克拉霉素片说明书

1、克拉霉素片说明书【药品名称】通用名称：克拉霉素片英 文 名 称 ： ClarithromycinTablets汉 语 拼 音 ： Kelameisu Pian 【成份】本 品 主 要 成 份 为 ：克 拉 霉 素 ，其 化 学 名 称 为 ：6- O- 甲 基 红 霉 素 。 其化学结构式为：分 子 式 ： C38H69 NO13 分子量：【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 【适应症】克拉霉素适用于对其敏感的致病菌引起的下列感染，包括：1. 下 呼 吸 道 感 染 ：如 支 气 管炎 、 肺 炎 等 ；2. 上 呼 吸 道 感 染 ：如 咽 炎 、鼻 窦 炎 等 ；3. 皮 肤

2、 及 软 组 织 感染 ： 如 毛囊 炎 、 蜂 窝 组 织 炎、 丹毒 ；4. 由 鸟 型 分 支 杆 菌或 细 胞 内分 支 杆 菌 引 起 的 局部 或弥 散 性 感 染。由海龟分支杆菌、意外分支杆菌或堪萨斯分支杆菌引起的局 部感染；5. 克 拉 霉 素 适 用 于 CD4 淋 巴 细 胞 数 小 于 或 等 于 100/mm3 的 HIV 感染的病人预防由弥散性鸟型分支杆菌引起的混合感染；6. 存 在 胃 酸 抑 制 剂时 ， 克 拉霉 素 也 适 用 于 根 除幽 门螺 杆 菌 ， 从而减少十二指肠溃疡的复发；7. 牙 源 性 感 染 的 治 疗 。 【 规 格 】 按 C38H69

3、NO13 计【用法用量】口 服 ，成 人 常 用 的 推 荐 剂 量 为 每 日 两 次 ，每 次 一 片（ 250mg ）。 严重感染时，剂量增加为每次二片（500mg），每日两次。疗程为 5 14天，获得性肺炎和鼻窦炎疗程为6 14日。肾 损 害 病 人 肌 酐 清除 率 小 于 30ml/min 时 ，克 拉 霉 素 剂 量 减 半 ， 即每次一片（250mg），每日一次；严重感染者每次一片（250mg）, 每 日 两 次 ， 连 续 治 疗 不 得 超 过 14 天 。对 于 分 支 杆 菌 感 染 ， 成 人 推荐 剂 量 为 每 次 二 片 （ 500mg） ， 每 日两次。对AI

4、DS病人弥散性MAC感染的治疗应持续至临床显效, 克 拉 霉 素 应 合 用 其 它 抗 分 支 杆 菌 的 药物。治疗非结核分支杆菌感染也应连续用药。预防MAC的推荐剂量为成人每次二片（500mg）,每日两次。 治疗牙源性感染的剂量为克拉霉素每次一片（250mg），每日 两 次 ， 服 用 5 天 。清除幽门螺杆菌感染的推荐剂量为：三联用药：克拉霉素每次500mg，每日二次；兰索拉唑每次3 0mg， 每 日 二 次 ； 阿 莫 西 林 每 次 1000mg ， 每 日 二 次 ； 治 疗 10 天 。 或 者 ， 克 拉 霉 素 每 次 500mg， 每 日 二 次 ； 阿 莫 西 林 每

5、次 1000mg， 每 日 二 次 ； 奥 美 拉 唑 每 次 20mg， 每 日 二 次 ； 治 疗 7 10 天 。二联用药：克拉霉素每次500mg，每日三次；奥美拉唑每日4 0mg， 治 疗 14 天 ， 然 后 再 奥 美 拉 唑 每 日 20mg 或 40mg 治 疗 14 天 。 或者，克拉霉素每次500mg,每日三次；合用兰索拉唑每天60mg, 治 疗 14 天 。 为 使 溃 疡 完 全 治 愈 ， 需 再服 胃 酸 抑制 剂 。【不良反应】临床研究中，成人最常见的不良反应是胃肠不适，如恶心、 消化不良、腹痛、呕吐和腹泻，其它不良反应包括头痛、味觉异 常和肝转氨酶短暂升高。很

6、少 有 报 道 称 ，克 拉 霉 素 造 成 肝 功 能 异 常 ，如 肝 转 氨 酶 升 高 ， 黄疸或无黄疸的肝细胞性或胆汁淤积性（药物性）肝炎，这种异 常可能会很严重但经常是可逆转的。极少数有肝坏死的报道，且 多与严重疾病和同服其它药物有关。罕见胰腺炎和惊厥报告。极少病例引起血清肌酐浓度升高，但原因不明。口服克拉霉素，曾有发生过敏反应报告，轻者为荨麻疹和轻 度皮 疹 ，重 者为 严 重 过敏反 应 和 Stevem-Johnson 氏 综 合症或 毒 性 表皮坏死。曾有发生短暂性中枢神经系统的不良反应报告，包括 头昏、眩晕、焦虑、失眠、恶梦、耳 鸣、意 识模糊、定向力障碍、 幻觉和精神病

7、，但因果关系不清楚。有报告表明，克拉霉素会导致可逆转的失聪、味觉改变和味 觉失调。克拉霉素治疗期间，会发生舌炎、胃炎、口腔念珠菌病和舌 无色。也有牙变色的报告，但牙变色可通过专业牙科逆转。极少有发生低血糖症的报告，有些是同服降血糖药或胰岛素 造成。极少会发生白细胞和血小板减少症。与其它大环内酯类药物类似，克拉霉素很少会导致 Q-T 间期 延长及心律失常如室性心动过速、室颤和充血性心力衰竭。免疫低下患者对 AIDS 和 其 它 免 疫 低 下的 病 人 采用 较 高 剂 量 的 克 拉 霉 素 长 期治疗分支杆菌感染时，很难区分副作用究竟是克拉霉素造成还 是 HIV 病 症 或 并 发 症 。对

8、 成 人 患 者 ， 克 拉 霉 素 每 天 总 剂量 为 1 克时 的 最 常 见 不 良 反 应是：恶心、呕吐、味觉失调、腹痛、腹泻、皮疹、胃气胀、头 痛、便秘、听觉障碍、SGOT和SGPT升高、白细胞和血小板数减 少。较少患者还出现BUN升高。【禁忌】对本品或大环内酯类药物过敏者禁用。克 拉 霉 素 禁 止 与 下 列 药 物 合 用 ：阿 司 咪 唑 、 西 沙 必利 和 特 非 那丁。【注意事项】警告：医生在考虑给妊娠尤其是妊娠三个月的妇女服用克拉 霉 素 时 ， 应 仔 细 权 衡 其 利 弊 。 据 报 道，几 乎 所有 的 抗 生素 包 括 大 环内酯类可能会导致轻度至危及生命

9、的假膜性大肠炎。克拉霉素主要由肝脏排泄，因此，对肝功能损伤的病人用药 应谨慎，中度至严重肾功能损伤的病人使用本品也应注意。应 注 意 克 拉 霉 素 和 其 它 大环 内 酯 类药 物 的 交叉 耐 药性 ，如 林 可 霉 素 和 克 林 霉 素 。【孕妇及哺乳期妇女用药】孕 妇 和 哺乳 期 妇 女 服 用 克 拉 霉 素 的 安 全 性 尚 未 确 认 。克 拉 霉 素 可 由 乳 汁 排 出 。【儿童用药】建议使用克拉霉素干混悬剂或颗粒剂等。 【老年用药】参见【药代动力学】老年患者内容。【药物相互作用】与 细 胞 色素 P450 代谢 的 药物的 相 互 作用 ：有数据表明，克拉霉素主要

10、由肝细胞色素P4503A （ CYP3A）同 功酶代谢， 这是导致许多药物相互作用的 重要机制。该机 制下， 与克拉霉素同时使用的其它药物的代谢受到抑制， 从而其血清中 的药物浓度升高。下列一些或一类药物已知或有可能是通过肝细胞色素 P4503A（CYP3A）同功酶代谢途径：阿普唑仑、阿司咪唑、卡马西平、西 洛他唑、西沙必利、环孢菌素、丙吡胺、麦角生物碱、洛伐他汀、 甲泼尼龙、 咪达唑仑、 奥美拉唑、 口服抗凝药（如华法林） 、 匹 莫齐特、 奎尼丁、 利发布丁、 西地那非、 辛伐他汀、 他克莫司、 特非那丁、三唑仑和长春碱。通过细胞色素 P450 系统中其它同功 酶代谢的、 机制相似的药物还

11、有苯妥因、 茶碱及丙基戊酸钠类抗 癫痫药。临床研究表明， 当茶碱或卡马西平与克拉霉素合用时， 其在 循环系统的浓度轻度升高但有统计学意义（Pv）；当克拉霉素与 奎尼丁、 丙吡胺合用时应检测血药浓度。克拉霉素与HMG-CoA还原酶抑制药（如洛伐他汀和辛伐他汀） 合用时， 极少有横纹肌溶解的报道。西沙必利与克拉霉素合用会升高病人西沙必利血药浓度， 导 致 Q-T 间期延长、 心律失常， 如室性心动过速、 室颤和充血性心 力衰竭。克拉霉素与匹莫齐特合用也会有此作用。大环内酯类药物能改变特非那丁的代谢而升高其血浓度， 导 致心律失常如室性心动过速、室颤和充血性心力衰竭。对 14 名健 康受试者的研究发

12、现， 克拉霉素与特非那丁合用会引起特非那丁 的酸性代谢物血浓度升高23倍，导致Q-T间期延长，但无任何 临床症状。克拉霉素与阿司咪唑合用也会有此作用。与 其 它 药物 的 相 互作 用 ：克 拉 霉 素与地 高 辛会 引 起 地高 辛 血 药浓度 升高 ， 故应 进行 血 药浓度监测。HIV 感染 的 成 年人 同 时 口服克 拉 霉素 与 齐 多夫 定 会引起 齐 多 夫定 稳 态血 药浓 度下 降 ， 这主要 是 由于克 拉霉素 会 干 扰齐 多 夫定 的 吸 收 ， 故 错开 服用 时 间 可避免 这 种影响 。 但 HIV 感染的 儿 科 病 人同 时 服用 克拉 霉素 混 悬 剂和齐

13、 多 夫定或 二脱氧 肌 苷 （ Dideoxyi nosine ）时 未出 现上 述 相 互影响 。药动学研究表明，利托那韦（200mg，每天三次）和克拉霉素（500mg;每天二次）合用，克拉霉素代谢会明显被抑制。克拉霉 素的Cmax、Cmin和AUC分别增加31%、182%和77%, 14-0H克拉 霉素 的 生成 受到 明 显 抑 制 。 由于 克 拉 霉素 治疗窗 较 大 ， 当 病 人肾 功能 正 常时 , 无 需减 少 剂 量, 但 对 肾功能 损伤的 病 人 , 应 按 以下 方法 进 行剂 量调 整：肌 酐清除 率 为 30 60ml/min 的 患者 ,克 拉 霉 素剂 量

14、减少 50%;肌 酐清 除 率 小于 30ml/min 的 患 者,克 拉 霉 素 剂 量减 少 75%。克拉 霉 素 每天 剂 量大于 1g 时,不 应 与利 托 那 韦 合 用 。【药物过量】报 告表 明 , 摄入 过 量 的 克 拉 霉 素会 产 生胃肠 道症 状。 一 名精 神紊 乱 患者 曾一 次服 用 8g 克拉 霉 素 , 导 致 精 神状 态 改 变, 偏 执 , 低血 钾 和 血 氧过 少。 对 因 过量所 致 的 不良 反应, 应 及 时地 排 除未 吸收 的 药 物 并采 取一 定 的 治疗。 与 其它大 环内酯 类 药 物 一 样 , 血 液或 腹 膜透 析不 能降 低

15、 克 拉 霉 素 的 血药 浓 度。【药理毒理】药理作用克拉霉素属于半合成的大环内酯类抗生素 。克拉霉素可与细 菌 核糖体50S亚基结合，从而抑制其蛋白合成而产生抗菌作用。在 体外， 其对标准菌株和临床分离菌株均具有较好的抗菌活性， 对 多种需氧和厌氧的革兰氏阳性或革兰氏阴性菌均具有较好的抗菌 作用。通常，克拉霉素的最低抑菌浓度（MIC）为红霉素最低抑菌 浓度的对数稀释浓度。体外药效学研究结果表明，克拉霉素能抑制嗜肺军团菌和肺炎 支原体，杀灭幽门螺杆菌，其中性条件下的活性强于酸性条件下。 体内外数据表明，它对分支杆菌的临床作用显着。体内数据显示， 肠杆菌属、假单胞菌属和其它非乳糖代谢的革兰氏阴

16、性菌对克拉 霉素不敏感。体外药效学研究和临床观察资料均证实克拉霉素对下列细菌 有抗菌活性， 对其引起的感染有效：需氧革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，化 脓链球 菌和单核细胞增多性李斯特菌。需氧革兰氏阴性菌：流感嗜血杆菌， 副流感嗜血杆菌， 卡他 摩拉克氏菌， 淋球菌， 嗜肺性军团菌。其它：肺炎支原体， 肺炎衣原体。分支杆菌：麻风分支杆菌，堪萨斯分支杆菌，海龟分支杆菌， 偶发分支杆菌， 鸟型分支杆菌和胞内分支杆菌。（3 -内酰胺酶的产生不影响克拉霉素的活性。注意：大多数耐新青霉素I和H的菌株对克拉霉素均有耐药 性。螺 杆 菌 ：幽 门 螺 杆 菌 。104 名病 人 于 治疗 前 分

17、离 、培 养 幽 门 螺 杆 菌 后 ，经 MIC 水 平 的 克 拉 霉 素 治 疗 ，其 中 ，4 名 有 耐 药 菌 株 ，2 名 有 中 度 易 感 菌 株 ， 98 名 有 易 感 菌 株 。体外药效学研究证实克拉霉素对下列细菌有抗菌活性，但由 于缺乏足够的临床试验，其用于临床感染治疗的安全性和有效性 有待确定：需氧革兰氏阳性菌：无乳链球菌，链球菌（C、F、G族），草 绿色链球菌。需 氧 革 兰 氏 阴 性 菌 ： 百 日 咳博 代 氏 菌 ， 多 重巴 斯 德菌 。需 氧 革 兰 氏 阳 性 菌 ：棱 菌 属 ，尼 日 尔 胨 球 菌 ，瘦 疮 丙 酸 杆 菌 。厌 氧 革 兰 氏

18、 阴 性 菌 ： 黑 色 素原 拟 杆 菌 。螺 旋 菌 ： 伯 氏 疏 螺旋 体 ， 苍白 球 密 螺 旋 体 。弯 曲 杆 菌 ： 空 肠 弯曲 杆 菌 。克拉霉素在人类和其它灵长类动物体内主要代谢为具有生物 活 性 的 14-OH 克 拉 霉 素 ， 代 谢 物 对 多数 微 生 物的 活 性 与克 拉 霉 素 一 样 或 仅 为 其 1/2 或 1/4 ， 但 对 副 流 感 嗜 血 杆 菌 的 活性 却 是 克 拉 霉 素 的 两 倍 。 在 体 外 或 体 内 ， 对 流 感嗜血 杆 菌 的 不 同 菌 株 ， 克 拉 霉 素 和 14-OH 克 拉 霉 素 有 叠 加 或 协 同

19、作 用 。在多个动物感染模型中发现，克拉霉素的活性是红霉素的2 10 倍。例 如 ，在 小 鼠 全身 感 染 、小 鼠 皮 下 脓 肿 和由 链 球 菌 、金 黄 色 葡 萄 球 菌 、 化 脓 性 链 球 菌 和 流 感 嗜血杆 菌 引起 的 小 鼠呼 吸 道 感 染 中 ， 克 拉 霉 素 的 活 性 均 较 红 霉 素 高， 在 豚 鼠军 团 菌 感 染 中 更 显 着 ， 即 克 拉 霉 素 腹 腔 给 药 剂 量 为 kg/ 天 ， 比 红 霉 素 50mg/kg/ 天 更 有效。毒理研究急性、亚慢性和长期毒性分 别 进 行 了 小 鼠 、大 鼠、狗 和猴 单 剂 量 和 6 个月

20、口 服 克 拉 霉 素 的毒性研究实验。在 小 鼠 和 大 鼠 的 急 性 毒 性研 究 中 ，单 剂 量 为 5g/kg 时 ，大 鼠 死 亡 一 只 。 故 半 数 致 死 量 高 于 5g/kg ， 此 为 最 高 可 行 给药 剂 量 。灵 长 类 动 物 在 剂 量 为 100mg/kg/ 天 ， 给 药 14 天 和剂 量 为 35mg /kg/ 天 ，给 药一 个 月 时 无 毒 副 作 用 。同 样 ，大 鼠 在 剂 量为 75mg/k g/ 天 ， 给 药 一 个 月 ； 35mg/kg/ 天 ， 给药 三 个 月或 8mg/kg/ 天 ， 给 药六个月时无毒副作用。狗对克拉

21、霉素较敏感，无毒副作用的耐 受 剂 量 为 50mg/kg/ 天 ， 给 药 14 天 ； 10mg/kg/ 天 ， 给药 一 至 三 个 月 或 4mg/kg/ 天 ， 给 药 六 个 月 。在中毒剂量时，主要临床表征为呕吐、虚弱、食欲不振、体 重减轻、流涎、虚脱和好动。400mg/kg/天剂量组，10只猴中有2 只 在 第 八 天 死 亡 ； 存 活 至 28 天 的 猴 的粪 便 为 黄 色 脱 色 状 。所 有 物 种 中 ， 毒 性的 主 要 靶向 器 官 为 肝 脏 。 肝 毒 性表 现 为 碱 性磷酸酶、丙氨酸和天冬氨酸氨基转移酶、丫 -谷丙转氨酶和/或 乳 酸 脱 氢 酶 的

22、血 清 浓 度 升 高 。 停 药 后， 这 些 参数 通 常 能恢 复 或 趋 于正常。研 究 表 明 ， 克 拉 霉素 对 其 它组 织 如 胃 、 胸 腺及 其 它淋 巴 器 官 和 肾 的 影 响 不 大 。 治 疗 剂 量 时 ， 只 有 狗出 现 结膜 充 血 和 流 泪 。 大 剂 量 400mg/kg/ 天 时 ， 一 些 狗 和 猴 出 现 角 膜 混 浊 或 水肿。生 育 能 力 、 生 殖 和 致 畸 性对生育能力和生殖的影响实验研究表明，日服150160mg/k g/ 天 剂 量 对 雄 性 和 雌 性 大 鼠 的 性 欲 、 生 育 力 、 分 娩 和 子代 的 数

23、量 和 发 育 无 副 作 用 。 Wistar （ 口 服 ）和 Sprague-Dawley 大 鼠（ 口 服 和静注）以及新西兰白兔和猕猴的致畸性实验均未能发现克拉霉 素有 任 何致 畸作 用。仅在一 项 附加 的 Sprague-Dawley 大鼠实 验 中 出现过少见且无统计学意义的心血管异常 （6%），这主要是由于 群体内基因自然表达的改变。对 小鼠的两项研究 也表明，70 倍于 人日常临床剂量（500mg，日服二次）时，出现上腭分裂现象（3 30%） ， 但 35 倍于人 最大日 服临 床剂量 时 ， 无此 现 象， 这一结果 提示， 其为继发于母体毒性的胚胎毒性而 非致畸性。怀

24、 孕 20 天 后， 给 予 猴 10 倍 于 人日 常 临 床 较 高 剂 量 （ 500mg， 日 服二 次） 的克拉霉素， 会导致流产。这 主要是由极高剂 量 的药 物毒性所致。在一项附加的实验中， 给予 猴 5 倍于最大日 常剂 量的克拉霉素， 没有危及胚胎。小鼠显性致死实验（ 1000mg/kg/ 天剂量 ，约 70 倍于人最大日 服临床剂量）中，致突变结果为阴性，而且，大鼠I段生殖毒性 实验中 ， 500mg/kg/ 天剂 量 （ 约 35 倍于人 最大日 服临 床剂 量 ） 给 药 80 天，未发现 雄性 大鼠 因长期服 用高剂量 克拉霉素出 现性 功能 损伤。致突变为 评价 克

25、拉 霉素 的 致 突变 能 力 ， 进 行 了加和 不加 代谢 活 化系 统的Ames实验。结果表明，药物浓度为每碟25mcg或更低时，无 致突 变 能力。 浓 度为 50mcg 时 ， 对所有实 验菌株产生 毒性 。 【药代动力学】成人 口服克拉霉素后的 药 物动力学研究结 果表明 ， 克拉霉素 口服吸收快， 绝对生 物 利用度为 50%。 多剂量 无 蓄积， 且 代谢方 式不变 。 进食能增加生 物 利用度 约 25%， 但这种增加对在推荐剂 量范围内无 临 床 意义。 食物对克拉霉素的 药动学无 影响。体外体外研究表明浓度为 ml时，克拉霉素的人血浆蛋白平均结 合率为 70%；浓度为 4

26、5mcg/ml 时， 结合率下降为 41%， 提示结合 位点饱和， 但该浓度远远高于药物治疗浓度。健康受试者克拉霉素 250mg， 日服二次， 23天达稳态峰值血药浓度， 克拉霉素片和14-0H克拉霉素的稳态峰值浓度Cmax分别为1mcg/ ml 和 ml ， 半 衰 期 分 别 为 3 4 和 5 6 小 时 。500mg，日服二次，克拉霉素及其14-OH代谢物在第5剂时可 达稳态峰值血药浓度。第 5和第 7剂后， 克拉霉素的稳态峰值浓 度Cmax分别为ml和ml, 14-OH克拉霉素的稳态峰值浓度Cmax分 别为ml和ml。半衰期分别为和小时。稳态时， 14-OH 克拉霉素浓度不随克拉霉素

27、剂量成比例增加。 克拉霉素及其 14-OH 代谢物的半衰期在高剂量时明显延长。 高剂 量时，克拉霉素的非线性药物动力学行为及其14-OH和N-脱甲基 产物的减少预示着克拉霉素的非线性代谢在高浓度时变得更显着。成人口服单剂量克拉霉素250mg或1200mg时，肾排泄分别为% 和 %， 粪 便排 泄 分 别 为 %和 %（包 括 一 个%的 受 试者 的 数据） 。患者克拉霉素及其 14-OH 代谢物极易在组织和体液中分布。 少数 病例的数据提示， 口服克拉霉素后， 脑脊液中的药物浓度不能达 到有效血浓， 即由于血脑屏障， 脑脊液中的药物浓度仅为血清中 的 12%。 通常， 组织中药物浓度较血清中

28、高数倍。 口 服 250mg 克拉霉素， 扁桃体和血清中浓度分别为 ml 和 ml， 肺和血清中浓 度分别为 ml 和 ml。肝功能不全者在对比健康受试者与肝功能不全组的研究中，250mg克拉霉素, 日 服 二 次 ， 服 用 两 天 ， 第 三 天 服 用 一次， 结 果表 明 ， 两组 间 克 拉 霉 素 稳 态 血 药 浓 度 和 系 统 清 除 率 无 显着差 异 。然 而 ， 肝 功 能 不 全 组 14-OH 克 拉 霉 素 的 稳 态 浓 度 明 显 降 低 。 14-OH 克 拉 霉 素 代 谢 清 除 的 减 少 部 分 被 原 形 药 物 肾 清 除 率 增加所 抵 消。 这 表 明， 对 于 肝 功能不全但肾功能正常者不必改变给药剂量。肾功能不全者研 究 中 ， 对 比 了 肾功 能 正 常和 不 全 者 服 用 多剂 量 500mg 克 拉 霉 素 的 药 动 学 曲 线 ，发 现 克 拉 霉 素 及 其 14-OH 代 谢 物 的 血 药 浓 度 、 半衰期、Cmax、Cmin和AUC均高于肾功能不全组，清 除速率常数 Kelim 和 肾 排 泄 较 低 ，这 一 变 化 与 肾 功 能 程 度 有关 ，肾 功 能 越 弱 ， 差异越明显（见用法用量）。老年患者研 究 中 ， 对 比 了 健