实验流行病学

1、流行病学系流行病学系 戴迎春戴迎春E-mail: 实验流行病学（实验流行病学（experimental epid-Emiology）, ,是是通过比较给予干预措施后的试通过比较给予干预措施后的试验组人群与对照组人群的结局，判断干预措验组人群与对照组人群的结局，判断干预措施效果的一种前瞻性研究方法，所以又称干施效果的一种前瞻性研究方法，所以又称干预预研究研究( (interventional trial) )。第一节第一节 概述概述定义定义 实验流行病学是指研究者根据研究目实验流行病学是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对

2、照组，对试验组人随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加或减少某种因素，然后追踪观察为地施加或减少某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断处理因素的效果。组人群的结局，从而判断处理因素的效果。 流行病学实验的特点1前瞻前瞻 为一种前瞻性研究为一种前瞻性研究2 2干预干预 必须施加一种或多种干预处理必须施加一种或多种干预处理3 3随机随机 研究对象来自同一总体，并采研究对象来自同一总体，并采 取严格的随机分配原则取严格的随机分配原则4 4对照对照 必须有平行的实验组和对照组必须有平行的实验组和对照组主要类型主要类型

3、根据研究目的和研究对象分为临床试验、根据研究目的和研究对象分为临床试验、现场试验和社区试验三种类型现场试验和社区试验三种类型 临床试验临床试验（clinical trial）以病人为研以病人为研究对象，用于评价药物或治疗方案的究对象，用于评价药物或治疗方案的效果，也还可用于观察药物的不良反效果，也还可用于观察药物的不良反应。应。 现场试验现场试验（field trial）在某一特定的环在某一特定的环境下，以自然人群为研究对象，常用于境下，以自然人群为研究对象，常用于评价疾病预防措施的效果。评价疾病预防措施的效果。 社区试验社区试验（community trial）以社区人以社区人群整体为干预单

4、位，常用于评价不易落群整体为干预单位，常用于评价不易落实到个体的干预措施的效果。实到个体的干预措施的效果。主要用途主要用途验证假设验证假设 通过干预试验减少危险因素通过干预试验减少危险因素的暴露水平，验证危险因素或疾病流行的暴露水平，验证危险因素或疾病流行因素的致病作用，或用于鉴定暴露因素，因素的致病作用，或用于鉴定暴露因素，如粉尘、化学物质、放射线等的有害作如粉尘、化学物质、放射线等的有害作用。用。评价疾病防治效果评价疾病防治效果 用于评价预防性措施，用于评价预防性措施，如疫苗接种预防传染病，饮食调节、适当如疫苗接种预防传染病，饮食调节、适当运动等综合措施预防心血管疾病的效果；运动等综合措施

5、预防心血管疾病的效果；也可用于评价治疗措施的效果。此外，在也可用于评价治疗措施的效果。此外，在外伤或慢性病康复过程中可以评价某种康外伤或慢性病康复过程中可以评价某种康复措施或综合康复措施的效果。复措施或综合康复措施的效果。 第二节第二节 临床试验临床试验临床试验的概念和目的临床试验的概念和目的 概念：概念：临床试验是以病人为研究对临床试验是以病人为研究对象，按照随机的原则分组，评价临象，按照随机的原则分组，评价临床各种治疗措施有效性的方法。床各种治疗措施有效性的方法。结局结局-结局结局-结局结局+结局结局+目的：目的：l对新药进行研究；对新药进行研究； l对目前临床上应用的药物或治疗方案进对目

6、前临床上应用的药物或治疗方案进行评价，从中找出一种最有效的药物或行评价，从中找出一种最有效的药物或治疗方案。治疗方案。临床试验的分期临床试验的分期I期临床试验期临床试验 I期临床试验是在一个小组期临床试验是在一个小组（1030例）例）病人身上进行临床药理学病人身上进行临床药理学和人体安全性评价，观察人体对药物的和人体安全性评价，观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，观察药物的副作用等，为制剂量范围，观察药物的副作用等，为制定给药方案提供依据定给药方案提供依据。II期临床试验期临床试验 应用应用100300例病例病人作研究对象，以随机对照盲

7、法试人作研究对象，以随机对照盲法试验设计评价药物的有效性、适应证验设计评价药物的有效性、适应证和不良反应，推荐临床用药剂量。和不良反应，推荐临床用药剂量。III期临床试验期临床试验 多中心（多中心（3）的随机对照）的随机对照试验，研究对象试验，研究对象10003000人，进一步人，进一步确定有效性，适应证，药物间的相互作确定有效性，适应证，药物间的相互作用，监测副作用，同标准疗法比较。用，监测副作用，同标准疗法比较。IV期临床试验期临床试验 新药被批准上市后开展的新药被批准上市后开展的进一步研究，监测、观察不同人群用药进一步研究，监测、观察不同人群用药效果、药物的新的适应证、药物间的相效果、药

8、物的新的适应证、药物间的相互配伍及疗效，并观察药物的远期或罕互配伍及疗效，并观察药物的远期或罕见的不良反应。见的不良反应。临床试验的特点临床试验的特点具有实验性研究的特性具有实验性研究的特性l对照的原则对照的原则 l随机化的原则随机化的原则l盲法原则盲法原则l重复原则重复原则 研究对象具有特殊性研究对象具有特殊性 要考虑医学伦理学问题要考虑医学伦理学问题 要科学评价临床疗效要科学评价临床疗效临床试验的设计和实施临床试验的设计和实施随机对照试验随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）是将研究人群随机分为试）是将研究人群随机分为试验组与对照组，将研究者所控制的

9、措施验组与对照组，将研究者所控制的措施施加给试验人群后，随访观察并比较两施加给试验人群后，随访观察并比较两组人群的结局，以判断干预措施的效果。组人群的结局，以判断干预措施的效果。 l随机对照试验有以下几个特点：随机对照试验有以下几个特点：研究对象分组时必须采取随机原则研究对象分组时必须采取随机原则必须设立对照，并做可比性检验必须设立对照，并做可比性检验试验的方向是前瞻性的试验的方向是前瞻性的最好使用盲法观察结果最好使用盲法观察结果l试验步骤试验步骤制订试验计划：制订试验计划：u明确试验的目的明确试验的目的u明确试验对象的具体要求和来源明确试验对象的具体要求和来源u明确规定研究因素明确规定研究因

10、素u确定观察指标确定观察指标u确定随访观察时间及如何进行资料的收集确定随访观察时间及如何进行资料的收集u资料的整理和分析资料的整理和分析确定研究人群确定研究人群u必须使用统一的入选和排除标准，以确必须使用统一的入选和排除标准，以确保试验组和对照组的可比性。保试验组和对照组的可比性。u入选的研究对象应能从试验中受益。入选的研究对象应能从试验中受益。u尽可能选择已确诊的或症状和体征明显尽可能选择已确诊的或症状和体征明显的病人做研究对象。的病人做研究对象。u尽可能不用孕妇作为研究对象。尽可能不用孕妇作为研究对象。u尽量选择依从者作研究对象。尽量选择依从者作研究对象。 样本含量的确定样本含量的确定 决

11、定样本量大小的因素：决定样本量大小的因素：u计数资料计数资料u计量资料计量资料u检验的显著水平检验的显著水平和检验效能和检验效能1-1-u单侧检验或双侧检验单侧检验或双侧检验水平相水平相应应的的标标准正准正态态差差2e2ee)()1()1()1(2zPPPPPPzPPNcccN N：为计算所得一个组的样本大小：为计算所得一个组的样本大小p对对照照组组发发生率生率试验试验组发组发生率生率为为1-水平相水平相应应的的标标准正准正态态差差样本量的计算公式样本量的计算公式 计数资料计数资料 222)( 2dzzNa公式适用于公式适用于N30N30时时 估估计计的的标标准差准差两两组连续变组连续变量均量

12、均值值之差之差水平相水平相应应的的标标准正准正态态差差为为1-水平相水平相应应的的标标准正准正态态差差 计量资料计量资料设立严格的对照设立严格的对照u标准对照或称阳性对照标准对照或称阳性对照 u安慰剂对照或称阴性对照安慰剂对照或称阴性对照 u交叉对照交叉对照 u互相对照互相对照u自身对照自身对照 随机分组：随机分组：u随机分组的原则：随机化是为了使对照随机分组的原则：随机化是为了使对照组与试验组具有可比性，提高研究结果组与试验组具有可比性，提高研究结果的真实性，减少偏倚。的真实性，减少偏倚。u随机分组的方法：随机分组的方法：简单随机法简单随机法区组随机法区组随机法分层随机法分层随机法盲法的应用

13、盲法的应用u单盲：研究对象不知分组情况。单盲：研究对象不知分组情况。u双盲：研究对象、研究者不知分组情双盲：研究对象、研究者不知分组情 况。况。u三盲：三盲： 研究对、研究者、负责资料收研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况。集者不知分组情况。资料的收集与分析：资料的收集与分析：收集资料前，应该收集资料前，应该根据研究目的设计不同的调查表，在实根据研究目的设计不同的调查表，在实施过程中仔细纪录调查表中的各项内容。施过程中仔细纪录调查表中的各项内容。收集资料的过程，就是填写调查表、记收集资料的过程，就是填写调查表、记录和收集体检或实验室检查结果的过程，录和收集体检或实验室检查结果的过程，其方

14、法有访问法、信访法或电话访问法。其方法有访问法、信访法或电话访问法。u仔细核对资料仔细核对资料 u确定评价指标确定评价指标 常用的指标包括：常用的指标包括： 有效率有效率 不良事件发生率不良事件发生率 治愈率治愈率 相对危险度降低相对危险度降低 病死率病死率 绝对危险度降低绝对危险度降低 n n年生存率年生存率 需治疗人数需治疗人数随机对照实验的偏倚及其控制随机对照实验的偏倚及其控制l选择偏倚选择偏倚l测量偏倚测量偏倚 l干扰和沾染干扰和沾染 l依从性依从性 第三节第三节 现场试验和社区试验现场试验和社区试验概念概念 现场试验和社区试验都是在现场环境下进行现场试验和社区试验都是在现场环境下进行

15、的干预研究，常用于对某种预防措施的效果进行的干预研究，常用于对某种预防措施的效果进行评价。前者是在某一特定的环境下，以自然人群评价。前者是在某一特定的环境下，以自然人群为研究对象的试验研究，干预措施实施的基本单为研究对象的试验研究，干预措施实施的基本单位是个体；后者也有人称其为社区干预试验，是位是个体；后者也有人称其为社区干预试验，是以社区人群整体为干预单位进行的试验研究，常以社区人群整体为干预单位进行的试验研究，常用于评价不易落实到个体的干预措施的效果。用于评价不易落实到个体的干预措施的效果。主要目的主要目的 评价预防措施的效果评价预防措施的效果 验证病因和危险因素验证病因和危险因素 评价卫

16、生服务措施和公共卫生实践的评价卫生服务措施和公共卫生实践的质量质量 设计类型设计类型随机对照试验随机对照试验 整群随机对照试验整群随机对照试验 类实验类实验设计和实施中应注意的问题设计和实施中应注意的问题结局变量的确定结局变量的确定减少失访减少失访避免避免“沾染沾染”控制混杂因素控制混杂因素评价效果的指标评价效果的指标保护率保护率 效果指数效果指数抗体阳转率抗体阳转率抗体几何平均滴度抗体几何平均滴度社区干预试验社区干预试验 社区干预对高血压和社区干预对高血压和脑卒中预防效果评价脑卒中预防效果评价 l 背景及研究目的背景及研究目的 随着我国人口老龄化、医疗体制改革的深化、社随着我国人口老龄化、医

17、疗体制改革的深化、社区卫生服务的扩展和延伸，高血压及其相关疾病区卫生服务的扩展和延伸，高血压及其相关疾病的流行情况日益严重，对预防工作不断提出新问的流行情况日益严重，对预防工作不断提出新问题，需要加以解决。此外，中老年人的社会经济题，需要加以解决。此外，中老年人的社会经济条件也不一样，不同年龄组人群的高血压类型有条件也不一样，不同年龄组人群的高血压类型有所不同。故此，国家于所不同。故此，国家于1986-19901986-1990年在七城市开展年在七城市开展了以社区人群为基础的脑卒中预防研究，即了以社区人群为基础的脑卒中预防研究，即“中中国七城市脑卒中干预试验研究国七城市脑卒中干预试验研究”以使

18、心脑血管病以使心脑血管病社区预防工作更加富有针对性。社区预防工作更加富有针对性。 l 研究对象研究对象 上海研究点由于城市建设的原因，居民失访严重，上海研究点由于城市建设的原因，居民失访严重，多项研究终点资料无法收集，故而将上海队列剔多项研究终点资料无法收集，故而将上海队列剔除，仅对其余六城市资料总结分析。在北京、哈除，仅对其余六城市资料总结分析。在北京、哈尔滨、长春、郑州、长沙和银川六城市城区选择尔滨、长春、郑州、长沙和银川六城市城区选择2 2个不相邻、框架人口约为个不相邻、框架人口约为1 1万的自然人群，分别作万的自然人群，分别作为干预社区和对照社区，为干预社区和对照社区，19871987

19、年年5 57 7月从两个社月从两个社区区3535岁以上人群中分别选取岁以上人群中分别选取2 7002 700名既往无脑卒中名既往无脑卒中病史的居民作为队列人群，进行脑卒中危险因素病史的居民作为队列人群，进行脑卒中危险因素调查（基线调查）和体格检查，筛查高危对象。调查（基线调查）和体格检查，筛查高危对象。19901990年年5 57 7月对参加过基线调查者随访，内容同月对参加过基线调查者随访，内容同基线调查。基线调查。 l 干预方法干预方法 基线调查后在干预社区开始全面干预，各研究单基线调查后在干预社区开始全面干预，各研究单位每周派医生到社区卫生服站对高危人群进行干位每周派医生到社区卫生服站对高

20、危人群进行干预，重点是高血压预防与控制，按照居民血压水预，重点是高血压预防与控制，按照居民血压水平及是否伴有冠心病、糖尿病和高血脂症等进行平及是否伴有冠心病、糖尿病和高血脂症等进行管理与治疗，同时对社区居民进行健康教育。对管理与治疗，同时对社区居民进行健康教育。对照社区则顺其原有医疗条件和就医情况，不予干照社区则顺其原有医疗条件和就医情况，不予干预。预。l 评价指标评价指标 研究期间观察两组研究对象的血压、研究期间观察两组研究对象的血压、BMIBMI的变化的变化情况，并计算糖尿病患病率、心脏病患病率、吸情况，并计算糖尿病患病率、心脏病患病率、吸烟率、饮酒率、高血压等相关知识知晓率、高血烟率、饮

21、酒率、高血压等相关知识知晓率、高血压治疗率和控制率等指标。压治疗率和控制率等指标。l 统计学方法统计学方法 采用采用SPSS 10.0进行统计学分析。均数与率的显进行统计学分析。均数与率的显著性检验分别采用著性检验分别采用t检验与检验与2检验，分析比较两组检验，分析比较两组间各指标的差异情况，从而判断干预的效果。间各指标的差异情况，从而判断干预的效果。l结果结果高血压防治效果高血压防治效果 结果显示社区干预在控结果显示社区干预在控制血压方面取得了良好效果。无论是纵向制血压方面取得了良好效果。无论是纵向（19871987年与年与19901990年）还是横向（干预与对年）还是横向（干预与对照）比较

22、，干预组的正常人和各类型病人照）比较，干预组的正常人和各类型病人SBPSBP和和DBPDBP的控制效果均优于对照的控制效果均优于对照（P P0.050.05）；）；3 3年间干预队列和对照队列年间干预队列和对照队列的高血压患病率均有所增加，但以对照队的高血压患病率均有所增加，但以对照队列中年人增加最突出（列中年人增加最突出（P P0.010.01）。）。 进一步评价高血压的进一步评价高血压的“三率三率”即知晓即知晓率、治疗率和控制率，无论是中年人还率、治疗率和控制率，无论是中年人还是老年人，干预组是老年人，干预组“三率三率”都有显著改都有显著改善（善（P0.001），老年人的改善程度明显），老

23、年人的改善程度明显好于中年人（好于中年人（P0.01）。对照组）。对照组“三率三率”无明显下降。无明显下降。 脑卒中预防效果脑卒中预防效果 19871987年年5 5月至月至19901990年年1212月月间，干预队列脑卒中发病的危险减少了间，干预队列脑卒中发病的危险减少了29%29%（ hazard ratio, HRHR=0.71,95%=0.71,95%CICI:0.58:0.580.870.87），死亡减少了），死亡减少了40% 40% （HRHR=0.60=0.60，95%95%CICI:0.42:0.420.860.86）。）。 按人群所患高血压类型评价干预效果，按人群所患高血压类

24、型评价干预效果，结果显示无论在正常人和各类型高血压患结果显示无论在正常人和各类型高血压患者中，干预队列脑卒中发病率和死亡率都者中，干预队列脑卒中发病率和死亡率都低于对照队列，其中在单纯收缩期高血压低于对照队列，其中在单纯收缩期高血压患组最为显著，发病率和死亡率都有明显患组最为显著，发病率和死亡率都有明显的降低（的降低（P P0.050.05）。）。 其次是复合高血压组，但在单纯舒张其次是复合高血压组，但在单纯舒张期高血压组，虽然干预组脑卒中发病率和期高血压组，虽然干预组脑卒中发病率和死亡率也低于对照组，但未达到统计学显死亡率也低于对照组，但未达到统计学显著水平，而在难分类组的高血压患者，干著水

25、平，而在难分类组的高血压患者，干预和对照队列的脑卒中发病率和死亡率基预和对照队列的脑卒中发病率和死亡率基本一致，这再次表明积极治疗高血压是预本一致，这再次表明积极治疗高血压是预防脑卒中的有效手段。防脑卒中的有效手段。全死因死亡情况全死因死亡情况 研究期间干预队列共有研究期间干预队列共有459459人死亡，死亡率为人死亡，死亡率为0.92/1000.92/100人年人年（459/49 957459/49 957），对照队列有），对照队列有565565人死亡，人死亡，死亡率为死亡率为1.12/1001.12/100人年（人年（565/50 393565/50 393），），对照队列死亡率明显高于干预队列对照队列死亡率明显高于干预队列（P P=0.047=0.047），），CoxCox分析表明，与对照队列分析表明，与对照队列相比，干预队列全死因死亡率降低相比，干预队列全死因死亡率降低11%11%（HRHR=0.89=0.89，95%95%CICI：0.780.780.990.99）。）。l结论结论 社区干预可以有效地控制人群高血压社区干预可以有效地控制人群高血压患病率的上升，且对于老年人的效果明显患病率的上升，且对于老年人的效果明显优于中年人；社区干预在改善高血压优于中年人；社区干预在改善高血压“三三率