第十章_新农药研究与开发

1、 一、一、 化学合成与工艺研究化学合成与工艺研究 二、二、 生物筛选与作用机理生物筛选与作用机理 三、三、 农药安全评价农药安全评价 四、四、 农药管理与农药登记农药管理与农药登记 1 1、先导化合物的发现和优化、先导化合物的发现和优化 先导化合物：是指通过生物测定，从众多的先导化合物：是指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种农药活候选化合物中发现和选定的具有某种农药活性的新化合物。性的新化合物。 一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构的发展潜力，经过结构优化，开发出变结构的发展潜力，经过结构优化，开发出受专利保护的新农药品种。受专

2、利保护的新农药品种。 经验筛选经验筛选 直接针对有害生物，活体筛选供试化合物的可能活性。 发展趋势：具有新颖化学结构的化合物，特别是：发展趋势：具有新颖化学结构的化合物，特别是： A. 在分子中引入F、Si、Sn等原子和基团。 B. 新型杂环化合物，结构多种多样，潜力很大。 优点：优点：思路广，发现新颖结构及新型生物活性的机会较多。 缺点：缺点：工作量大，相对成功率很低，越来越困难。l即对已经开发的活性先导化合物进行衍生合成，开即对已经开发的活性先导化合物进行衍生合成，开发新的农药品种或发现新的二次先导化合物，合成发新的农药品种或发现新的二次先导化合物，合成“模仿分子模仿分子”（me-toom

3、oleculesme-toomolecules）。）。l磺酰脲类除草剂磺酰脲类除草剂l三唑类杀菌剂三唑类杀菌剂l有机磷类杀虫剂有机磷类杀虫剂l拟除虫菊酯类杀虫剂拟除虫菊酯类杀虫剂 即从天然存在的化学品中获得具有生物活性的先导即从天然存在的化学品中获得具有生物活性的先导化合物。化合物。 沙蚕毒素：杀螟丹、杀虫双、杀虫丹、杀虫磺、杀沙蚕毒素：杀螟丹、杀虫双、杀虫丹、杀虫磺、杀虫环等。虫环等。 拟除虫菊酯类拟除虫菊酯类 毒扁豆碱：氨基甲酸酯类毒扁豆碱：氨基甲酸酯类 嘧菌酯嘧菌酯 溴虫腈溴虫腈 以靶标生物体生命过程中某个关键的生理生化作用机制作为以靶标生物体生命过程中某个关键的生理生化作用机制作为研究

4、模型，设计合成干扰作用机制的化合物，从中筛选先导研究模型，设计合成干扰作用机制的化合物，从中筛选先导化合物，进行结构优化开发化合物，进行结构优化开发. . 以杀虫剂为例：以杀虫剂为例： 第一步：研究目标昆虫的某一生化途径；第一步：研究目标昆虫的某一生化途径； 第二步：研究如何干扰上述的那个环节，即研究干扰的机制；第二步：研究如何干扰上述的那个环节，即研究干扰的机制； 第三步：根据研究清楚的靶标，人为地设计这种酶的抑制剂，第三步：根据研究清楚的靶标，人为地设计这种酶的抑制剂，合成筛选出的杀虫剂就是生物合理设计的杀虫剂。合成筛选出的杀虫剂就是生物合理设计的杀虫剂。小试中的化学合成及工艺研究内容小试

5、中的化学合成及工艺研究内容：l 选择合成路线。选择合成路线。l 合成条件优化。合成条件优化。l 测定和合成反应有关的理化数据，为设备选型及进一步测定和合成反应有关的理化数据，为设备选型及进一步的工业性试验提供依据。的工业性试验提供依据。l 制定原料、中间体、产品的分析方法。制定原料、中间体、产品的分析方法。l 进行物料能量衡算，初步评价其经济效益。进行物料能量衡算，初步评价其经济效益。l 提供适量合格产品进行田间药效试验评价和安全性评价提供适量合格产品进行田间药效试验评价和安全性评价。l验证小试结果。验证小试结果。l根据工程放大需要，建立一定规模的中间试验装置，考验工艺流根据工程放大需要，建立

6、一定规模的中间试验装置，考验工艺流程的合理性和操作条件的可靠性，测定物料平衡、热量平衡及制定程的合理性和操作条件的可靠性，测定物料平衡、热量平衡及制定过程控制方案。过程控制方案。l主要设备材质选择和设备选型。主要设备材质选择和设备选型。l较长周期稳定和连续运转。较长周期稳定和连续运转。l三废治理方案。三废治理方案。l原材料、中间体及产品的分析方法和建立产品质量标准。原材料、中间体及产品的分析方法和建立产品质量标准。l产品应用研究。产品应用研究。l中试技术及中间评价。中试技术及中间评价。l基础设计与最终评价。基础设计与最终评价。 1 1、生物筛选的意义、生物筛选的意义 2 2、筛选生物材料、筛选

7、生物材料 3 3、筛选方法、筛选方法 4 4、作用方式和作用机理研究、作用方式和作用机理研究 （1 1）生物筛选生物筛选biological screening概念概念： 采取一定的可重复的方法和步骤，用一定剂量的候选化合物处理供试生物材料，根据供试生物材料的反应并经过特定的统计分析后，选出有效化合物供进一步商品化开发，或作为先导化合物进一步研究。l 筛选发现先导化合物，必须依赖生物筛选提供的筛选发现先导化合物，必须依赖生物筛选提供的各化合物的生物活性信息；各化合物的生物活性信息；l 先导优化及分子设计，特别是构效关系（先导优化及分子设计，特别是构效关系（QSARQSAR）研究必须依赖生物筛选

8、提供定量活性资料；研究必须依赖生物筛选提供定量活性资料；l 评价是否有商品化开发价值必须依赖生物筛选结评价是否有商品化开发价值必须依赖生物筛选结果；果；l 可提供毒理学数据。可提供毒理学数据。 (1)(1)生物筛选模式生物筛选模式 定向筛选定向筛选：有预定目标，针对特定有害生物进行筛选。有预定目标，针对特定有害生物进行筛选。 广泛筛选广泛筛选：又称普筛，没有限定和预期目标的筛选。又称普筛，没有限定和预期目标的筛选。 (2)(2)选择原则：选择原则： 室内饲养繁殖技术简便快速，保证全年大量供应，不受季室内饲养繁殖技术简便快速，保证全年大量供应，不受季节性限制。节性限制。 广泛发生，为害主要，经济

9、意义重要，分类代表性。广泛发生，为害主要，经济意义重要，分类代表性。 （1 1）初筛：）初筛：A.A.杀虫活性初筛方法杀虫活性初筛方法 a. a. 饲料混毒法饲料混毒法;b.;b.叶片浸药饲虫法叶片浸药饲虫法;c.;c.点滴点滴法法；d.d.药液浸虫法药液浸虫法 B.B.杀菌活性初筛方法杀菌活性初筛方法 a. a. 抑制菌丝生长速率法，抑制菌丝生长速率法，b.b.抑制孢子萌发法，抑制孢子萌发法，c c、抑菌圈法、抑菌圈法 C.C.除草剂活性初筛除草剂活性初筛 a a、水琼脂培养基法，、水琼脂培养基法，b b、小麦去胚乳法、小麦去胚乳法 (2)(2)复筛复筛 一般一般5 5个浓度，求个浓度，求L

10、DLD5050、LCLC5050或或EDED5050、ECEC5050 和常用商品农药对照，评价是否可进入田间小区试验和常用商品农药对照，评价是否可进入田间小区试验 (3)(3)田间小区药效试验田间小区药效试验 影响药效的因素：影响药效的因素： 药剂；药剂； 生物；生物； 环境条件。环境条件。 （1 1）了解主要作用方式的意义：了解主要作用方式的意义： 选用正确的生物筛选方法选用正确的生物筛选方法 商品农药施药技术商品农药施药技术 效果评价等。效果评价等。 （2 2）关于作用机理关于作用机理 开发工作的后期。开发工作的后期。1 1、农药卫生毒理安全评价农药卫生毒理安全评价 第一阶段：急性毒性试

11、验第一阶段：急性毒性试验 急性经口毒性急性经口毒性LDLD5050试验：急性经皮毒性试验：急性经皮毒性LDLD5050试验；急性吸入毒性试验（适用于挥试验；急性吸入毒性试验（适用于挥发性液体或可升华固体化合物）；眼刺发性液体或可升华固体化合物）；眼刺激试验；皮肤刺激试验及皮肤致敏试验。激试验；皮肤刺激试验及皮肤致敏试验。 1 1、农药卫生毒理安全评价农药卫生毒理安全评价 第二阶段：亚急性毒性试验第二阶段：亚急性毒性试验 蓄积毒性试验蓄积毒性试验; ;原核细胞基因突变试验及原核细胞基因突变试验及AmesAmes（鼠伤（鼠伤寒沙门氏菌回复突变）试验；体细胞、骨髓细胞微寒沙门氏菌回复突变）试验；体细

12、胞、骨髓细胞微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析任选一项。生殖核试验或骨髓细胞染色体畸变分析任选一项。生殖细胞：睾丸细胞染色体畸变分析或显性致死试验任细胞：睾丸细胞染色体畸变分析或显性致死试验任选一项。亚急性毒性试验对动物的染毒时间一般为选一项。亚急性毒性试验对动物的染毒时间一般为1428d1428d。 第三阶段：亚慢性毒性试验。第三阶段：亚慢性毒性试验。 包括90d的经口实验；21天经皮试验；21d或28d吸入试验；迟发性神经毒性试验；两代繁殖试验；致畸试验和代谢试验。 第四阶段：慢性毒性试验。第四阶段：慢性毒性试验。 大鼠2年喂养试验，或小鼠1.5年喂养试验。 （1 1）环境行为环境行为 供试

13、化合物在环境中发生的各种物理和化学现象的总称，包括供试化合物在环境中发生的各种物理和化学现象的总称，包括化合物在环境中的化学行为与物理行为。化合物在环境中的化学行为与物理行为。 化学行为主要指化合物在环境的残留性及其降解与代谢过程化学行为主要指化合物在环境的残留性及其降解与代谢过程 物理行为主要指化合物在环境中的移动性及迁移扩散规律。物理行为主要指化合物在环境中的移动性及迁移扩散规律。 （2 2）生态效应生态效应 包括化合物对非靶标生物毒性及化合物在生物体的富集作用。包括化合物对非靶标生物毒性及化合物在生物体的富集作用。1 1、我国的农药管理制度、我国的农药管理制度2 2、农药管理的内容、农药

14、管理的内容3 3、农药登记需要提供的资料、农药登记需要提供的资料v农药管理的概念农药管理的概念：为了保证农药质量，防止农药得生产、为了保证农药质量，防止农药得生产、经营、使用过程中对为畜、环境产生危害，使其农林牧业经营、使用过程中对为畜、环境产生危害，使其农林牧业生产中发挥最大效益所制定的法律、法规或技术规范生产中发挥最大效益所制定的法律、法规或技术规范v法律：法律：国家立法机关制定，全面管理。国家立法机关制定，全面管理。v行政法规行政法规/ /地方行政法规：地方行政法规：具有强制性约束力。具有强制性约束力。v规定规定/ /规范：规范：具有指导作用，但无法律约束力。具有指导作用，但无法律约束力

15、。v19821982年，我国实施农药登记制度，年，我国实施农药登记制度，颁布颁布“农药登记农药登记规定规定”，成立，成立“农药登记评审委员会农药登记评审委员会”，标志我国，标志我国真正的农药管理开始。真正的农药管理开始。l （1 1）登记前管理）登记前管理l 农药登记分为农药登记分为3 3个阶段：个阶段：l 田间试验阶段田间试验阶段 l 临时登记前的田间小区或相当于田间小区性质的试验阶段。临时登记前的田间小区或相当于田间小区性质的试验阶段。l 临时登记阶段临时登记阶段 l 即大面积示范或试销、试用阶段。即大面积示范或试销、试用阶段。l 正式登记阶段正式登记阶段 l 在田间药效试验和残留试验完成

16、后，且有完整的毒理学和环在田间药效试验和残留试验完成后，且有完整的毒理学和环境生态学资料，可申请正式登记。境生态学资料，可申请正式登记。 农药标签管理农药标签管理 主要内容：农药名称、规格、登记号、生产许可证号、净重、生产厂家、农药类别、使用说明、毒性标志、注意事项和生产日期、批号等。 农药广告管理农药广告管理 农药广告的审批原则：A. 未经登记批准的农药产品不得登广告；B. 广告内容应与农药登记证和农药登记公告相符；C. 不得以任何形式弄虚作假，蒙蔽或欺骗用户。 对流通农药的监测对流通农药的监测 （1 1）摘要摘要（2 2）产品化学产品化学有效成分：通用名称、化学名称、分子式等；原药：组成、

17、理化性质、分析方法、合成方法等；制剂：英中文商品名、其他名称、类别、剂型等；（3 3）毒理学毒理学 原药：急性、亚急性毒性，致突变试验、繁殖试验等； 制剂：急性毒性 （4 4）药效药效 室内生测结果（室内生测结果（LDLD5050/LC/LC5050，或，或EDED5050/EC/EC5050）. . 两年两地的田间小区药效资料。两年两地的田间小区药效资料。 （5 5）残留残留 环境行为特征；环境行为特征； 残留分析方法；残留分析方法； 在其他国家的残留数据；在其他国家的残留数据； 作物中代谢（吸收、转化、分布、代谢物及毒性）；作物中代谢（吸收、转化、分布、代谢物及毒性）； 国际或外国推荐的最

18、高残留限量；国际或外国推荐的最高残留限量； 申请人建议在中国的最高残留限量和安全间隔期。申请人建议在中国的最高残留限量和安全间隔期。l（6 6）环境生态环境生态l 环境行为特征：挥发、土壤吸附、淋溶、土壤降解、水解、光解、生物环境行为特征：挥发、土壤吸附、淋溶、土壤降解、水解、光解、生物富集作用；富集作用；l 非靶标生物毒性：对鸟类、天敌、鱼类、水生生物、家蚕、蚯吲、土壤非靶标生物毒性：对鸟类、天敌、鱼类、水生生物、家蚕、蚯吲、土壤微生物毒性；微生物毒性；l（7 7）标签标签l 农药名称（以醒目大字表示）。有效成分含量、有效成分通用名称、剂农药名称（以醒目大字表示）。有效成分含量、有效成分通用名称、剂型。型。l 农药登记号、产品标准号、生产许可证号。农药登记号、产品标准号、生产许可证号。l 净重（净重（g,kgg,kg）或净容量（）或净容量（ml,Lml,L）。）。l 生产厂（公司）、地址、电话、电挂、邮编等。生产厂（公司）、地址、电话、电挂、邮编等。农药类别（按用途分）标志条农药类别（按用途分）标志条l 除草剂除草剂绿色绿色l 杀虫剂杀虫剂红色红色l 杀菌剂杀菌剂黑色黑色l 杀鼠剂杀鼠剂蓝色蓝色l 生长调节剂生长调节剂深黄色深黄色使用说明使用说明l 按登记作物及防治对象简述使用时间、用药量和施药方法；按登记作物及防治对象简述使用时间、用药量和施药方法；l 限