房颤抗凝治疗新进展(2)

1、房颤抗凝治疗新进展 房颤是卒中的独立危险因素心房内形成静脉样血栓血栓脱落，随血流到脑部，形成缺血性卒中房颤患者心房血流减慢，易产生涡流1.Wolf PA,Abbott RD, Kannel WB.Stroke 1991;22:983988. 2.Nadine E,Amanda G, Dominique A. Neuroepidemiology 2013;40:227239. 和非房颤患者相比，房颤患者卒中的发生风险增高5倍1 所有卒中的1520是由AF导致的22012年起，国内外房颤指南不断更新2012年2013年EHRA非瓣膜性房颤患者服用新型口服抗凝剂临床实践指南2012 ESC心房颤动指

2、南2012 美国胸科医师协会ACCP-9指南2012 英国NICE心房颤动指南2012 加拿大心房颤动指南2012 心房颤动导管和外科消融专家共识2012 房颤动抗凝治疗中国专家共识2014年 2014 AHA/ACC/HRS房颤管理指南 2014 NICE房颤管理指南 2014 AAN(美国神经病学学会)房颤卒中预防指南 2014 非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议 2014 EHRA/EAPCI/ACCA/HRS/APHRS AF合并ACS或PCI的抗栓治疗管理指南 2014 加拿大CCS房颤管理指南2010年2006年 2010 ESC房颤管理指南 ACC/AHA/ES

3、C房颤抗凝指南目录12345卒中风险评估的变化出血风险评分的推荐房颤抗凝策略的选择NOACs在指南中地位的提升阿司匹林在指南变迁中地位的变化6特殊人群的抗凝治疗心衰、高血压、高龄、糖尿病、既往卒中/TIA是卒中的独立风险因素，纳入CHADS2评分0246810121416既往年龄75岁高血压糖尿病心衰卒中发生率(%/年)1. Gage BF et al. JAMA 2001;285:286422872. Hart RG et al. Neurology. 2007;69:546554.既往卒中/TIA导致卒中复发的相对风险是其他风险因素的2倍，因此，既往卒中或TIA记为2分，其他风险因素记为1

4、分，总分6分CHADS2评分众多指南推荐使用CHADS2评分评估卒中风险CHADS2评分(分)卒中风险(%/年)01.912.824.035.948.5512.5618.21. Van Walraven C, et al. Arch Intern Med 2003; 163:936.2. Go A, et al. JAMA 2003; 290: 2685.3. Gage BF, et al. Circulation 2004; 110: 2287.4. Circulation 2006;114;700-752 2006 ACC房颤管理指南 2010 ESC房颤管理指南 2012 房颤动抗凝治疗

5、中国专家共识 2012 加拿大心房颤动指南 2012 美国胸科医师协会ACCP-9指南众多指南推荐使用CHADS2评分评估卒中风险5. European Heart Journal (2010) 31, 236924296. You JJ et al. Chest 2012;141(2 suppl)：e531S-75S.7. Canadian Journal of Cardiology.2012;28:125136.8. 中华内科杂志.2012;51(11):916-21.最新研究证实：血管疾病、年龄65-74、女性显著增加房颤患者卒中风险欧洲心脏调查共纳入5333例房颤患者，其中 1084例

6、患者发生血栓栓塞事件，评估该人群的卒中风险因素1.41.53.63.600.511.522.533.54血管疾病女性无风险因素伴风险因素血栓栓塞事件发生率(%)P=0.017P=0.0221. Gregory Y. H. Lip, et al. CHEST 2010; 137(2):2632722. Coppens M, et al. European Heart Journal.2013;34:170176.风险因素风险比(95% CI)风险比(95% CI)*年龄 75岁)1高血压31INR易变81血小板数量减少或功能降低111老年人(65岁)1再次出血122药物9或酒精11高血压4 1贫

7、血131遗传因素141容易跌倒151卒中11. Apostolakis S, et al. J Am Coll Cardiol 2012;60:000000. 2012 Jul 24. Epub ahead of print1.Hemoglobin 13 g/dl men; 12 g/dl women2.Estimated glomerular filtration rate 160 mmHg5.Presence of chronic dialysis or renal transplantation or serum creatinine 200 mmol/L6.Chronic hepati

8、c disease (eg cirrhosis) or biochemical evidence of significant hepatic derangement (eg bilirubin 2 x upper limit of normal, in association with aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase/alkaline phosphatase 3 x upper limit normal, etc.)8.Unstable/high INRs or poor time in therapeutic rang

9、e (eg 60%)9.Concomitant use of drugs, such as antiplatelet agents, non-steroidal anti-inflammatory drugs, or alcohol abuse etc. 10. Cirrhosis, two-fold or greater elevation of AST or APT, or albumin 3.6 g/dl11. Platelets 75,000, use of antiplatelet therapy (eg daily aspirin) or NSAID therapy; or blo

10、od dyscrasia12. Prior hospitalization for bleeding13. Most recent hematocrit 30 or hemoglobin 5出血事件血栓栓塞事件HAS-BLED评分事件发生率(%/年)众多指南推荐使用HAS-BLED评分评估出血风险字母临床特点计分H高血压 Hypertension1A肝、肾功能异常(各1分)1或2S卒中史1B出血史1LINR值波动1E老年(如年龄65岁)1D药物或嗜酒(各1分)1或2积分3分为高危患者最高值9分评分为02分者属于出血低风险患者，评分3分时提示患者出血风险增高不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝

11、治疗禁忌证 当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施积极改善可纠正的危险因素，如未控制的高血压、INR不稳定或停用抗血小板药物1HAS-BLED评分更简单、更具有实践意义、更准确预测出血风险2012 ESC指南1、加拿大房颤指南2、房颤抗凝治疗中国专家共识3、2014 AHA/ACC/HRS房颤管理指南4推荐使用HAS-BLED评分评估出血风险1. European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs2532. Canadian Journal of Cardiology.2012;28:125136.3. 2012

12、心房颤动抗凝治疗中国专家共识.中华内科杂志.2012;51(11):916-21.4. J Am Coll Cardiol. 2014 Mar 28. pii: S0735-1097(14)01739-2. 目录12345卒中风险评估的变化出血风险评分的推荐房颤抗凝策略的选择NOACs在指南中地位的提升阿司匹林在指南变迁中地位的变化6特殊人群的抗凝治疗国内外指南推荐：根据血栓和出血风险选择抗栓治疗策略房颤患者应根据卒中和出血风险选择抗栓治疗策略1. Circulation 2006;114;700-7522. European Heart Journal (2010) 31, 23692429

13、3. 中华内科杂志.2012;51(11):916-21.4. You JJ et al. Chest 2012;141(2 suppl)：e531S-75S.5. Canadian Journal of Cardiology.2012;28:125136.6. 中华心血管病杂志.2014;42(5):362-369.7. January CT，et al.J Am Coll Cardiol. 2014 Mar 26. pii: S0735-1097(14)01739-2. 既往指南推荐：根据CHADS2评分决定抗凝治疗策略CHADS2评分2006 ACC/AHA/ESC2012房颤抗凝治疗中

14、国专家共识2012加拿大房颤管理指南2012ACCP-9房颤指南0阿司匹林无需治疗进一步划分风险因素，决定不抗凝、阿司匹林或华法林不进行抗栓治疗(优选)或阿司匹林1阿司匹林/华法林OACASAOACASAOACASA2华法林OACOACOACASA1. Circulation 2006;114;700-752.2. 中华内科杂志.2012;51(11):916-21.3. Canadian Journal of Cardiology.2012;28:125136.4. You JJ et al. Chest 2012;141(2 suppl)：e531S-75S.2006 ACC/AHA/ES

15、C房颤管理指南、2012房颤抗凝治疗中国专家共识、2012加拿大房颤管理指南及2012 ACCP-9房颤指南推荐根据CHADS2评分决定抗凝治疗策略指南(包括2014NICE指南等)推荐：根据CHA2DS2-VASc评分决定抗凝治疗策略评估卒中风险(CHA2DS2-VASc)评估出血风险(HAS-BLED)讨论抗凝治疗的风险和获益识别低危患者(男性CHA2DS2-VASc=0，女性CHA2DS2-VASc=1)左心耳封堵术无需抗凝治疗的患者无需抗凝CHA2DS2-VASc2给予口服抗凝药物治疗CHA2DS2-VASc=1(男性)考虑口服抗凝药物治疗基于患者的临床特征和个人偏好，讨论抗凝治疗选择

16、，作出临床决策维生素K拮抗剂(VKA)非VKA类口服抗凝药物评估抗凝控制情况非VKA类口服抗凝药物低危风险增加控制不佳非VKA类口服抗凝药物禁忌或不耐受抗凝治疗禁忌所有患者每年评估一次1. NICE guidelines. CG180 Atrial fibrillation (update).2014.2014 AHA/ACC/HRS 房颤管理指南推荐：在风险评估的基础上应考虑患者的意愿2014 AHA/ACC/HRS 房颤管理指南推荐 房颤患者的抗栓治疗应根据患者卒中和出血风险以及患者的评价和选择进行个体化 无论房颤的类型如何，根据血栓栓塞风险选择抗栓治疗策略January CT，et al

17、.J Am Coll Cardiol. 2014 Mar 26. pii: S0735-1097(14)01739-2. 2014 CCS房颤管理指南：抗凝治疗流程否既往卒中或TIA或高血压或心衰或糖尿病(CHADS2 评分风险因素)年龄65岁冠心病或动脉血管疾病(冠脉，主动脉，外周动脉)无需抗栓治疗否否是是是(N)OAC*(N)OAC*ASA* NOACs优先于华法林Verma A et al. Can J Cardiol 2014; DOI 10.1016/j.cjca.2014.08.00128我国共识 1、 CHADS2 评分，因为我国2分以上尚未做到充分抗凝； 2、 CHA2DS2-

18、VASc可以用，明确：0分不抗凝，大于等于1分抗凝。目录12345卒中风险评估的变化出血风险评分的推荐房颤抗凝策略的选择NOACs在指南中地位的提升阿司匹林在指南变迁中地位的变化6特殊人群的抗凝治疗随着NOACs陆续上市NOACs在新指南中的地位不断提升2012年2013年EHRA非瓣膜性房颤患者服用新型口服抗凝剂临床实践指南2012 ESC心房颤动指南2012 美国胸科医师协会ACCP-9指南2012 英国NICE心房颤动指南2012 加拿大心房颤动指南2014年 2014 AHA/ACC/HRS房颤管理指南 2014 NICE房颤管理指南 2014 AAN(美国神经病学学会)房颤卒中预防指

19、南 2014 非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议 2014 EHRA/EAPCI/ACCA/HRS/APHRS AF合并ACS或PCI的抗栓治疗管理指南2010年2006年 2010 ESC房颤管理指南 ACC/AHA/ESC房颤抗凝指南华法林优先推荐华法林最后推荐NOACsNOACs推荐级别与华法林相同，甚至优先推荐NOACs单靶点直接抗凝，优势明显性质利伐沙班阿哌沙班依度沙班达比加群靶点Xa 因子Xa 因子Xa 因子凝血酶前体药物否否否是生物利用度80%60%50%6%给药方式o.d. b.i.d.o.d.b.i.d. 半衰期7-11 h12 h9-11 h12-14 h

20、肾排泄33% (66%)25%35%80%监测否否否否相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白Europace. 2013;15:625651NOACs用于房颤卒中预防非劣效于或优于华法林风险比和95% CI0.20.5125研究药物更优华法林更优*研究药物与华法林相比 a:RR,达比加群与华法林比较(ITT人群) b:HR利伐沙班与华法林比较(ITT人群) c:HR阿哌沙班与华法林比较(ITT人群) d:HR依度沙班与华法林比较(ITT人群) e:利伐沙班与华法林比较(治疗期间ITT人群)1.Connolly SJ,et al. N Engl J Med.

21、2009 Sep 17;361(12):1139-51. 2.Patel MR,et al. N Engl J Med 2011; 365; 883-91 3.Granger CB,et al. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92. 4. Giugliano et al.N Engl J Med. 2013 Nov 28;369(22):2093-104. 主要疗效终点年发生率(%/年)95%CIP值*风险比非劣效性优效性RE-LY达比加群酯150mg bid1.110.53,0.820.0010.66a达比加群酯110mg bid1.530.74

22、,1.110.0010.91aROCKET-AF利伐沙班1.70.751.030.0010.02e0.88bARISTOTLE阿哌沙班1.270.66,0.950.0010.79cENGAGE AF-TIMI 48依度沙班 60 mg 1.570.73,1.040.0050.080.87d依度沙班 30 mg 2.040.96,1.340.0010.101.13dRELYROCKET AFARISTOTLEENGAGE-AF入选例数18,11314,26418,20121105年龄（岁）72737072男性（%）64606562未使用过华法林（%）50384341.1CHADS2评分 2.13

23、.52.12.8CHADS2评分3（%）3286.930年龄75岁(%)40433140高血压(%)79918894糖尿病(%)23402536慢性心衰(%)32633657卒中/TIA/全身性栓塞(%)20552028NOACs的4项III期临床研究基线特征：1.Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51. 2.Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011 Sep15;365(11):981-92 . 3. 3. Patel MR,et al. N Engl J Med 2011;

24、365; 883-91 4. Giugliano et al.N Engl J Med. 2013 Nov 28;369(22):2093-104.大出血年发生率(%/年)95%CIP值*风险比RE-LY达比加群酯150mg3.110.81,1.070.310.93a达比加群酯110mg2.710.69,0.930.0030.80aROCKET-AF利伐沙班3.60.901.200.581.04bARISTOTLE阿哌沙班2.130.60,0.800.0010.69cENGAGE AF-TIMI 48依度沙班 60 mg 2.750.71,0.910.0010.80d依度沙班 30 mg 1.

25、610.41,0.550.0010.47d研究药物更优风险比和95% CI0.20.5125华法林更优*研究药物与华法林相比 a:RR,达比加群与华法林比较(ITT人群) b:HR利伐沙班与华法林比较(安全性人群) c:HR阿哌沙班与华法林比较(ITT人群) d:HR依度沙班与华法林比较(ITT人群)1.Connolly SJ,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51. 2.Patel MR,et al. N Engl J Med 2011; 365; 883-91 3.Granger CB,et al. N Engl J Med. 20

26、11 Sep 15;365(11):981-92. 4. Giugliano et al.N Engl J Med. 2013 Nov 28;369(22):2093-104. NOACs大出血风险与华法林相当或优于华法林1.6123.383.460246855-64岁65-74岁75-84岁=85岁Column02拜瑞妥上市后临床实践中大出血发生率低于III期临床研究数据2.473.034.667.0501234567855-64岁 65-74岁 75-84岁 =85岁Column02大出血事件率（%/年）美国上市后药物安全性监测研究数据显示拜瑞妥大出血事件发生率与ROCKET AF研究结果

27、基本一致2，该研究数据来源于美国国防部2013.1.1-2014.12.31的电子医疗记录，患者CHADS2 平均评分为2.2分ROCKET AF1拜瑞妥治疗组n=7061拜瑞妥药物安全性监测2 n=274671. Patel MR, et al. N Engl J Med, 2011,365(10):883-91.2.Sally Tamayo,et al. Clin Cardiol.2015;38(2):63-8.大出血事件率（%/年）uROCKET AF 研究拜瑞妥组（3.6%/年）与华法林组（3.4%/年）相比大出血发生率无显著性差异u拜瑞妥上市后药物安全性监测大出血发生率为2.86%/

28、年，低于III期临床研究的发生比率NOACs较华法林显著降低颅内出血风险1.Connolly SJ,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51. 2.Patel MR,et al. N Engl J Med 2011; 365; 883-91 3.Granger CB,et al. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92. 4. Giugliano et al.N Engl J Med. 2013 Nov 28;369(22):2093-104. 颅内出血年发生率(%/年)95%CIP值*风险比RE

29、-LY达比加群酯150mg0.100.14,0.490.0010.26a达比加群酯110mg0.120.17,0.560.0010.31aROCKET-AF利伐沙班0.50.47,0.930.020.67bARISTOTLE阿哌沙班0.240.35,0.750.0010.51cENGAGE AF-TIMI 48依度沙班 60 mg 0.260.38,0.770.0010.54d依度沙班 30 mg 0.160.22,0.500.0010.33d风险比和95% CI0.20.5125华法林更优*研究药物与华法林相比 a:RR,达比加群与华法林比较(ITT人群) b:HR利伐沙班与华法林比较(IT

30、T人群) c:HR阿哌沙班与华法林比较(ITT人群) d:HR依度沙班与华法林比较(ITT人群)研究药物更优2012 ESC房颤管理指南强调：与华法林相比，NOACs简便、高效、安全1. European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253 与华法林相比，新型口服抗凝药物治疗更为有效、安全，方便 与华法林相比，NOACs可减少颅内出血发生 NOACs无需监测INR 与食物/药物相互作用少 鉴于不同研究的异质性，在缺少直接对比试验的情况下确定哪一种NOACs为最佳选择是不合适的2012 ESC房颤管理指南优先推荐NOACs房颤瓣膜性

31、房颤65岁的孤立性房颤患者(包括女性)评估患者卒中风险(CHA2DS2-VASc得分)口服抗凝药物治疗012评估出血风险(HAS-BLED得分)考虑患者的选择偏好无需抗凝治疗NOACVKA是否(非瓣膜性房颤)是否1. European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253.颜色：CHA2-DS2-VASc积分；绿色0，蓝色1，红色2。若存在OAC或抗血小板治疗禁忌症，可考虑采用左心耳封堵术。AF心房颤动； NOAC新型抗凝药物；VKA维生素K拮抗剂实线为优先推荐虚线为备选推荐2014 NICE指南推荐NOACs作为起始治疗选择达比加

32、群利伐沙班阿哌沙班适用于非瓣膜性房颤且伴有1项下列危险因素的患者 既往卒中或短暂性脑缺血发作或全身性栓塞 年龄75岁 年龄65岁患者且伴有糖尿病，冠心病或高血压 左室射血分数40% 症状性心力衰竭(NYHA II级或以上) 既往卒中或短暂性脑缺血发作 年龄75岁 高血压 糖尿病 充血性心力衰竭 既往卒中或短暂性脑缺血发作 年龄75岁 高血压 糖尿病 症状性心力衰竭是否起始治疗的决定* 评估与华法林相比的获益与风险 评估与华法林相比的获益与风险 评估与华法林、达比加群和利伐沙班相比的获益与风险*应在临床医生和患者讨论与其他抗凝药物相比的获益与风险，并在患者知情同意后方可决定。对于服用华法林的患者

33、，转换为NOAC后潜在的风险和获益应考虑到国际标准化比值(INR)控制情况1. NICE guidelines. CG180 Atrial fibrillation (update).2014.2014 AHA/ACC/HRS指南：NOACs为抗凝治疗的 I 级推荐药物华法林利伐沙班阿哌沙班达比加群接受华法林治疗的患者，若INR不能稳定控制在治疗窗内，需转换为NOACsCHA2DS2-VASc2分或既往卒中/TIA的非瓣膜性房颤患者，推荐口服抗凝治疗起始阶段至少每周监测一次INR，稳定期至少每月监测一次INR1. Craig T. January, et al. J Am Coll Cardi

34、ol. 2014 Mar 26. pii: S0735-1097(14)01739-2.(I, A级推荐)(I, B级推荐)AHA：美国心脏学会；ACC：美国心脏病学会HRS：心律协会；TIA：短暂性脑缺血发作2014 CCS房颤管理指南优先推荐NOACs用于卒中中高危患者年龄65岁且CHADS2=0年龄1.5，口服小剂量维生素K1-2mg；3 植入机械心脏瓣膜围术期有争议，停用华法林 并用低分子肝素或普通肝素桥接治疗二、稳定性心绞痛与外周动脉疾病1、房颤合并颈动脉粥样硬化性疾病或其他外周动脉疾 病最佳抗凝策略尚待探讨。2、稳定性冠心病患者单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效。不主张华法林和阿司匹林联用。 建议：仅用华法林！3、NOACs在稳定冠心病患者中对冠脉事件的二级预防作用尚无证据，理论上可作为华法林的替代药物。三、急性冠脉综合征和PCI后 （1）尽可能避免使用药物洗脱支架，以减少对三联抗栓治疗的