP、FDA法规对清洗设备的要求及验收关注点5/1222010年 US FDA 483缺陷分布6/122法规和指南清洗被视为一种工艺过程 遵照2011年1月份发布的FDA指南 - 工艺验证一般原则与惯例 ICH （国际协调会议）指南建议 Q8：制药开发 Q9：质量风险管理 Q10：药品质量体系7/122针对成品药的现行药品生产质量管理规范的FDA法规参见

2、21 CFR Part 210 和 211。 FDA 21CFR Part 211 211.63 设备设计，尺寸，及安放位置 211.65 设备构造 211.67 设备清洗及维护 211.68 自动化、机械及电子设备211.65 (设备制造) 提供了有关设备设计方面的限定信息: 设备表面与各种成分、中间体或药品接触不产生化学反应和吸附作用，保证药品的安全性、均一性、效价、质量或纯度不变 法规和指南8/122该行业依靠其他标准和指引进行设备的设计： ASME BPE (生物工程设备) 设备设计 文件 GAMP (药品自动化生产质量管理规范) 控制系统 21 CFR Part 11 (电子签名和记

3、录)法规和指南9/122 清洁的目标： 降低或排除不可接受的污物、残留物和/或微生物的浓度 维护产品完整性 批到批 产品到产品 符合规范条例（cGMP) 备注：手动和自动化清洗的许多步骤类似自动化清洗的优势10/122 去除残留物的方法 人工清洗 机械清洗 CIP(在位清洗） COP(离位清洗）自动化清洗的优势11/122人工清洗 难以验证 难以控制所有的清洗参数 清洗和冲洗效果不一致 难以文件化 不被FDA认可 无法重现理想的清洗参数 例如高温条件 难以控制费用 水和清洁剂的消耗 劳动密集型操作 存在化学品、热水等的使用安全问题自动化清洗的优势12/122自动化清洗的优势自动化清洗 更容易验

4、证 对所有的清洗参数进行控制 能够获得一致的清洗和冲洗结果 可以将工艺数据记录下来 对于一些理想的清洗参数能够复制 操作成本更低些 公用工程和清洗剂的消耗有限 减少劳力 能够减少化学品、热水等使用方面的安全问题13/122第二部分GMP、FDA法规对清洗设备的要求14/122GMP清洗机的确认SIA-系统影响性评估CCA-部件关键性评估DQ-设计确认IQ-安装确认OQ-运行确认PQ-性能确认15/122传统的调试和确认与 基于风险分析的调试和确认传统C&Q指南新型基于风险的方法工艺验证工程变更管理QA 变更控制IQ & OQ调试增强型设计审核设计开发PQ工艺验证工程变更管理QA

5、 变更控制性能测试确证测试设计审核设计开发PT16/122设备、设施与公用工程确认V模型17/122系统影响性评估（SIA）这些系统的设计及应用决定它们的影响停车设施电梯办公室空调系统冷却水系统生产用空调系统楼宇控制系统蒸汽灭菌柜仅GEP GEP 和 确认无影响间接影响直接影响纯化水系统18/122系统影响性评估（SIA）ISPE-系统影响性评估流程确定系统确定系统范围边界系统是否对产品质量有直接影响系统是否与直接影响系统相连接无影响系统间接影响系统直接影响系统制定支持原理是是否否19/122系统影响性评估（SIA）判定问题直接影响系统判定问题1、系统是否直接影响关键工艺参数或关键质量属性？2

6、、系统是否与产品或 工艺流直接接触 ，并对最终产品质量有潜在影响或给患者带来风险？3、系统是否提供辅料或用于生产某一成分或溶剂，而这些物质的质量（或其缺失）可能对最终产品质量有潜在影响或给患者带来风险？4、系统是否用于清洁、消毒或灭菌，并且系统故障可能导致清洁、消毒或灭菌的失败，从而给患者带来风险？5、系统是否提供一个合适的环境（如：氮气保护，温湿度的维护，且这些参数为产品CPP的一部分时） 来控制与患者相关的风险？6、系统是否产生，处理或存储用于产品放行或拒收的数据，关键工艺参数，或21 CFR Part 11和EU GMP Vol. 4, Annex 11中相关的电子记录？7、系统是否提供

7、容器密封或产品保护，如失败将会给患者带来风险或导致产品质量下降？8、系统是否提供产品识别信息（如：批号，有效期，防伪标志）？9、系统是否对产品质量没有直接影响，但是支持直接影响系统？20/122部件关键性评估（CCA）关键非关键直接影响间接/无影响GEP+ 确认GEP系统部件21/122部件关键性评估（CCA）确定部件/功能部件关键性评估关键部件风险评估进一步控制措施接受风险非关键部件否调试采取当前措施风险优先性降低采取当前措施再次评估风险优先性风险优先性高或中再次评估风险优先性中22/122部件关键性评估（CCA）判定问题序号问题1部件是否用于证明符合所注册工艺的规定？2功能/部件是否用于控

8、制一个关键工艺参数？3功能/部件的正常操作或控制对产品质量或功效具有直接的影响。4从功能/部件获取的信息被记录为批记录、批放行数据或其它GMP相关文件的一部分？5部件是否与产品、产品成分或产品内包材直接接触？6功能/部件是否用于获得，维护或测量/控制可以影响产品质量的关键工艺参数，而对控制系统性能无独立的验证？7功能/部件是否用于创建或保持某种系统的关键状态？23/122关键部件/功能风险评估 评估为关键性部件将继续进行风险评估。24/122关键部件/功能风险评估项目示例功能/关键部件如注射用水的储罐；反应罐的搅拌和温度传感器等说明/任务如注射用水的储罐是用于注射用水的存储和分配；反应罐的搅拌

9、是用于促进产品的反应；反应罐的温度传感器是用于反应过程中温度的监控等。失效事件如储罐的材质不当、焊接不符合要求、表面抛光度不符合要求、钝化不符合要求；搅拌型式（框式、桨式）选择不当、搅拌参数范围设置不合理；温度传感器精度不符合要求、不在校准期内等。最差情况影响该部件可能产生的最坏影响情况， 如造成交叉污染、混淆、产品滞留、产品暴露、人员和环境暴露等。25/122关键部件/功能风险评估5、3、1高、中、低定性法定量法评价三要素严重性可能性可检测性一个风险的判定依靠风险优先性或风险优先数（RPN）来定义26/122关键部件/功能风险评估27/122关键部件/功能风险评估28/122关键部件/功能风

10、险评估29/122关键部件/功能风险评估将把严重性和可能性合在一起来评价风险等级。 将采用如下方法来确定风险等级：风险级别 可能性低 可能性中 可能性高 严重性高 风险级别2 风险级别1 风险级别1 严重性中 风险级别3 风险级别2 风险级别1 严重性低 风险级别3 风险级别3 风险级别2 30/122关键部件/功能风险评估在此步将对风险级别进行评价。 在进行评价之后，将风险级别和可检测性合并到一起来确定整体的风险优先性，通过如下方式对风险优先性进行评价：风险优先性可检测性低 可检测性中 可检测性高 风险级别1 风险优先级别高 风险优先级别高 风险优先级别中 风险级别2 风险优先级别高 风险优

11、先级别中 风险优先级别低 风险级别3 风险优先级别中 风险优先级别低 风险优先级别低 31/122关键部件/功能风险评估 评估的目的，是每个关键部件将根据其所执行的功能而确定其最高的风险优先级别。风险等级为中、高级（RPN9）必须给出合理建议，并决定适宜的控制方法。32/122关键部件/功能风险控制1 需要进行设计变更的内容2 需要编写SOP的内容3 需要增加技术规格的信息4 需要进行确认/验证的内容5 其他，如培训等活动33/122DQ-设计确认目的设计确认的目的设计确认主要是对系统/设备选型和技术规格、技术参数和图纸等文件的适用性的审查，通过审查确认系统/设备用户要求说明中的各项内容得以实

12、施。考察系统/设备是否适合该产品的生产工艺、设备控制、校准、维修保养等方面的要求。提供有用的信息以及必须的建议，以利于系统/设备的制造、安装和验证。34/122DQ-设计确认内容设计确认的内容先决条件确认图纸确认设备结构确认工艺要求确认材料材质及表面处理确认自控系统确认仪器仪表确认公用系统确认清洁确认安全确认35/122IQ-安装确认目的安装确认的目的目的为检查和证明GMP清洗机是按照相应设计文件以及生产商/供应商提供安装手册要求进行安装，各部件安装正确，能够满足中国GMP和设计要求。安装确认将确定支持文件、质量文件存在；仪器仪表已经过校准。安装确认检查的结果将按照该验证方案进行记录。36/1

13、22IQ-安装确认内容安装确认的内容先决条件确认文件确认安装确认P&ID图确认部件确认材料/材质确认表面处理确认仪器仪表校准确认公用系统确认润滑剂确认排水能力确认输入/输出确认电控柜和电路图确认软件安装确认过滤器完整性确认安全阀检查37/122OQ-运行确认目的运行确认的目的目的是通过记录在案的测试，确定GMP清洗机系统所有关键组件按照设计在已定的限度和容许范围内能够正常的使用，稳定可靠，能够满足中国GMP和设计的要求。运行确认的测试和检查的结果将按照该验证方案进行记录。38/122OQ-运行确认内容运行确认的内容先决条件确认仪器仪表确认上电确认操作顺序确认急停功能确认参数设置确认断电

14、再恢复确认权限确认人机界面显示导航确认报警确认联锁确认通讯确认时钟准确度确认打印功能确认循环阶段确认喷淋球覆盖范围确认蠕动泵流量检测高效过滤器检查39/122PQ-性能确认目的性能确认的目的性能确认方案的目的是提供文件证据证明所需GMP清洗机，能基于批准的工艺方法和产品标准，作为组合或分别进行有效的重复的运行。性能测试应在真实生产条件或模拟生产条件下进行，应收集确认数据并记录在附件的测试报告上。性能确认是正式测试的最后步骤，以及确认需求矩阵中识别为进行性能确认测试的系统正式运行前正确性能的文件证据。当最终性能确认报告批准后，系统可用于正常生产操作或用于工艺验证。40/122PQ-性能确认内容性

15、能确认的内容先决条件确认文件确认测试仪器仪表校准确认清洗性能确认41/122第二部分基于风险评估的清洁验证42/122清洁验证风险评估清洁验证的鱼骨图预防不成功的清洁验证人员材料测量设备环境方法人员 根据此鱼骨图对影响清洁验证的所有因素进行分析，确定每个影响因素应该如何控制，制订相应的控制方法。43/122风险分析清洁验证风险评估HVAC的级别温湿度清洁设备储存的条件环境44/122清洁验证风险评估HVAC的级别（非关键）l环境因素对清洁验证的影响至关重要，一个良好的环境能够保证 清洁验证顺利的进行。环境因素严重影响着清洁验证过程中的微 生物残留项目，不同级别的环境有不同的微生物和尘粒数要求，

16、 在进行清洁验证之前，必须确保HVAC系统PQ已经完成，不同级 别不同的测试项目 -A级 / B级 / C级 / D级l空调管路清洗：目视合格45/122清洁验证风险分析房间温湿度（非关键）lGMP要求 -必要的温湿度要求 -公司可根据不同的工艺确定l房间清洗：目视合格46/122清洁验证风险评估清洁设备储存的条件（关键）l清洗后的设备必须储存在干燥的环境中，必要时增加外来的覆盖 物，因为一个潮湿的环境很容易促进微生物的滋长。 -干净设备保存时间（CEHT） -脏设备保存时间（DEHT） l保存时间主要针对微生物测试47/122风险分析清洁验证风险评估分析方法取样方法清洗SOP的T.A.C.T

17、方法48/122清洁验证风险评估分析方法（关键）l清洁验证前，要完成清洁验证相关的分析方法验证；l分析方法最好专门针对被检测物；l只要最差条件的残留限度中包含所有的被分析物，可以采用非特定 的分析方法，比如TOC；l一般使用实验室已经有的分析方法；l必须通过方法验证证明分析方法的适用性。49/122清洁验证风险评估取样方法（关键）l取样方法应该与分析方法验证同时进行；l取样方法要进行回收率的研究，回收率应该包括如下内容； -直接分析加样溶液确保理论的加样量是准确的； -了解产品中是否有挥发性组分-如果有，你的理论加样量和在干燥表面上存在的 数量将不一致； -如果有挥发性组分，应该考虑组分挥发量

18、。 -以空白Coupon试验作为对照，证明没有来自于MOC表面或取样材料的 干扰； -空白的棉签分析也可以作为棉签法的空白对照-了解取样材料对组分的影 响，有助于确认取样系统。l取样时要严格执行取样SOP 。50/122清洁验证风险评估清洗SOP的T.A.C.T（关键）l清洁依据工艺控制； - T=Time 时间 - A=Action 怎样清洁 - C=Concentration 浓度/化学性质 - T=Temperature 温度l设备的清洗SOP是执行清洁验证的关键，在清洁验证执行前，清洗 SOP必须被批准；l清洗SOP中必须明确规定T.A.C.T参数，SOP必须清晰易懂，操作人 员必须清

19、楚SOP的每一步的重要性。l清洁也依据清洁的条件； - W=Water 水 - I=Individual performing cleaning 清洁的人员 - N=Nature of soil 污染物的性质 - S=Surface being cleaned 被清洁的表面51/122风险分析清洁验证风险评估人员培训经验细心其它干扰52/122清洁验证风险评估培训（关键）l检查人员需要正式培训/证书l检查的流程要写入SOP -方法要有一致性l检查要求应明确 -设备难清洁的位置 -设备拆卸的程度 -检查工具/方法的标准化 -残留物的类型：相关的产品/清洗工艺53/122清洁验证风险评估经验（关键

20、）l取样人员要尽量采用有经验的人员执行，必须严格执行取样SOP；l一般取样人员要通过回收率考试方能执行取样；l为避免操作人员的发挥，要反复对相关SOP进行培训，做到所有 人员操作的一致性。54/122清洁验证风险评估细心&其它干扰l取样人员和清洗操作人员在执行过程中一定要注意细节，对于某些 检测方法具有很高的灵敏度，粗放的操作会对结果造成干扰。55/122风险分析清洁验证风险评估材料清洗剂清洗工具水的质量残留物56/122清洁验证风险评估清洗剂&清洗工具（关键）l清洗剂 -成分单一、制药行业允许的清洗剂 -测定清洗剂的残留 -大宗芳香型（不允许） -根据设备使用的清洗剂类型进行

21、分组l清洗工具 -没有脱落物质 -重要清洗剂变更导致清洁验证重新进行57/122清洁验证风险评估水的质量（关键）l不同的水代表不同的洁净要求 -注射用水 -微生物 -内毒素 -纯化水 -微生物58/122清洁验证风险评估残留物（关键）l清洁验证执行的焦点l对公司内部产品进行分组分类 -固体制剂 -液体制剂 -膏剂l根据产品的毒性、溶解度、批量、最低治疗剂量分类59/122风险分析清洁验证风险评估测量分析取样设备的校准回收率试验60/122清洁验证风险评估分析&取样（关键）l样品分析所用的所有仪器必须进行检定，并在有效期内；l样品检测及分析要严格按照相关SOP进行。61/122清洁验证风

22、险评估设备的校准-1（关键）l校准的定义； -根据被认同的标准，对设备的满量程或使用量程进行测试（如果需要， 也要进行调整），以确保他们的准确性； -为产品、设备和员工的安全所需要； -GMP中有要求。62/122清洁验证风险评估设备的校准-2（关键）l校准要考虑的因素； -要求证明该校准标准有可追溯性； -在任何操作之前，确认所有工艺设备和仪器的校准状态； -任何会影响到校准的事故要报告，以确保校准结果是有效的或具有重现性； -确保规程清晰明确，包括要明确写出何时需要调整-定义允许范围一定要认真 -IQ/OQ应该能证实仪器范围和准确度对于要求的工艺控制能力是合适的。l校准和清洁 -对于所有要

23、保证T.A.C.T的设备，都需要校准； -考虑传感器（例如，电动喷淋球上的传感器）是否是校准的一部分或者PM 程序的一部分； -确保工艺检测/控制和清洁检测/控制的公用仪表的量程和精确度都适用于这 两个功能。63/122清洁验证风险评估回收率试验（关键）l完成不同材质回收率，进行对比，为降低风险，选择最低回收率；l一个人进行3次操作；l应大于或等于50%l三次结果RSD应不大于20% 。64/122风险分析清洁验证风险评估设备清洗设备生产设备设备材料几何形状65/122清洁验证风险评估l设备与产品直接接触的表面是清洁验证成功的关键； l我们应该准备什么？ -设备设计/建造 -设备性能 -取样点

24、的选择 -设备性能文件设备的特点66/122清洁验证风险评估l根据cGMP生产设备和设施应该被设计为易于清洁和维护-其它关键 的属性应取决于生产工艺的特点 -弧形角 -焊缝 -密封接缝或裂缝，如需要（使用不受温度影响的/耐化学腐蚀的防漏剂 或密封剂） -卫生法兰连接 -最小的死角 -具有坡度 -可以排空 -使用无添加，不产生反应，不吸收的材料 -平滑，抛光处理设备的设计和构造67/122清洁验证风险评估现有生产设备设计调研l调研设备 l找出设计中的缺陷l找出有缺陷的风险l尽量降低风险l排序时，用设备同产品是否接 触的性质对设备的每个部分进 行排序是有帮助的是否接触产品？是否关键点（污染物可能不

25、均一的分布在下一批产品中的点或可能与高活性物质接触的点）非关键点或偶尔接触高风险低风险68/122产品风险设备设计风险高低高通过改造降低风险是最好的行动计划重新施工仍然是最好的，但程序上的改进也可能满足要求低设备不可能有问题，但是要注意清洗程序的设计不用担心清洁验证风险评估69/122清洁验证风险评估设备的性能-1（目标）l采集： -设备设计数据 - MOC/表面处理/几何学 -难以清洁点 -清洗SOP和清洗剂的类型 -设备表面积数据 -设备系列数据l开发： -回收率研究-MOC一览表 -取样点的识别 -取样方法的确定 -按与清洁程序和清洗剂相关性 对设备进行分组或分类 -同组/类等效原理 -

26、限度确定70/122清洁验证风险评估设备的性能-2（现场评估）l设定设备优先权-（新的，非专用的主要的，下游的，非专用的， 次要的，上游的等等） l识别潜在的等效的设备-设备设计数据l启动评估 -识别产品接触的工艺设备的材质和接触点 -利用图纸，供应商审计，现场检测 -获得整个设备产品接触表面积值 -列出设备的清洗操作规程和清洗剂 -难于清洗的点应与操作者面谈71/122清洁验证风险评估设备的性能-3（现场评估）l重审任何潜在等效设备l等效性审核应该包括 -制造/模式/几何外形/特点 -规模/尺寸/容量 -材质/表面光滑度 -安装和运行确认等效性 -工艺中相同位置/作用l等效性还基于 -用同一

27、个程序清洗 -用同一种清洗剂清洗 -产品设备链的公用72/122清洁验证风险评估设备的性能-4（现场评估）l识别取样点和取样技术l取样点的选择应基于 -难以清洗和几何形状复杂的点-危险点 -可能不成比例的对下一工序造成污染的点（比如，灌装针头，排放阀， 冲模，管道等）-关键点 -残留物对材质和表面处理有亲和性 -工艺中的作用可能导致残留物积聚或难以清洗残留物l取样点的数量基于 -取样点的数量适合于以上描述的情况 -设备的总尺寸73/122清洁验证风险评估设备的性能-5（举例）l1. 设备名称l2. 设备编号l3. 设备描述和工艺过程中的作用 -关键设计特点 -关键性能（特别是影响清洗的性能）

28、-关键点或热点 -等效性依据（如需要） l4.材质、原料、位置l5.取样点选择依据和取样方法l6.采样点的数码照片 -重点取样区域 -取样点的文本描述l7.取样点表面积计算l8.设备表面积计算74/122清洁验证风险评估清洗设备（关键）l一般包括： -清洗站 -超声波清洗机l确保生产设备或材料达到相应的清洁度。75/122清洁验证风险评估生产设备（关键）l与产品接触/不接触l清洗类型： - CIP - COP -手工清洗l所处洁净级别76/122清洁验证风险评估生产设备取样点分析(设备材料&几何形状)l难于清洗的几何形状（热点）l对下一批造成污染的位置（关键点） l有代表性的位置77/

29、122清洁验证的鱼骨图清洁验证风险评估人员材料测量设备环境方法人员预防不成功的清洁验证78/122清洁验证的执行首先了解你的目标？79/122考虑这问题-1l什么设备是你要研究的和你观察到的范围是什么？l你将评估什么残留物？你评估他们用单一的实验还是需要多个实验？ -活性物质/辅料 -微生物 -微粒l建立了什么样的设备/产品的分组/分类，哪个将用来作为验证原理的一部分？l使用什么样的分析方法/取样方法？确保每个分析物明确定义分析方法/取样方法以及具体的操作程序80/122考虑这问题-2l设备的什么位置进行取样？你已经准备了取样图吗？l你将研究/观察什么关键参数（TACT） -你将简单的监测他们

30、还是要对他们进行考察？ -你将需要多个操作人员/班次执行清洁程序吗? -你将实地考察清洁吗？l你怎样污染你的设备？ -日常生产-单一批次 -日常生产-阶段性生产（天数/批次） -故意的最差情况的污染-是最差情况的一个依据81/122考虑这问题-3l使用后清洁前最长的时间是什么？最长时间需要寻找？l限度是什么？你是否有结果解释所有计算的清单？ l哪些清洁文件将作为验证记录的一部分？ l你的研究包括设备的有效期研究吗？或将它分开研究吗？ -使用后下批使用前的时间是什么？ -储存条件是什么？（覆盖，环境等等）82/122验证中要挑战的最差情况 l 最差的条件一般包括在验证中l 最差条件有助于保证我们

31、的规程/工艺是可靠的l 通过证明耐用性，我们引入一个固有的安全因子， 有助于确保即使有污染物负荷的微小的改变，或存 在人员之间的差异，我们的工艺将仍然合格。83/122验证中要挑战的最差情况最差条件理论依据l在清洁前的放置时间l人员/班次l工艺参数l初始污染条件，比如最长 的阶段性生产的时间和/ 或最大批量l残留物在表面上干燥，如果 有吸湿性会吸收水分；l应提供人和人之间或班次之 间的耐用性的代表性数据；l减少工艺参数（例如少于5 分钟的清洁时间）将确保所 有的参数合格；l将确保任何条件，就污染负 载而言合格。84/122典型的清洁验证方案的内容-1l范围/目的 定义设备、规程，挑战的实际操作

32、，确保包括被验证的设备/产品的分组/分类的参考文件；l责任 验证的参与者和他们的职责l背景 描述任何前期工作的非强制部分；包括循环开发的参考条件，以前的实验或与验证相关的研究。85/122典型的清洁验证方案的内容-2l实验设计 这部分应该定义关键的决定和理论依据，比如： -设备的设计或定义/范围 -污染物选择的标准 -分析方法/取样方法的选择 -取样位置的选择 -挑战的最差条件（污染负荷，保持时间，清洁参数等等） -所用的限度86/122典型的清洁验证方案的内容-3l参考资料 -包括支持完成验证的条件，避免无关的通用性的参考文件 -清洁SOP -培训计划 -理论依据 -清洁设备和自动化设备的I

33、Q/OQ -分析方法/取样方法SOP -分析方法验证总结报告 -回收率总结报告 -要遵循的失败调查/OOS程序87/122典型的清洁验证方案的内容-4l验证程序 每个数据表格执行的详细情况并且附在验证报告后面，包括所有完成的文件都要附在后面；l接受标准 包括限度（或来源）和所有结果分析的需要的计算。l再验证的条件/参数l监控条件/参数88/122典型的清洁验证方案的内容-5这些活动的顺序依赖于清洁工艺。l执行的数据表格 -仪器和校准清单 -设备和范围（如果进行现场确认） -标准操作规程培训 -方案验证/回收率实验（如果进行现场确认） -见证清洁过程 -淋洗液样品 -目视评估 -擦拭样品 -取样

34、后的活动 -偏差总结89/122连续合格的意义 l 验证指南经常参照FDA关于连续合格的实验的要求l 连续合格意味着连续的实验，没有中间发生失败-它不意味着没有中间生产；l 有失败时，确保你理解和调查了它们是否真的失败；u 外在原因的失败：和工艺无关，因此只重复这个失败的运行（例如设备停机，没有遵循SOP等等）u 内在原因的失败：工艺相关的，因此要重新做整个验证。90/122使用前与清洁后的间隔时间设备应干燥，覆盖或密闭保存使用前与清洁后的间隔时间 1 保持时间的研究或“设备有效期”微生物的繁殖依赖于： -储存的条件（例如：温度和环境的相对湿度， 覆盖物的质量/清洁程度和设备的干燥和清洁 程度

35、） -储存的位置（例如：清洁设备储存间，或在需 要进行清洁的房间或在生产车间，该车间在设 备再使用前有其他用途） -污染物的种类 -起始的污染数量91/122使用前与清洁后的间隔时间当心！改造的设备储存间可能没有合适的压差来保持设备在洁净的状态中使用前与清洁后的间隔时间 2 保持时间的研究或“设备有效期”其它的预防措施： -考虑覆盖的材料是否再使用 -将设备原理尘埃，粒子生产的活动； -保证设备清洁的地方人员走动很少； -确保人员去用设备带有洁净手套，穿洁净服， 洁净鞋等等。 -防止设备从洁净生产区转移到非控制区然后 又移回。92/122清洁验证报告的内容-1l签字页 执行之前批准该方案的相应

36、人员的签字。l目的/范围 重申验证的目的和范围，再次列出支持分组/分类是合理的。l背景 重申关于研究的所有信息。l描述 提供全面的系统描述，作为一个已执行方案的总结，确保这个文件可以 独立存在。93/122清洁验证报告的内容-2l规程/实验方法/设备 定义已执行方案中用到的元素，切记这些元素代表已经过验证的操作状 态和工艺状态。l结果 提供一个总结性的结果，表述接受标准是否达到；使用表格或图表以便 准确的表达数据；列出发生的偏差并指出偏差发生的部分；提供证据表 明接受标准是如何达到的。l偏差 列出偏差和它们解决的方法，如果有对验证的影响/或对后续生产的影 响，要表述清楚。94/122清洁验证报

37、告的内容-3l再验证 表述在何种条件下，要求进行再验证（比如，关键工艺参数的改变，清洁剂的改变，设备改造，配方改变等等）。l结论 清楚表述方案最初目的是否达到；重新阐释支持验证的分组/分类；清楚表述由验证结果导致的任何规程的修改或者要求。l总结执行的方案95/122审核和报告的批准审核和报告的批准l确保所有相关部门都认同所收集的数据和结论的有 效性；l确保所有接受标准都达到；l确保所有相关部门都同意相关的法规和政策都符合 -特别是如果有对OOS或偏差的调查；l确保所有生产部门都了解未来生产的指南（比如， 应遵循的清洁规程，额外的拆卸规程，检查要求， 等等）96/122验证状态的维护维护验证状态

38、应该包括预防性维护校准变更控制检测再验证97/122预防性维护的定义l确保设备正确运行的计划活动l确保正在使用的操作设备无故障l确保持续符合验证时的参数lcGMP对此有要求l预防性维护不是维修或改造98/122预防性维护和清洁l清洁剂喷洒设备功能正常，没有堵塞；l确保喷淋球/喷淋设施没有堵塞并且可以自由旋转 （如果适用）l确保阀门可以正常开启并且进行了良好的保养； -磨损、腐蚀、剥落、泄漏l对于手动系统，应确保 -对清洁工具进行周期性检查，如果需要，要进行更新。99/122校准的定义l 根据被认同的标准，对设备的满量程或使用量程进行测试（如果需要，也要进行调整），以确保他们的准确性l 为产品、

39、设备和员工的安全所需要l GMP中有要求100/122校准要考虑的因素l 要求证明该校准标准有可追溯性l 在任何操作之前，确认所有工艺设备和仪器的校准状态l 任何会影响到校准的事故要报告，以确保校准结果是有效的或具有重现性l 确保规程清晰明确，包括要明确写出何时需要调整-定义允许范围一定要认真l IQ/OQ应该能证实仪器范围和准确度对于要求的工艺控制能力是合适的101/122校准和清洁l 对于所有要保证T.A.C.T的设备，都需要校准l 考虑传感器（例如，电动喷淋球上的传感器）是否是校准的一部分或者PM程序的一部分l 确保工艺检测/控制和清洁检测/控制的公用仪表的量程和精确度都适用于这两个功能

40、102/122变更控制的定义l目的是通过审核和批准变更以维护验证状态 （比如，工艺控制）；l文件变更主要用于： -工艺改进（计划的变更） -维护/替换（计划的或非计划的）103/122变更控制范围以下内容必须存在变更控制l设备l电脑软件l工艺指南/规程/表格（比如，可控的文件系统）l工艺和配方l原料/组件l测试方法/取样方法104/122变更控制和清洁当以下任一种变化发生时，考虑审核你的清洁方法的必要性；l用于清洁的溶剂和清洁剂l批量或者剂量l配方或中间体l工艺条件l工艺设备l清洁、取样或测试的程序l阶段性生产的时间l储存时间或条件105/122监测的定义在清洁验证完成之后，通过对设备的间歇取样来证明与初始清洁结果相一致性 -经常用手工清洁