如何准备实验室的现场检查

1、如何准备分析实验室的现场检查导言第一部分：分析实验室所需要的标准操作规程第二部分： 原始数据的记录与管理第三部分： 分析仪器的校准和文件备案第四部分： 产品标样的要求和管理第五部分：电子记录和签名分析实验室药物生产过程的重要部分-cGMP现场检查的主要部分：19% et 67%质量系统的现场检查： （1）Full inspection： SOPs 和virtual practices （2）PAI：与申报项目直接有关的实验记录和生产记录-Both：Initial records 和 management、分析仪器的校准和文件备案、产品标样的要求和管理、as well as eRecord an

2、d eSignatureCute People：Learn from selfs errors， from others errors第一部分：分析实验室所需要的标准操作规程一、CFR21.211Part：1、制定条例和规范的具体过程2、实验室控制管理应包含的内容二、实验室SOPs的设置1、原材料的Test 规则2、药物产品的测试规则3、测试方法的验证4、化学试剂和溶剂的管理5、记录的管理6、分析仪器的使用和校准制定条例和规范的具体过程实验室任何的规定、标准、取选和测试样品的计划、测试步骤及其他控制程序的建立：起草部门-质量部（QA）的审核和批准-建立过程的文件备案。不得随意改动，如必需则：正

3、当的理由和详尽的记录-Change Control SOP （1）指定人员起草修改方案，CCF； （2）各有关部门的负责人审阅，同意则签字 （3）质量部门（QC）负责人或代理人审阅、签字； （4）文件替换，确定新文件的实施日期和有效期限实验室控制管理应包含的内容原材料（活性和非活性）、包装用品和标签、药物产品、选取样品的方案、测试方法和步骤原材料：USP/NF、制定合理的SPEC-ICH包装用品和标签：Spec、每一批都要经过实验室的检验、有效期药物产品：放行标准、稳定性测试方案和合格标准样品选取：代表性、追溯性-明确标记分析方法：验证确认、准确、灵敏、选择、重复标准品的管理：基准品和工作对照

4、品分析仪器：日常校准物料检测的规则同一厂家、同一种类、同一生产厂家批号且同时进入制药企业的每一批次：特定编号和记录依照预先制定的Spec：检测项目、分析方法、合格标准检测结果：分析员详细记录、审核员认定，最后报告COA必须经质控部门负责人（QC）签名并发行Spec：性状、特征鉴别、效力（含量）测定、杂质测定、物理特征等特征鉴别：一般两种测试方法（红外、高效液相）、特征离子含量：主活性成分99.0%101.0%，HPLC杂质：有机、无机、残留溶剂合格者：确定有效期（复检期），不得超供应商所定成品同上，包材也要有合适的Spec特殊杂质和超限杂志是活性原料的对应异构体，则不受ICH约束如果超出限度：

5、 查阅文献、证明是体内已知代谢物、毒性试验测试方法的验证一、法定方法：FDA501(b)，USP/NF；可以直接采用？ 错！也需要合理的选择性验证，因为例如合成路线不同、杂志不同，用法定方法就可能检测不到！二、企业开发的方法：美国指导原则和ICH Q2不同用途的方法验证项目不尽相同：专属性：要排除已知杂质、非活性成分、降解物的干扰；FDA尤其要求用强化降解分析作为方法验证的一部分效力（含量）：分析方法应不受任何降解产物的干扰；附加测试方法其他化学试剂和溶液管理：SOP来规范有效期的确立、适用范围、销毁处理等，最好专人接收、标签并定期检查；实验记录管理：SOP应包括所有与实验数据记录有关的方面，

6、原始数据的记录管理、测试结果不合格的详细记录和调查、测试方法的验证数据，稳定性测试的数据等分析仪器的使用和校准：所有仪器均应有完备的校准方案和记录，S标准规程包含具体的校验方法、合格标准、校准周期间隔SOPs是否变动越少越好？非耶！要紧跟现行的科学技术、法规和指导原则，保持与时俱进！第二部分： 原始数据的记录与管理一、cGMP对原始数据记录和管理的要求二、实验室文件检查的主要内容：1、实验记录本和原始数据2、OOS详情记录3、测试方法验证的数据4、稳定性测试的数据：测试方案、原始数据和总结报告三、相关实例cGMP对原始数据记录和管理的要求现场检查不仅检查企业制定的SOP是否完善和确切，更重要的

7、是否遵守已建立的管理制度，是否将cGMP规范落实到日常工作中。审阅原始数据是FDA观察企业是否遵守cGMP规章制度的一个有效方法：产品有效期后一年无记录，工作未进行实验记录本和原始数据实验记录本：每页均有编码的装订本，同时有SOP规范发行和存放发行纪录：使用者和发行日期数据记录：签字笔，不允许铅笔；错不能涂，划单线，注理由，签名和日期在实验过程中及时完成：所有的原始测试数据和计算结果、实验地、日期、签名；按照时间顺序记录，空白划线、日期、签名审核员检查、签名、日期；有关人员保管OOSOOS产生的原因：实验操作误差和样品本身的质量企业应制定OSS管理的SOP：调查处理程序、结果报告记录具体每一次

8、要制定调查方案OOS及时汇报，初步非正式现场检查、正式调查20个工作日内完成测试方法验证的数据验证方案：实验项目、实际操作步骤以及预期的合格标准验证途径：方法同一项目可以有不同途径、验证数据：称量结果、稀释、色谱分析及计算结果等；数据校正验证报告：将所有数据进行综述和总结，负责人审阅签名；需要上报给FDA稳定性测试的数据稳定性试验结果直接与有效期的确定相关，是保证产品从生产到有效期截止日之间始终保持应有的效力和纯度、满足安全和有效的预定指标证明。ICH指导原则：Q1稳定性试验方案：根据产品特性结合指导原则设定，其中稳定性测试的标准一般都比最初的产品标准（放行标准）较宽松，但USP标准是底线记录

9、所有原始数据，并妥善保管备查总结报告：以方案为基础，按照时间顺序、项目总结测试的结果，对结果进行Trend Analysis，导出合理的科学的储存条件和有效期析仪器的校准和文件备案GMP的要求，实验数据的准确很大程度上取决于分析仪器的可靠性验证和校准：SOP和记录设计合格测试DQ是否符合与其检测功能要求、运行指示和规范安装合格测试IQ -验收、整理、安装、启动运行操作可个测试OQ-根据仪器性能进行的特定检测，以检查仪器在选定条件下是否达到预期的功能和运行标准性能和个测试PQ-检验仪器是否能根据既定的功能和运行标准正常运转，常采用SST，即将每次结果与预定标准比较；确定测试方法和合格标准、测试指

10、标、周期、纠正方案产品标样的要求和管理原料药基本标样的选择和测定1、来源:美国官方认可的标样，如USPEP等；企业自制 官方标样一般不许进一步鉴定，但是工艺和分析方法不同于官方时应意适用性；资质必须具备相当高的纯度2、基本标样全面分析测定：外观、化学结构鉴定、纯度、效力和其他有关项目；基本标样的分析方法可以不同于原料药或成品，但是其合格规定标准要高于或至少不低于API和FD；通常情况下物理性质不是必须测定项目辅助标样/工作标样:以基本标样为基准，采用比较法进行结构鉴定和效力测试，项目尽量与与基准标样保持一致杂质标样测定侧重：特征鉴定和含量线性验证鉴定混合物只要有详细的记录和合理的依据，这些测试方法都是可以被FDA接受产品标样SOP管理产品标样所有标样应有明确的有效期和含量测定结果应经过审核员的审阅特定的贮存条件严加管理：使用记录，特定储存柜-企业一定要有标样的原始数据和使用记录，标样鉴定报告不得含有错误否则483Form电子记录和签名21CFR part11 和指导原则三条件：是否以电子形式？是否是原始的？是否受其他法规的约束？四种要求：1、电子代替纸张记载法定下必须保留的文件2、同时以纸张和电子形式但是依赖电子文件进行监管的法规