水溶性药物缓控释设计

1、水溶性药物口服缓控释制剂的设计一、缓控释制剂的概念中国药典中国药典20002000年版的定义年版的定义：缓释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。控释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。USP24版对缓释制剂及控释制剂的定义版对缓释制剂及控释制剂的定义缓释(sustained release)、控释(controlled release)、长效（prolonged release）等

2、视同延释(extended release)，比普通速释制剂的给药次数至少减少次数至少减少1/21/2或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。调释(modified release)制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂（delayed release），后者即通常意义上的肠溶制剂。二、开发缓控释制剂的意义1、对于半衰期短的药物制备成缓控释，可以减少服药次数，提高病人服药的顺应性。2、使血药浓度平衡，避免峰谷现象，有利于降 低药物的毒副作用。三、缓控释制剂的处方和工艺1、骨架型 骨架片、缓控

3、释颗粒压制片、胃内 滞留片、生物粘附片、骨架型小丸2、膜控型 微孔膜包衣片、膜控释小片、肠溶膜控释片、膜控释小丸3、渗透泵片4、植入剂四、水溶性药物缓控释制剂的设计水溶性药物制备成口服缓控释制剂比脂溶性药物要困难些，因水溶性药物有“剂量突释剂量突释”的倾向。水溶性大的药物主要是控制药物在胃肠道有合适的释放速率，避免开始的快速释放产生剂量突释。如亲水凝胶骨架片，脂溶性的药物可以通过亲水凝胶骨架的溶蚀来控制释药速度，但水溶性的药物可以穿透亲水凝胶层将药物释放，如果单纯用亲水凝胶骨架控制水溶性药物的释放比较难。随高分子材料和制剂技术的发展，各种水溶性药物释放系统设计的报道日益增多。文献报道的一些制备

4、成缓释制剂的药物： 盐酸伪麻黄碱、盐酸二甲双胍、愈创甘油醚、卡托普利、盐酸普萘洛尔、盐酸苯丙醇胺、单硝酸异山梨酯、利巴韦林、曲匹地尔、盐酸地尔硫卓、碘化钾、盐酸曲马多、磷酸川芎嗪、硫酸庆大霉素、萘普生钠、盐酸氨溴索、维生素C等控制水溶性药物释放的主要方法 1、亲水凝胶骨架材料 2、亲水凝胶骨架材料+阻滞剂 3、水不溶性骨架材料 4、膜控骨架 5、混合骨架 6、微丸包衣 7、微囊 8、渗透泵 9、分子筛1、亲水凝胶骨架材料、亲水凝胶骨架材料l亲水凝胶骨架片释放药物的过程： 水侵入片表面 HPMC凝胶化 水通过凝胶层向片心渗透 药物通过凝胶层逐步释放 外表胶层逐步溶解 片剂溶解l文献报道，可以通过

5、增加亲水凝胶骨架材料的用量或联合使用多种亲水凝胶骨架材料来控制水溶性药物的释放。举例举例盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱 HPMC、微晶纤维素、乳糖混合 PVP乙醇溶液为粘合剂 盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍 HPMC K4M、乳糖混合 10%PVP30 乙醇液做粘合剂 l愈创甘油醚愈创甘油醚 乳糖、HPMCK4M混合， HPMC（5CPS）80%无水乙醇溶液为粘合剂 l卡托普利卡托普利 HPMC为骨架材料（60%效果最佳） 粉末直接压片。 提高乳糖的用量借以增加片重的方法，是降低卡托普利在亲水凝胶缓释骨架片中释放速率的有效途径。 联合使用l盐酸伪麻黄碱：盐酸伪麻黄碱： HPMC+卡波姆934 l盐酸普萘洛

6、尔：盐酸普萘洛尔： HPMC K4M+卡波姆974P l盐酸苯丙醇胺：盐酸苯丙醇胺： HPMC K100M+卡波姆971P 2、亲水凝胶骨架片、亲水凝胶骨架片+阻滞剂阻滞剂l阻释剂的作用，就是使片子凝胶层变得致密，减少药物通过水化凝胶层向水中的释放。l常用的阻滞剂：硬脂酸、乙基纤维素、高粘度PVPK90，蜡质888、十八醇、淀粉举例单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯（直接压片）（直接压片） 单硝酸异山梨酯 60mg 羟丙甲基纤维素（HPMC K100M）40mg 硬脂酸 20mg PVPK90 30mg HPMC K100M为亲水凝胶骨架材料 硬脂酸和PVPK90作为阻滞剂 l利巴韦林利巴韦林 HP

7、MC K15M、硬脂酸、乳糖 20%乙醇为润湿剂 HPMC为骨架材料，硬脂酸为阻滞剂 3、水不溶性骨架材料特点：粘度高，形成的骨架孔道孔径小。药物通过孔道扩散和骨架溶蚀释放药物，因此可以控制水溶性药物的释放。 也可以通过加入亲水性致孔剂增加骨架的渗透性。水不溶性骨架材料水不溶性骨架材料 巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油脂、硬脂酸、蜂蜡、乙基纤维素等l水溶性致孔剂水溶性致孔剂：PEG、PVP等 举例曲匹地尔曲匹地尔 乙基纤维素乙基纤维素、乳糖、PEG6000混合，加硬脂酸钙，熔融 10%EC的乙醇水溶液为粘合剂 盐酸地尔硫卓盐酸地尔硫卓 单硬脂酸甘油脂单硬脂酸甘油脂、果糖、微晶纤维素混合 P

8、VP醇溶液为粘合剂 碘化钾碘化钾 单硬脂酸甘油脂单硬脂酸甘油脂、硬脂酸硬脂酸、蜂蜡蜂蜡等熔融，加入碘化钾，充分搅拌快速冷却，摇摆制粒。 熔融后存在一个缓慢固化的过程（固化是材料内在结构的改变过程，其结果表现为材料内部作用力增加，致密程度增加，硬度增大） 4、膜控骨架凝胶骨架凝胶骨架和薄膜包衣薄膜包衣共同控制水溶性药物的释放双控技术制备缓释片的过程中，影响药物释放的因素除了凝胶骨架外，还与控释薄膜包衣有关。药物释放初期，主药从片芯扩散出来，通过控释薄膜进入释放介质，膜的多孔性、弯曲率、几何形状、厚度等对释放的影响较大。举例举例盐酸曲马多盐酸曲马多 缓释片芯：缓释片芯：HPMC K15M、预胶化淀

9、粉（starch1500）混合，直接压片 包衣液包衣液：EudragitRS100加入95%乙醇溶液，加入PVPK30 、PEG6000等致孔剂 磷酸川芎嗪磷酸川芎嗪 缓释片芯缓释片芯：HPMCK100M、磷酸氢钙 10%PVP醇溶液为粘合剂 包衣液包衣液：乙基纤维素（醇溶）+壳聚糖（酸溶） 邻苯二甲酸二丁酯作增塑剂 释放机理释放机理可能是：包衣膜中水溶性的壳聚糖溶解，使膜上形成很多微孔，体液通过微孔进入片芯，形成HPMC缓释骨架，有效地避免突释。 5、混合骨架、混合骨架混合骨架：亲水凝胶骨架亲水凝胶骨架+不溶性骨架不溶性骨架亲水凝胶的缓释能力主要取决于凝胶层的形成速度、强度和粘度。 不溶性材

10、料的缓释能力则取决于骨架中水通道的形成、数量和曲率。混合骨架材料可以解决亲水凝胶骨架控释不足以及水不溶骨架稳定性不佳的问题，可以综合各组成材料的优点。举例l硫酸庆大霉素硫酸庆大霉素 骨架材料：HPMC 、丙烯酸树脂号及十八醇 l萘普生钠萘普生钠 骨架材料：HPMC K4M、Eudragit RLPO l曲马多曲马多 骨架材料： HPMC、氢化植物油卡托普利卡托普利 骨架材料：HPMC K4M、蜡质888（compritol888）HPMC用量太少，则以孔道释药为主，少量HPMC的水化膨胀能明显增大骨架的空隙率和溶蚀速度，加快药物释放。HPMC用量增加，释药机制变成扩散阻滞，compritol8

11、88 使疏水性凝胶层强度、粘度尤其是吸水速度降低。6、微丸包衣、微丸包衣微丸服用后可广泛而均匀地分布在胃肠道内，有利于提高药物的生物利用度，减轻对胃肠道的刺激。微丸不受胃排空的影响，吸收均匀，个体差异小，释药行为是各小丸释药行为的总和，重现性较好。多单位微丸适合于复方制剂的设计，可控性强水溶性药物的缓释微丸主要通过包衣控制药物释放 包衣材料：甲基丙烯酸共聚物、乙基纤维素，水分散体等举例l单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯 含药微丸制备含药微丸制备：单硝酸异山梨酯、EC、丙烯酸树脂 用EC醇溶液为粘合剂 包衣材料包衣材料：乙基纤维素、丙烯酸树脂、蓖麻油、吐温80 至微丸增重8%过15目筛整粒，干燥l单

12、硝酸异山梨醇酯水溶性强，药物释放快。 在不溶性骨架材料中掺入一些高粘度辅料（丙烯酸树脂） ，以阻滞药物的前期释放，提高药物的积累释放量。 用乙基纤维素混合溶液进行薄膜包衣，吐温80作为致孔剂，可达到理想的缓释效果。 卡托普利卡托普利 含药微丸含药微丸：卡托普利和微晶纤维素混合均匀加入20%乙醇溶液制成软材挤出机筛板挤出条状颗粒置滚圆机内滚圆丸芯干燥。 包衣液：包衣液：用乙基纤维素水分散体配置成10%包衣液 流化床包衣。 盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍 空白丸芯空白丸芯：微晶纤维素以水为粘合剂 含药微丸含药微丸：喷入药粉，3%HPMC水溶液为粘合剂 包隔离衣包隔离衣：滑石粉 包衣液包衣液：甲基丙烯酸树

13、脂（Eudragit L30D-55 和NE30D）药物为水溶性，直接用水性薄膜包衣液包衣，易使药物溶解在衣膜中，导致迅速释药。在含药微丸表面覆盖一层滑石粉，不仅可改善微丸表面的粗燥度，且可阻止水分迅速渗入丸芯，控制药物释放。 盐酸氨溴索盐酸氨溴索空白丸芯空白丸芯：流化床底喷上药，薄膜包衣。包衣液处方包衣液处方：15%邻苯二甲酸二甲酯为增塑剂，3%滑石粉为抗粘剂，配不同比例的Eudragit RS100/RL100，在糖衣锅中包衣。口服后水进入包衣膜，水溶性药物以及糖粉等辅料会溶解，在膜内形成高渗透压，药物通过膜孔从膜内释放。此种制剂要求膜具有较强的塑性。7、微囊微囊化技术包裹水溶性药物可以达

14、到缓释的效果。文献报道：维生素维生素C微囊微囊 通过乙基纤维素-聚乙烯-环己烷体系，利用温度降低后的相分离技术制备。 药物的溶出速率与包裹材料的渗透作用包裹材料的渗透作用及微囊微囊壁厚度壁厚度相关。 囊材释放药物速度囊材释放药物速度：明胶乙基纤维素苯乙烯马来酐共聚物聚酰胺 8、渗透泵、渗透泵 渗透泵是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。l渗透压活性物质渗透压活性物质：调节室内渗透压。如乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇等l推动剂推动剂：吸水膨胀，产生推动力。如分子量3-500万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯、分子量1-36万的PVP双室渗透泵片双室渗透泵片适于制备水溶性大的药物渗透泵片对技术要求较高，实施难度较大。9、分子筛、分子筛例如Si-MCM-41，有六方排列的直型孔道结构。介孔分子筛具有规则的孔道结构规则的孔道结构和化学均相化学均相性性，且其表面的硅羟基作为和有机客体分子反应得新的活性位点，可使药物结合在活性位点上，均匀地分散在介孔分子的孔道内。文献报道，水溶性药物卡托普利Si-MCM-41载药新体系，可以有效地控制水溶性药物的释放。药物分子进入分子筛的孔道，因孔道内表面硅羟基与药物羧基之间形成氢键，使药物分子较容易组装进入并滞留于孔道中。在模拟胃液中，溶出介质和药物分子的氢键作用强，药物分子从分子筛中缓慢释放。 10、其他双层缓释片双层缓释片 内层速释层+ 外