有机合成设计

1、有机合成设计有机合成设计The Design of Organic Synthesis第一章：第一章：概论概论 第二章：第二章：目标分子的考察目标分子的考察第三章：第三章：反合成分析反合成分析 第四章：第四章：合成路线的评价和选择合成路线的评价和选择 第五章：第五章：合成原料、砌块和手性源合成原料、砌块和手性源第六章：第六章： 有机合成中的保护基有机合成中的保护基第七章、第七章、复杂天然产物合成举例复杂天然产物合成举例 第一章：概论第一章：概论第一节：有机合成第一节：有机合成1.1什么是什么是有机合成有机合成？ 有机合成是利用化学方法有机合成是利用化学方法将单质、简单的无机物或简单的有机将单质

2、、简单的无机物或简单的有机物制备成较复杂的有机物物制备成较复杂的有机物的过程。的过程。 Wohler在在1828年年发现了第一个有机合成反应，打破了发现了第一个有机合成反应，打破了“生命力生命力”学学说说NH4OCNHeatH2N CNH2O1.2 有机合成的任务：有机合成的任务：合成合成天然化合物天然化合物，确定天然产物的化学结构；，确定天然产物的化学结构；合成合成非天然的化合物非天然的化合物，但预期会有特殊性能的新化合物。但预期会有特殊性能的新化合物。1.3 有机合成与有机化学的关系有机合成与有机化学的关系 二者二者相辅相成相辅相成：有机化学在：有机化学在理论理论方面的进展离不开有机合成，

3、而方面的进展离不开有机合成，而有机化学的新理论有机化学的新理论又会促进有机合成的进展，又会促进有机合成的进展，有机合成是有机化学的有机合成是有机化学的核心核心有机化学有机化学天然有机化学天然有机化学物理有机化学物理有机化学有机合成有机合成 天然、非天然天然、非天然 有机分子的合成有机分子的合成 有机化学的核心有机化学的核心天然产物分离天然产物分离结构测定结构测定有机分子及有机分子及有机反应的理论有机反应的理论有机化学的发展历程：（有机合成贯穿其中有机化学的发展历程：（有机合成贯穿其中）1828 Whler 由无机物氰酸铵合成尿素（有机化学成为一门独立科学）由无机物氰酸铵合成尿素（有机化学成为一

4、门独立科学）1870 Kekul 四价碳概念及碳链和碳环结构（甲烷及苯的合成）四价碳概念及碳链和碳环结构（甲烷及苯的合成） Vant Hoff和和 Le Bel 立体化学（酒石酸钠铵的异构现象）立体化学（酒石酸钠铵的异构现象） 电子效应电子效应 空间效应空间效应 周环反应和分子轨道对称守恒原理周环反应和分子轨道对称守恒原理20世纪末至今世纪末至今 高立体选择性合成（对映选择性合成）高立体选择性合成（对映选择性合成） 1.4 有机合成的作用：有机合成的作用： 可以可以逻辑式地装配逻辑式地装配已确定结构的分子；已确定结构的分子；合成自然界没有的物质，从此开辟出一个新颖的领域；合成自然界没有的物质，

5、从此开辟出一个新颖的领域；解决理论问题需要有机合成解决理论问题需要有机合成。CHHHH十字四烯窗烷立方烷具有高张力的非天然有机分子具有高张力的非天然有机分子（sp3杂化碳原子键角杂化碳原子键角109o28）1.5 1.5 有机合成大师及贡献：有机合成大师及贡献：R. B. Woodward VB12的合成的合成 使有机合成成为艺术使有机合成成为艺术E. J. Corey 反合成分析反合成分析 使有机合成从艺术转变为科学使有机合成从艺术转变为科学K. C. Nicolaou 复杂天然产物的合成（复杂天然产物的合成（数量、难度、技巧数量、难度、技巧）1971年美国年美国Scheuer分离自沙海葵，

6、分子式分离自沙海葵，分子式C129H223N3O54，1982年鉴定了年鉴定了结构，结构，1989年哈佛大学年哈佛大学Kishi全合成全合成复杂天然产物分子复杂天然产物分子第二节：有机合成设计第二节：有机合成设计 “有机合成设计有机合成设计”是指在有机合成的具体研究工作中是指在有机合成的具体研究工作中对拟采用的各对拟采用的各 种方法进行评价和比较种方法进行评价和比较，从而确定一条，从而确定一条最经济有效最经济有效的合成路线；的合成路线； 合成设计的思想方法和原理也属于有机合成的合成设计的思想方法和原理也属于有机合成的逻辑学逻辑学范畴，它包括范畴，它包括 了对了对已知合成方法已知合成方法的归纳、

7、演绎、分析和综合等逻辑思维，以的归纳、演绎、分析和综合等逻辑思维，以 及对及对研究中意外出现的结果研究中意外出现的结果所作的创造性思维。所作的创造性思维。 “ “有机合成设计有机合成设计”实际上就是有机合成的实际上就是有机合成的方法论方法论( (关于方法的科学）关于方法的科学）。 任何一个合成设计都需经过合成任何一个合成设计都需经过合成实践实践的检验，并在合成过程中不断的检验，并在合成过程中不断 完善完善 设计合成路线设计合成路线需具备的能力需具备的能力： 专业知识方面专业知识方面的能力：的能力： 对各类、各种对各类、各种有机反应有机反应的熟悉与掌握；的熟悉与掌握；对同一目的、不同有机合成反应

8、在对同一目的、不同有机合成反应在应用上的比较和把握应用上的比较和把握；对各个步骤对各个步骤操作条件操作条件的实际掌握的实际掌握; 对产品对产品纯化和检测纯化和检测的能力。的能力。 逻辑思维逻辑思维的能力：对各步有机反应的的能力：对各步有机反应的选择选择与先后与先后排列排列达到运用自如。达到运用自如。 一、有机合成设计三种出发点：一、有机合成设计三种出发点： 1、 利用利用新反应新反应2、 利用特定利用特定原料原料3、 特定目标分子的合成特定目标分子的合成三种情形的有机合成设计，需把握的三种情形的有机合成设计，需把握的关键点关键点不同不同 1、利用新反应的有机合成设计、利用新反应的有机合成设计

9、关键是如何将关键是如何将新反应新反应组织到一个合成路线的组织到一个合成路线的关键步骤关键步骤中去中去 （需掌握新反应的本质和适用范围需掌握新反应的本质和适用范围） SharplessAE反应：不对称环氧化反应反应：不对称环氧化反应R1R2R3OHD-(-)-tartrate OOL-(+)-tartrateMe3COOH, Ti(OPri)4CH2Cl2, -20oC70%-90%OR1R2R3OH90%eeC10H21OH(-)-DETC10H21OHOHHC10H21OHH(+)-Disparlure Ti(OPr-i)4t-BuOOHOHOOOHOHTi(OPri)4, tBuOOHD-

10、(-)-DET, CH2Cl283%, 53% eeOHOOOHOHO 砷砷Ylide合成共轭醛、酮、酰胺条件温和、收率好，可用来合成多烯型天然产物合成共轭醛、酮、酰胺条件温和、收率好，可用来合成多烯型天然产物 （砷砷Ylide可区分羰基的亲电性可区分羰基的亲电性）NCHO+Br-Ph3As+CHO1. K2CO32. I2 82%NCHO1. Br-Ph3As+CH2CH=CHCOCH3 K2CO3 2. I2, 56%NOhavenone AOHOH+R1CHOLewis acidOR1OHHOHOR1 Overman发现了下述重排反应，之后用于一系列天然产物的合成发现了下述重排反应，之后

11、用于一系列天然产物的合成 （高立体选择性地生成四氢呋喃环高立体选择性地生成四氢呋喃环）OHBrAcOtrans-kumausyneJ. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 5378 Suzuki-Miyaura 反应在多环聚醚合成中的成功应用：反应在多环聚醚合成中的成功应用： （在两个在两个sp2杂化碳原子间形成杂化碳原子间形成C-C键键）R1R2R3X+B(OH)2RPdn+R1R2R3R Suzuki-Miyaura 反应反应OOOHHCH3HHOHOOOOOOOOCH3OHHCH3HHHHCH3HHCH3CH3HCH3HOHHBrevetoxin B结构特点：结构特点：

12、反式聚醚反式聚醚OOPR1O9-BBN-HOOPBHR1OSuzuki-MiyauraOTfOOR2OOHOPOR2R1O1. hydroboration2. oxidationOOHOPOHOR2R1Oacetal formationOOHHOHXOR2R1OreductionOOHHOHHOR2R1O利用新反应进行有机合成设计的关键：掌握新反应的本质及适用范围利用新反应进行有机合成设计的关键：掌握新反应的本质及适用范围2、 利用特定利用特定原料原料的有机合成设计：的有机合成设计： 关键是如何充分利用关键是如何充分利用原料的结构特征及反应特性原料的结构特征及反应特性要尽量多地掌握天然原料的分

13、子结构特征要尽量多地掌握天然原料的分子结构特征-蒎烯（松节油主成分）OHOH? ?芳樟醇 龙脑CHOO其它天然产物？COOHabietic acid 松香酸cembrene 松柏烯 葡萄糖用于白三烯葡萄糖用于白三烯A4的合成：的合成：OHOOHOHHOOHOOOHCHOPhOOOHPhCOOHOOOMsPhCOOCH3HClK2CO3HOOHHCOOCH3白三烯A4合成的前体化合物 以以L-谷氨酸合成谷氨酸合成(+) or (-)-Butyl nonoctateHOOCCOOHNH2OOOHOCO2Bu-tHOHH(+)-butyl nonoctateOCO2Bu-tHOHH(-)-butyl

14、 nonoctate由原料进行有机合成设计的关键：对原料的结构和转化要充分了解由原料进行有机合成设计的关键：对原料的结构和转化要充分了解3、特定目标分子特定目标分子的有机合成设计：的有机合成设计： 给定特定目标分子给定特定目标分子进行合成是有机合成设计最常遇到的情况进行合成是有机合成设计最常遇到的情况 有机合成的目标分子包括有机合成的目标分子包括天然的与非天然天然的与非天然的有机化合物的有机化合物 以上两种策略最终都会归结到一个特定目标分子的合成以上两种策略最终都会归结到一个特定目标分子的合成 二、二、特定目标分子特定目标分子有机合成设计的三个步骤：有机合成设计的三个步骤：步骤一、目标分子的考

15、察：步骤一、目标分子的考察：结构特征和已知的理化性质结构特征和已知的理化性质步骤二步骤二、目标分子的目标分子的反合成分析反合成分析步骤三、合成路线的评价和选择：步骤三、合成路线的评价和选择：对合成树的剪裁、取舍对合成树的剪裁、取舍步骤一、对目标分子的步骤一、对目标分子的结构特征结构特征和已知的和已知的理化性质理化性质进行收集和观察，进行收集和观察， 由此可以由此可以 简化合成或避免不必要的弯路简化合成或避免不必要的弯路 角鲨烯：角鲨烯：30个碳，具有中心对称性，可以从中间向两边对称合成个碳，具有中心对称性，可以从中间向两边对称合成 CHOCHOLi+2OHHO1) CH3C(OEt)32)Li

16、AlH43)CrO3.2PyCHOOHC重重复复以以上上操操作作CHOCHOPPh3OHHO1) CH3C(OEt)3, H+2)LiAlH43)CrO3.2PyCHOOHC1) CH3C(OEt)3, H+OOOEtEtO123123123123Claisen rearrangementCCOOEtOEtO2)LiAlH43)CrO3.2Py 前列腺素前列腺素E2分子中分子中b b羟基酮体系不稳定羟基酮体系不稳定，因此在合成时应把这一结，因此在合成时应把这一结 构单元的形成放在最后几步：构单元的形成放在最后几步：OHOCOOHOHOHOCOOHOHacid/baseOCOOHOH步骤二步骤二

17、、 在对目标分子考察的基础上，采用反合成分析的方法，倒推出合成目在对目标分子考察的基础上，采用反合成分析的方法，倒推出合成目 标分子的各种路线和各种易得的起始原料。标分子的各种路线和各种易得的起始原料。 如如Vitamine A的反合成分析：的反合成分析： OHFGILiAlH4COORDiscon.CHO+COORPh3PDiscon.Ph3P=CHCOOC2H5FGIPh3POCOORBrDiscon.H2SO4OFGRNBSCOORDiscon. CH3COCH3OH-CHODiscon.B-O+COORCOOR柠檬醛：柠檬醛：天然原料天然原料步骤三步骤三、路线确定：对合成树的剪裁、取舍

18、，选出最佳路线、路线确定：对合成树的剪裁、取舍，选出最佳路线 确定路线需考虑的几个因素：确定路线需考虑的几个因素： 1、 立体化学立体化学 2、 路线长短路线长短 3、反应条件、反应条件 4、产率、产率 5、原料易得性、原料易得性 6、分离方法、分离方法颠茄酮的合成颠茄酮的合成 ONH2OHNOHNH2NaEtOHCH3IAgOHBr2(CH3)2NHN(CH3)2CH3IAgOHBr2QuinolineHBr(CH3)2NHNMeOWillstatter, 1896, 21 steps, 0.75%yield:(CH3)2NNaEtOH(CH3)2NBr2(CH3)2NBrBrheatBrN

19、Me2BrNMe2NaOHCl-Cl130NMeNMeBrHBrNMeORobinson, 1947, 3 steps, 90% yield：应用应用Mannich反应进行重新设计反应进行重新设计CHOCHO+NCH3HH+COH2CCO2-H2CCO2-pH=5Mannich CO2-OCO2-NMeH+CO2HOCO2HNMeheatONMe第二章第二章 目标分子的考察目标分子的考察 （有机合成设计步骤一）（有机合成设计步骤一） 一、目标分子的一、目标分子的结构特征结构特征 二、目标分子的二、目标分子的化学反应性质化学反应性质 三、类似化合物的三、类似化合物的合成借鉴合成借鉴 四、目标分子

20、的四、目标分子的生源合成途径生源合成途径 一、目标分子的一、目标分子的结构特征结构特征的考察：的考察： 1、对称性：可简化目标分子的合成难度、对称性：可简化目标分子的合成难度 a. 分子内具有轴对称性的两部分结构分子内具有轴对称性的两部分结构完全一致完全一致（对称对称 轴：第一类对称元素轴：第一类对称元素）；）； b. 分子内具有对称面、对称中心和旋转反应轴对称性的分子内具有对称面、对称中心和旋转反应轴对称性的 两部分呈两部分呈对映关系对映关系，立体化学相反（，立体化学相反（对称面、对称中对称面、对称中 心、对称反轴：第二类对称元素心、对称反轴：第二类对称元素） 对称分子的合成策略：对称分子的

21、合成策略： 对称二部分的对称二部分的会聚合成会聚合成 从中心出发的从中心出发的双向合成双向合成OHMgBr2 + CH3COOC2H5OOOOOOOH4OOHO1) MsCl2) DBULDA4MeOOOMeOCHOTBSOOHCOTBSNiCl2-Zn powderMeOO+II4+OMeO(+)-ancepsenolide C2轴对称轴对称两部分完全一致两部分完全一致HOHHHHOHROHHHHOROOAcOOHHCOOH Kolbe electrolysisC2(+)-onocerin ：C2轴对称，两部分完全一致轴对称，两部分完全一致AcOOHHCOOH Kolbe electroly

22、sisOAcOHHOOCH+AcOHHHHOAcOOP(OMe)2CHOOMeMeOn-BuCOOMeONaH, benzeneHorner-Wadsworth-EmmonsOMeMeOn-BuCOOMeCOOMeMeOOMenBuHOnBuOHHOOHnBuOHHO(-)-cylindrocyclophane A： C2对称轴 2、潜在对称性：、潜在对称性： 有些分子本身并无对称性，但经过有些分子本身并无对称性，但经过反合成转化反合成转化后可得到一个后可得到一个 对称的分子，即具有对称的分子，即具有潜在对称性潜在对称性，同样可以大大简化合成的难度：，同样可以大大简化合成的难度：（天然产物分子

23、中存在潜在对称性的例子很多）（天然产物分子中存在潜在对称性的例子很多）地衣酸（地衣酸（usnic acid） OOHOH3COHH3COOHOOHOHHOCH3OOHOHHOCH3OHOHHOCH3COOEtEtOOCEtOOCCOOEtO+OOEtOClCH3月桔烯碱月桔烯碱 NCHORNTsOHNHNHHNCF3COOHsilica gelNHHNNHHNHNHHN二、目标分子的二、目标分子的化学反应性质化学反应性质的考察：的考察： 1、目标分子的、目标分子的稳定性稳定性： 做反合成分析时，应做反合成分析时，应将分子中不稳定的部分尽量提前考虑将分子中不稳定的部分尽量提前考虑， 这样在合成时

24、不稳定的部分将在这样在合成时不稳定的部分将在合成路线的最后阶段合成路线的最后阶段引入，从而引入，从而 避免不必要的副反应或增加保护基。避免不必要的副反应或增加保护基。OHOCOOHOHPGI2OOHOHOO分子内的烯醇醚部分不稳定分子内的烯醇醚部分不稳定青蒿素分子中的过氧键不能耐青蒿素分子中的过氧键不能耐受还原等反应条件受还原等反应条件 2、目标分子的降解物能否再合成回目标分子、目标分子的降解物能否再合成回目标分子 Woodward 奎宁的合成：奎宁的合成： NNCH3OHOquininedegradationNCH3OOquinotoxineNNCH3OONAl-NaOEtEtOHNicol

25、aou紫杉醇的合成：紫杉醇的合成： OOHOAcOOBzOHOAcONPhOOHPhOabcHTaxolOOHOAcOOBzOHHOHOOOAcOOBzOHHOAcOOTES1) TESCl2) Ac2OOOAcOOBzOHAcOOTES1) CS2, MeINaH2) Bu3SnHAIBNOOAcOOOAcOOTESO1) K2CO3CH3OH2) CDITBAFOOAcOOOAcOOOHTaxol反合成关键中间体考察各羟基反应选择性的差别：考察各羟基反应选择性的差别：OOO OOBnHOOOTiCl3, Zn-Cu, DMEMcMury reactionOOOBnHOOOHOOH关键反应关

26、键反应 碳酸酯五元环起到了固定构象的作用碳酸酯五元环起到了固定构象的作用三、三、类似化合物合成经验类似化合物合成经验的考察：的考察：一种合成设计非常一种合成设计非常实用和有效实用和有效的方法，可以减少许多试探索的过程；的方法，可以减少许多试探索的过程； 可以采用相同或相近的可以采用相同或相近的合成策略和合成路线合成策略和合成路线，具体的合成反应具体的合成反应也可以借鉴也可以借鉴 在合成设计的起始阶段，应在合成设计的起始阶段，应全面系统的了解和掌握类似物合成的相关文献全面系统的了解和掌握类似物合成的相关文献OOOHOOHOHH3COOC1) Br22) SiO2OOOHOOHOHH3COOCOH

27、阿克拉霉素的配基阿克拉霉素的配基aklavinone合成采取了类似的策略：合成采取了类似的策略： OOOHOHOCH3OOH1) Br22) SiO2OOOHOHOCH3OOHOH柔红霉素配基柔红霉素配基柔红酮（柔红酮（daunomycinone）最后一步的合成：最后一步的合成：四、目标分子四、目标分子生物合成途径生物合成途径的考察：的考察：角鲨烯酶角鲨烯HO羊毛甾醇 Stork和和Eschenmoser 1955年提出了如下假说，年提出了如下假说， 据此，据此，Johnson等用等用 非酶催化的方法合成了各种甾体化合物非酶催化的方法合成了各种甾体化合物 ： 生源假说生源假说或业已证明的或业已

28、证明的生源合成途径生源合成途径，可以为设计新颖而有效的，可以为设计新颖而有效的合成路线提供借鉴合成路线提供借鉴 植物黄花蒿中除青蒿素外，还发现了植物黄花蒿中除青蒿素外，还发现了青蒿酸青蒿酸，因此认为青蒿酸是青蒿，因此认为青蒿酸是青蒿 素生物合成的前体，并据此设计了以青蒿酸为中间体的合成路线，并素生物合成的前体，并据此设计了以青蒿酸为中间体的合成路线，并 获得了成功：获得了成功：HOOCOHCCH3OOCOCH3OOCOCH3OOOHOHOO青蒿酸青蒿素COOCH3HOOHOHOCH3COOCH3HOOOOCH3a2bcOCH3COOCH3TBDMSOOOOCH3COOHHOOHOH35dOCH

29、3CH2OHTBDMSOOOOCH3eOCH3CH2OBzTBDMSOOOOCH367fOCH3CH2OBzTBDMSOOOOCH3HOHO84 由莽草酸合成由莽草酸合成Zeylenone:2COOHHOOHOHCH2OBzBzOHOHOO1ZeylenoneShikimic acidgOCH3CH2OBzTBDMSOOOOCH3OO910CH2OBzTBDMSOOHOHOOhiCH2OBzTBDMSOOO 11CH2OBzHOOO12jkCH2OBzBzOOOCH2OBzBzOOOO13CH2OBzBzOHOHOO1lm14An LIU, Zhan Zhu LIU*, et al, Tota

30、l Synthesis of (+)Zeylenone, Tetrahedron, 2004, Vol.60, No.16, P3689-3694 第三章：反合成分析第三章：反合成分析（有机合成设计步骤二）（有机合成设计步骤二） 一、一、概念及术语概念及术语 二、官能团的分拆二、官能团的分拆 三、官能团转化三、官能团转化 四、多键分拆四、多键分拆 五、重排法五、重排法 六、六、碳环的合成碳环的合成 七、反合成分析的一般规律七、反合成分析的一般规律 八、天然产物反合成分析实例八、天然产物反合成分析实例Retrosynthetic (or antisynthetic) analysis is a

31、problem-solving technique for transforming the structure of a synthetic target (TGT) molecule to a sequence of progressively simpler structures along a pathway which ultimately leads to simple or commercially available starting materials for a chemical synthesis. The transformation of a molecule to

32、a synthetic precursor is accomplished by the application of a transform, the exact reverse of a synthetic reaction, to a target structure. -E. J. Corey 反合成分析（反合成分析（antithesis）：）：由靶分子出发，用逆向由靶分子出发，用逆向切断、连接、重切断、连接、重 排和官能团互换、添加、除去排和官能团互换、添加、除去等方法，将其变换成若干中间产等方法，将其变换成若干中间产 物或原料，然后重复上述分析，直到中间体变换成所有廉价易物或原料，

33、然后重复上述分析，直到中间体变换成所有廉价易 得的合成子等价试剂为止。得的合成子等价试剂为止。 一、概念及术语：一、概念及术语： 1、合成子（合成子（synthon）：组成目标分子或中间体骨架的各个单：组成目标分子或中间体骨架的各个单 元结构的元结构的活性形式活性形式。根据形成碳碳键的需要，合成子可以。根据形成碳碳键的需要，合成子可以 是是离子形式离子形式，也可以是，也可以是自由基自由基或周环反应所需的或周环反应所需的中性分子中性分子。 A- + B+ AB C6H5CCHCOCH3CH2CH2COCH3OOOC6H5CCHCOCH3OOCH2CH2COCH3O+OOHOOHCO2EtCO2E

34、tCO2MeCO2Me+CO2MeCO2Me a-合成子及合成子及d-合成子合成子： 接受电子的离子合成子称为接受电子的离子合成子称为a-合成子（合成子（acceptor）；给出电子的合成；给出电子的合成 子称为子称为d-合成子（合成子（donor）。 为了表示为了表示合成子中心碳原子合成子中心碳原子和和已存在的官能团已存在的官能团之间的相对位置，在之间的相对位置，在“a” 或或“d”的右上角标上不同的数字。的右上角标上不同的数字。a0 及及d0表示杂原子本身作为合成子表示杂原子本身作为合成子 不同类型合成子及其等价试剂不同类型合成子及其等价试剂 合成子类型合成子类型 合成子合成子 等价试剂等

35、价试剂 官能团官能团 d0 CH3S- CH3SH SH d1 -CN KCN CN d2 -H2C-CHO CH3CHO CHO d3 -CCCH2-NH2 LiCCCH2NH2 NH2 a0 +PMe2 Me2PCl PMe2 a1 Me2C+-OH Me2C=O C=O a2 +CH2COMe BrCH2COMe C=O a3 +CH2CHCO2R H2C=CH-CO2R CO2R 2、 逆向切断、逆向连接和逆向重排逆向切断、逆向连接和逆向重排： 这三种方法是反合成分析中这三种方法是反合成分析中变换靶分子骨架变换靶分子骨架的常用方法。的常用方法。 目的：目的： 将靶分子变换成比母体化合物

36、更将靶分子变换成比母体化合物更容易制备容易制备的前体化合物；的前体化合物； 为了做逆向切断、连接、重排等变换，必须为了做逆向切断、连接、重排等变换，必须将靶分子上原来不合适的官能团将靶分子上原来不合适的官能团 变换成所需要的形式变换成所需要的形式，或暂时添加某些必要的官能团；，或暂时添加某些必要的官能团； 添加某些活化基、保护基、阻断基或诱导基，以添加某些活化基、保护基、阻断基或诱导基，以提高化学、区域和立体选择性提高化学、区域和立体选择性。逆向切断（逆向切断（antithetical disconnection）： 用用切断化学键切断化学键的方法把靶分子骨架剖析成不同性质的合成子；的方法把靶

37、分子骨架剖析成不同性质的合成子； OOHOOH(d)(a)O+CH3CHOLiN(Pr-i)2逆向连接（逆向连接（antithetical connection）：）：将靶分子中两个适当碳原子用将靶分子中两个适当碳原子用 新的化学键新的化学键连接起来；连接起来；CHOCHOO3, Me2S, CH2Cl2逆向重排（逆向重排（antithetical rearrangement）：将靶分子骨架：将靶分子骨架拆开和重新组装拆开和重新组装。NHONOHretro-Beckmann transformH2SO4, heat 3、逆向官能团互换、添加、除去、逆向官能团互换、添加、除去 逆向官能团互换：逆

38、向官能团互换：antithetical functional group interconversion, FGI OOHHCrO3/H2SO4HgCl2/aq. H2SO4FGI逆向官能团添加：逆向官能团添加：antithetical functional group addition, FGA OOCOOHOH+, heatH2/Pd-CFGA逆向官能团除去逆向官能团除去：antithetical functional group removal, FGR OOHO1. LDA(THF)2. O23. I-/H2OFGR4、极性反转（、极性反转（umpolung） 将某一合成子的正常极性转

39、化成为其电性相反的合成子将某一合成子的正常极性转化成为其电性相反的合成子（如（如a1 d1），或将电荷从原来的中心碳原子迁移到另一个碳），或将电荷从原来的中心碳原子迁移到另一个碳原子上，这些过程均称为原子上，这些过程均称为“极性反转极性反转”。 极性反转的主要方法有：极性反转的主要方法有：交换杂原子、引入杂原子、添加交换杂原子、引入杂原子、添加杂原子杂原子O12345678-CBrH1)Ph3P2)-HBrCPPh3CXMgCMgXCOHHSHS1)2) NaHCSSadadad 添加杂原子：添加杂原子： 引入杂原子：引入杂原子： RCO3HddOaaHOBr2BrOda 对醛基加成：对醛基加

40、成： a1d2OArHCN-OHArCNa1d3ORH1) CCH2) O3) H+ORCC二、官能团的分拆（二、官能团的分拆（disconnection）（）（以含氧基团为例以含氧基团为例） 1、 醇：醇： ROHRXRCHORCO2HROCORalkeneROR2、b b羟基化合物和羟基化合物和,b,b不饱和羰基化合物：不饱和羰基化合物： b b羟基化合物：利用羟基化合物：利用羟醛缩合反应羟醛缩合反应ROROHRaldol condensationRHO+RCH2ROHOHOHO+HO ,b ,b不饱和羰基化合物：利用各种活泼亚甲基的缩合反应不饱和羰基化合物：利用各种活泼亚甲基的缩合反应

41、R1R2ROR1R2OH2CRO+OOO3、1，3二羰基化合物：二羰基化合物： 利用克莱森缩合反应（利用克莱森缩合反应（Claisen condensation） CH3CCH2COC2H5OOCH3CO+CH2COC2H5O2CH3CO2C2H5OCO2CH2CH3OCO2CH2CH3OCC2H54、1，5二羰基化合物二羰基化合物 Michael 加成加成OOCO2C2H5OCO2C2H5O+OOOOOC2H5O+ CH3CO2C2H55、-羟基羰基化合物羟基羰基化合物 （1 1）、）、-羟基酸羟基酸PhOHPhOHOHC2H5O2COHOHCN+OHCOHCHO+CH2O(2)、-羟基酮羟

42、基酮RORHCCNaRROHCCHH2SO4Hg2+RROHCCH3OOOOOH HOCCOHOHO+CHCH+O(3)、1，2二醇二醇 OsO4或或KMnO4氧化法：氧化法：OOHHHHCO2CH3FGIHOHOHHHHCO2CH3FGRHHCO2CH3+CO2CH3 酮还原偶联法：酮还原偶联法： ORR2Mg-HgbenzeneRRRROHOH(4)、1，4二羰基化合物二羰基化合物 1，4二羰基化合物：二羰基化合物：RCCH2CH2CORORCCH2O+ CH2CORXOC2H5O2COOC2H5O2COBr+ g g-羟基化合物羟基化合物 OPhOHO+OPh(5)、1，6二羰基化合物二

43、羰基化合物 RROORRO3HO2CCO2HHO2CCO2HCO2HHO2CCO2HHO2C 三、官能团转化（三、官能团转化（transformation） 1、官能团变换（、官能团变换（FGI）的应用：）的应用： SSOSSOOHFGIOHCSSO2、官能团引入（、官能团引入（FGA） 青蒿素青蒿素HCH3O2COOFGAOHCCH3O2COOO+CH3O2COOHCCH3CH3OHCH3HOCH3CH3NH2CH3H2NCH3CH3NH2CH3H2NHO3SCH3CH3NO2CH3O2NHO3SCH3CH3CH3HO3SCH3CH3CH3Vitamine E 四、多键分拆四、多键分拆 有两

44、类反应可用于多键分拆的反合成分析，分别为有两类反应可用于多键分拆的反合成分析，分别为多键多键 同时形成的协同反应同时形成的协同反应和和多个键依次形成的串联反应多个键依次形成的串联反应 1、协同反应：、协同反应：Diels-Alder反应反应（多键同时形成）（多键同时形成）OR1R2OO+R1R25+2RR2R1CH3O2CCH3O2C5+2Rh(CO)2Cl22RhCl(PPh3)3RR2R1CH3O2CCH3O2C2、串联反应（、串联反应（Tandem/Cascade or Domino Reaction） （多键依次形成）（多键依次形成） a. , b-, b-不饱和酮的串联加成：不饱和酮

45、的串联加成：OOO1). Bu3SnOTBDMS2). ICOOCH3OOOOTBDMSCO2CH3OOOBu3SnOTBDMSOOOOTBDMSICOOCH3OOOOTBDMSCO2CH3机理：机理：b. 双重双重Michael加成串联反应加成串联反应 OSiMe3+OOCH33eq. Et2AlClHHOOOCH3OSiMe3+OOCH3OSiMe3OCH3OOOCH3OHH机理：机理： c. 多烯环化多烯环化（C-C键依次形成）键依次形成） OCO2MeCF3CO2HgHg(CF3CO2)2, CH3NO2CO2MeOPO(OEt)2CO2MeOPO(OEt)2CF3COOHg+机理：机

46、理： 五、重排法五、重排法 合成中常常利用重排来构筑其他反应难于完成的一些结构单元合成中常常利用重排来构筑其他反应难于完成的一些结构单元 Wagner-Meerwein重排：正碳离子重排重排：正碳离子重排HHOH2H+HOHHHOHHrearrangementHHOHOHHdiscon.O+机理：机理： 六、六、 碳环的合成碳环的合成 1、三元碳环、三元碳环 单键分拆：单键分拆：RRRRRRad两键分拆：两键分拆： 卡宾加成卡宾加成RRRRR+CHRCarbeneOORO(CH3)2C=N2hvOORO2、四元碳环、四元碳环2+2环加成环加成前列腺素中间体：前列腺素中间体： OOOFGAOCl

47、Cl+O= =CCl2烯酮烯酮七、反合成转化一般规律：七、反合成转化一般规律： 1、 对称部分先拆分；对称部分先拆分；2、 分子中不稳定部分先拆分或先行官能团转化；分子中不稳定部分先拆分或先行官能团转化；3、 影响分子反应性及选择性的基团先转化；影响分子反应性及选择性的基团先转化；4、 优先拆分优先拆分C-X键；键；5、 碳碳键拆分时优先拆分：碳碳键拆分时优先拆分： a. 分子的中部；分子的中部； b. 分子中的分叉点；分子中的分叉点； c. 分子中的环键结合处分子中的环键结合处6、 先安排反应产率高的转化，或成功把握大的转化。先安排反应产率高的转化，或成功把握大的转化。 1、青蒿素：、青蒿素

48、： 八、天然产物经典反合成分析举例八、天然产物经典反合成分析举例OOHHOOOOHHO2CHOHCHOOFGROHRO2CHOHCconnect.HRO2COHRO2COHRO2COHRO2CORO2COO+HOOHCHOH2C香茅醇2、银杏内酯、银杏内酯B（Ginkgolide B）（）（E. J. Corey, 1988） OOOOOMeHHOOHt-BuHOHOHOHOOOOOMeHHOOHt-BuHHOHepoxide openingOOOOtBuOMeHOOHt-BuHOaldol condensationOtBuOMeOOOOHt-BuHOO+epoxidation去除环张力、降低

49、氧化态去除环张力、降低氧化态OOOOHt-BuHOoxidationOOOOHt-BuHring closureOOOHOHt-BuOMe羟基化OOHOHt-BuOMeOHOHt-Bu酮氧化2+2环加成OHt-BuCOOt-BuMeOCOOHOt-BuMeOOTandem vicinaldifunctionalizationOOMeMeOPd-catalyzedcoupling reactionOOMeOMeTMSOOMeOMet-Bu Ot-BuOOMeGinkgolide B的合成的合成: TfOt-BuOOMet-BuOOMeHO2COt-BuHOH4Ot-BuHHOO44t-BuHHO

50、OXSSX=CH2OH X=CHOt-BuHXOOOOMeMeOHX=H X=OH34101112Tandem vicinaldifunctionalization2+2环加成t-BuHOOOMeOHXHO34101112X=H2 X=Ot-BuHOOOOHOOt-BuHOOOHOOOHt-BuO2CHMet-BuHOOOHOOHMeHOOHROR=H R=TBMSt-BuHOOOHOOHMeHOOHROOHOR=H R=TBMS3、Amphotericin：（：（K. C.Nichlaou, 1988） OMeOHNH2OHOOOOHOHOHOHOHOHOHCOOHOMeMeHOMeGlyc

51、osidationOOOOHOHOHOHOHOHOHCOOHOMeMeHOMeKetophosphonate-aldehyde condensation(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)OOOOHOHOHOHOHOHOHCOOHOMeMeHOMePO(OMe)2OHPO(OMe)2ester bondOHOMeMeHOMeHOOOOHOOOHOHCOOHOPO(OMe)2OHOHorner-Wadsworth-EmmonsHydrogenatinHorner-Wadsworth-Emmons; ring closureHorner-wardsworh-Emmo

52、nsOHMeMeHOMeOHCO2Et(EtO)2POOOBnOOHOOOOTBS(MeO)2POOTBSOTBSOOHTBSOOPh第四章：合成路线的评价和选择第四章：合成路线的评价和选择 （有机合成设计步骤三）（有机合成设计步骤三） 一、路线的灵活性一、路线的灵活性 二、路线的合成效率二、路线的合成效率 三、立体化学问题三、立体化学问题 四、化学反应的选择四、化学反应的选择 五、绿色化学合成五、绿色化学合成 一、路线的灵活性评价（一、路线的灵活性评价（flexibility） 1、灌渠式、灌渠式 2、伞状扩散型、伞状扩散型 3、接力型、接力型1、设计和选择、设计和选择灌渠式灌渠式的合成树：

53、的合成树： 设计一个设计一个关键中间体关键中间体，以便在实际合成时一条路线走不通的情，以便在实际合成时一条路线走不通的情 况下，利用该关键中间体实施另一条路线的探索，或利用该中间况下，利用该关键中间体实施另一条路线的探索，或利用该中间 体进行多条路线的探索。体进行多条路线的探索。 SM ITM TM 喜树碱（喜树碱（camptothecin）的合成：）的合成：NOCNCH3O关键中间体1NOCO2HCH3O多步，收率低NNOC2H5OONOCNCH2CO2EtOO多步NNOOO20%80NOCNCHCO2EtOOC2H5多步NOOOOONOOOOOHONOCNCHCO2EtOOAcONNOC2

54、H5OOOHO2, CuCl2 DMFMeNH关键中间体2乙基化收率低乙基化羟基化成内酯环羟基化乙基化成内酯环羟基化水解羧乙基化COOHOHHHOhyodeoxycholic acidOHHAcOPhPhAcOPhPhOOOHHHOPhPhAcOPhPhOOOHHAcOPhPhAcOPhPhHOCH3AcOHOCH3O6-甲基黄体酮关键中间体6-甲基黄体酮的合成2、设计和选择、设计和选择伞状扩散型伞状扩散型合成模式：合成模式： 这种设计使得合成路线有利于合成具有这种设计使得合成路线有利于合成具有结构多样性的产物结构多样性的产物，从而，从而 建立起某一类化合物的建立起某一类化合物的通用合成方法通

55、用合成方法，以便进行，以便进行类似物的合成和构效类似物的合成和构效 关系研究关系研究：SM1 TM1SM2 TM2SM3 TM3SM4 TM4Corey内酯在前列腺素合成中的应用：内酯在前列腺素合成中的应用：OROOHOOORR2Corey内酯3、设计、设计接力型接力型的合成模式：的合成模式： 在合成设计时，可以利用在合成设计时，可以利用天然产物降解产物天然产物降解产物或其他或其他天然界存在的天然界存在的产物产物作为中间体，一方面利用该中间体进行目标分子的合成研究，另作为中间体，一方面利用该中间体进行目标分子的合成研究，另外同时进行该中间体的合成研究。外同时进行该中间体的合成研究。 降解降解

56、再复合再复合TM 关键中间体关键中间体 简单简单SM 马钱子碱马钱子碱strychnine的合成：的合成： NONOHHHHHNNCO2MeHOOHH降解多步NNH2H 二、二、设计路线的合成效率设计路线的合成效率： 1、汇聚式（汇聚式（convergent）和直线式）和直线式(linear)合成路线：合成路线：汇聚式汇聚式合成路线合成路线 总产率高，并且可以分头并进，应优先考虑并采用总产率高，并且可以分头并进，应优先考虑并采用 如一条合成路线有如一条合成路线有10步反应，每步产率步反应，每步产率90，对于不同的合成设计，对于不同的合成设计 总收率不同：总收率不同： 4步步SM1 2步步 4步

57、步 53总收率总收率 SM2 10步步SM 34.9%总收率总收率汇聚式合成汇聚式合成 FOHOHHOHFOTMSOHOTBSTBSOPOPh2OHCO2EtFOTMSI2、反应顺序：、反应顺序： 产率低的反应尽可能安排在合成路线的开头阶段产率低的反应尽可能安排在合成路线的开头阶段，如需拆分也尽量安排在早期如需拆分也尽量安排在早期 3、序列合成和平行合成：序列合成和平行合成：“一锅法一锅法”（in one pot） 序列合成：（序列合成：（successive, sequential or programmable synthesis） 前后反应在同一容器内的组合前后反应在同一容器内的组合。序

58、列合成在寡糖的。序列合成在寡糖的 合成上应用较多：合成上应用较多： OOOHSEtOMeOOMe+OSEtOBnBnOBnOOOOHOMeOMeOOMeOOOMeOMeOOOOMeOOOBnBnOBnOOOMeOOMeNIS, cat. TfOHNIS, cat, TfOH平行合成：（平行合成：（parallel synthesis）在一个反应容器内，一个底物的两）在一个反应容器内，一个底物的两 个部位上同时进行不同的反应。个部位上同时进行不同的反应。 MeOPhOMeO+OEtOTBSPhOTMS+( C6F5)2SnBr2PhCO2EtOOMeOTBSPh三、路线的立体化学问题三、路线的立

59、体化学问题 设计的合成路线应具有设计的合成路线应具有高度立体选择性高度立体选择性，特别是在用全合成的方，特别是在用全合成的方法确证天然产物的绝对构型时，合成路线应能保证合成出单一的立体法确证天然产物的绝对构型时，合成路线应能保证合成出单一的立体异构体：异构体： COOHOHOHOHCOOHOHOHCOOHOHLTB46810白三烯的结构确证白三烯的结构确证:已知白三烯分子中三个共轭双键，其中有两个已知白三烯分子中三个共轭双键，其中有两个E式、一个式、一个Z式式以异构体（以异构体（6E, 8E, 10Z）的合成为例：）的合成为例：每一步都是立体可控的每一步都是立体可控的 OHOHLAHSharp

60、lessOOHLindlarsH11C5OOOOHCHOOTBDMSOTBDMSP+Ph3I-OCOOCH3OOTBDMSCOOCH3OOHCOOCH3OH6810WittigWittigrearrangement四、路线所拟采用的化学反应问题四、路线所拟采用的化学反应问题 化学反应是路线设计的基础，化学反应是路线设计的基础，一般采用已知的或在类一般采用已知的或在类似化合物的合成中应用良好的反应似化合物的合成中应用良好的反应，或，或新设计的反应新设计的反应。 OOOCHOOCHOOHCOOCH3OHCOOCH3O-紫罗兰酮StrigolMCPBA98%O3quant.pyrrole76%1.N