医械临床技术评审

1、医疗器械技术审评与临床研究医疗器械技术审评与临床研究 国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心审评二处刘英慧一、中心简介：中心职能o 负责对申请注册的进口医疗器械产品进行技术审评o 负责对医疗器械新产品和申请注册的境内医疗器械第三类产品进行技术审评o 负责对医疗器械临床试验申报材料进行技术审查，接受临床试验方案的备案，组织起草专项临床试验方案规定o 组织开展相关的业务培训及咨询服务，承办国家食品药品监督管理局交办的其他事项 一、中心简介：审评处室审评范围p 审评一处审评一处 ：进口有源医疗器械产品、境内第三类有源医疗器械产品（具体目录见http:/www.cmde. 审评二处：审评二处：进口

2、无源医疗器械产品及境内第三类无源医疗器械产品（植入材料等（植入材料等，具体目录见http:/ www. 审评三处：审评三处：进口临床检验分析仪器及试剂、境内第三类临床检验分析仪器及试剂（具体目录见http:/ www. ）p 审评四处：审评四处：进口无源医疗器械产品及境内第三类无源医疗器械产品（注射穿刺器械等，具体目录见http:/ www. ）一、中心简介：审评流程与时限一、中心简介：对外咨询o 现场咨询 时间：周四全天（8：3011：00；13：0016：00）；地点：北京市西城区车公庄大街9号五栋大楼B3座309室；现场咨询电话见中心网站公示o 电话咨询 时间：周一、周三15：3016：

3、30；审评人员咨询电话见中心网站公示o 中心网址：http:/ 二、临床试验的作用设计开发o 临床评价是产品设计开发阶段的重要步骤，是设计确认的重要方法。临床需要设计确认设计确认设计验证设计输入设计输出医疗器械设计评审设计过程性能评价性能评价临床评价临床评价临床试验与临床评价临床试验临床试验文献资料临床经验临床评价临床评价临床数据临床证据二、临床试验的作用产品注册p 临床试验资料是注册申报资料的重要组成部分，法规要求：“申请第二类、第三类医疗器械注册申请第二类、第三类医疗器械注册，应当提交临床试验资料。临床试验资料提供方式执行医疗器械注册临床试验资料分项规定（见本办法附件12）。”（局16号令

4、第十六条） 注：注：豁免提交临床试验资料的第二类医疗器械目录（试行），可以书面申请免于提交临床试验资料，但应同时提交申报产品与已上市同类产品的对比说明。 p 是评价产品安全有效性的重要资料。临床试验的相关要求o 相关法规（未涵盖诊断试剂）： 医疗器械注册管理办法（局令第16号） 医疗器械临床试验规定（局令第5号）o 相关指导原则： 下载网址http:/三、临床试验资料的常见问题（一）法规要求o “在中国境内进行临床试验的医疗器械，其临床试验资料中应当包括临床试验合同、临临床试验方案、临床试验报告床试验方案、临床试验报告。”（局十六号令第十八条）o 法规对临床试验临床试验方案、临床试验报临床试验

5、方案、临床试验报告告应包括的内容的规定：局5号令第十五条、第十局5号令第十五条：医疗器械临床试验方案临床试验方案应当包括以下内容：（一）临床试验的题目； （二）临床试验的目的、背景和内容； （三）临床评价标准；临床评价标准； （四）临床试验的风险与受益分析； （五）临床试验人员姓名、职务、职称和任职部门； （六）总体设计，包括成功或失败的可能性分析； （七）临床试验持续时间及其确定理由； （八）每病种临床试验例数及其确定理由每病种临床试验例数及其确定理由； （九）选择对象范围、对象数量及选择的理由，必要时对照组的设置必要时对照组的设置； （十）治疗性产品应当有明确的适应症或适用范围； （十一）

6、临床性能的评价方法和统计处理方法临床性能的评价方法和统计处理方法； （十二）副作用预测及应当采取的措施； （十三）受试者知情同意书； （十四）各方职责。 医疗器械临床试验报告临床试验报告应当包括以下内容：（一）试验的病种、病例总数和病例的性别、年龄、分组分析，对照组的设置（必要时）对照组的设置（必要时）；（二）临床试验方法；（三）所采用的统计方法及评价方法所采用的统计方法及评价方法；（四）临床评价标准临床评价标准；（五）临床试验结果；（六）临床试验结论；（七）临床试验中发现的不良事件和副作用及其处理情况；（八）临床试验效果分析；（九）适应症、适用范围、禁忌症和注意事项；（十）存在问题及改进建议

7、。 局5号令第二十六条：（二）需要重点关注的问题o 临床评价方法/评价标准的确定o 对照组的设置o 临床试验设计类型o 样本量的确定（界值的选择、单侧/双侧检验水平、平均有效率/平均标准差的确定）o 统计方法（假设检验、区间分析）o 其他常见问题o 临床评价指标的选择1、疗效评价指标、安全性评价指标2、主要评价指标的选择： 疗效评价指标？安全性评价指标？ 复合指标？联合指标？ 产品特性、临床预期、试验目的、各指标侧重点、各指标的评价、临床文献、临床评价方法/评价标准的确定o 临床评价标准的制定，目前存在以下情况：1、采用国内外普遍使用的、公认的评价标准；2、采用的评价标准少见，仅少数文献引用；

8、3、自拟标准：（1）鉴于国内外实际生活水平、生活方式的差异，对国外的评价标准进行改良；（2）自行编制“优、良、可、劣”疗效标准。临床评价方法/评价标准的确定o 自拟标准需经过检验程序后方可进行使用，包括1、信度检验2、效度检验3、反应性检验临床评价方法/评价标准的确定临床评价方法/评价标准的确定o 方案中应明确主要、次要评价指标？问题1：方案中列举了数个疗效及安全性评价标准，但未明确哪一个为主要评价指标；那些为次要评价指标？问题2：主要、次要评价指标在方案及报告中不一致、在前后文描述不一致？问题3：未明确主要、次要评价指标的确定依据必要时，对照组的设置o 对照试验的目的 通过与对照组的比较，证

9、明产品的安全有效性。o 对照方式1、平行对照：RCT、同期对照2、历史对照：文献对照、单组目标值（特殊）o 对照产品的选择1、阴性对照：必须符合伦理学要求，多数医疗器械临床试验不可行；2、阳性对照：（1）目前临床正广泛使用的、对相应适应症的疗效已被证实、得到公认的有效产品（2）阳性对照品的材料、设计、适应症与试验产品具有可比性；（3）应提供对照产品选择的依据。？问题：阳性对照品来自不同的生产企业。必要时，对照组的设置临床试验设计类型p “医疗器械临床验证方案应当证明受试产品与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性。”（局5号令第十四条）p 临床试验设计类型

10、：等效性试验/非劣效性试验/优效性试验o 临床试验设计类型的定义（1）优效性试验：证明试验产品优于对照产品的临床试验。（多见于药品临床试验中与安慰剂对照组的比较）（2）非劣效性试验：为了证实试验产品不如对照产品的程度，不超过事先指定的一个较小的量，这个量被称为非劣效性界值。临床试验设计类型o 临床试验设计类型的定义（续）（3）等效性试验：证明试验产品与对照产品疗效的差别在一个临床可以接受的特定等效范围以内，其边界即称为等效界值。注意的是，“非劣效性”、“优效性”、“值得等效性”指的是此次临床试验确定的主要临床终点而不是整个产品的特点。 临床试验设计类型o 选择非劣效试验的主要原因1、产品真正等

11、效，但是非劣效试验样本量相对较小；2、试验产品优势小，需要非常大规模的试验才能检测出，这样做是不切实际的。3、产品有劣势，但劣势小于所提出的非劣效性界值。临床试验设计类型？问题：试验目的往往声明为了证实试验产品不不亚于亚于对照产品或者与对照产品等效等效，非劣效性试验不能证实这一点。？问题：试验方案中临床试验设计为非劣效试验，通过计算双侧95%可信区间得到优效结论。？问题：试验方案中临床试验设计为优效试验，通过计算双侧95%可信区间得到非劣效结论。临床试验设计类型样本量的确定p样本量确定的重要性科学性伦理性合理的预算o 样本量计算公式：1、计量资料（定量指标、连续变量）样本量的确定 n =-(T

12、-C)22(Z+Z)2 2优效/非劣效试验： n =2(Z+Z/2)2 2-(T-C)2等效试验：o 样本量计算公式：1、计数资料（定性指标、二元变量）样本量的确定 n =-（PT-PC）2(Z+Z/2)2Pc(1-Pc)+PT(1- PT)等效试验： n =-（PT-PC）2(Z+Z)2Pc(1-Pc)+PT(1- PT)优效/非劣效试验：o 样本量确定的重要影响因素1、临床试验类型（等效非劣效 优效 ）2、可信度（双侧0.05单侧0.025）、把握度1-（0.8）3、非劣性/ 等效性界值（越严格，样本量越大）4、平均有效率/平均标准差5、失访率（一般不大于20% ）样本量的确定关于可信度的

13、单侧/双侧？问题：单侧优效性/非劣效性试验、双侧等效性试验：1、等效性试验:双侧 （0.05 ）检验水平2、优效性/非劣效性试验：（1）存在争议；（2）目前普遍采用双侧 （0.05 ）检验水平；非劣性/ 等效性界值-何时制定？o 必须在试验设计阶段完成，在试验方案中阐明；o 如有修订, 必须在揭盲之前进行并陈述理由, 一旦揭盲, 不得更改；o 若不遵守, 则很容易陷入“数字游戏”的危险；o “医疗器械临床试验方案 若有修改，必须经伦理委员会同意。”（局5号令第十一条）-由谁制定？p 生物统计学专业人员?p 临床医生?p 评审机构?-如何制定？p 界值制定的参考标准?p 某一/某些临床医生制定?

14、非劣性/ 等效性界值p 界值制定的参考标准：（1）保障试验产品的有效性；（2）要依据统计学意义；（3）要考虑临床实际意义；（4）特殊疾病的考虑；？问题：试验方案中提出界值，但无充分的确定依据。非劣性/ 等效性界值o 临床文献的权威性；o Meta分析；p 既往临床试验的观察指标及随访时间平均有效率/平均标准差统计分析o 假设检验：建立零假设和备择假设，采用小概率反证法的思想，根据P值证明零假设是错误的而获得对备择假设的支持。o 区间分析：可用于优效性、等效性及非劣效性的判定，通过构建试验组与对照组差别的可信区间作为评价的决策准则。主要评价指标的非劣效性检验)(025.0:10单侧对照组试验组对

15、照组试验组PPHPPH96. 1)1 ()1 ()(对照组对照组对照组试验组试验组试验组对照组试验组nPPnPPPPu在水准下拒绝H0，则可以认为试验组与对照组相比为非劣效。 p假设检验主要评价指标的非劣效性检验两组发生率差值的双侧95可信区间的下限大于，可认为试验组与对照组相比为非劣效。p可信区间对照组对照组对照组试验组试验组试验组对照组试验组）（）（nPPnPPPPCL1196. 1)(非劣效性检验可信区间法的图示主要疗效指标的等效性检验o 包括两个步骤，分别为主要疗效指标的非劣效性检验以及主要疗效指标的非优效性检验；o 假设检验1、主要疗效指标的非劣效性检验： 与等效界值的下限相比，原理

16、及公式与非劣 效试验相同2、主要疗效指标的非优效效性检验： 与等效界值的上限相比，原理及公式如下主要疗效指标的非优效性检验)(025.0:10单侧对照组试验组对照组试验组PPHPPH96. 1)1 ()1 ()(对照组对照组对照组试验组试验组试验组对照组试验组nPPnPPPPu在水准下拒绝H0，则可以认为试验组与对照组相比为非优效。 主要疗效指标的等效性检验对照组对照组对照组试验组试验组试验组对照组试验组）（）（nPPnPPPPCU1196. 1)(p 可信区间1、主要疗效指标的非劣效性检验： 与等效界值的下限相比，原理及公式与非劣效试验相同2、主要疗效指标的非优效效性检验： 与等效界值的上限

17、相比，原理及公式如下两组发生率差值的95CI的上限小于，可认为试验组与对照组相比为非优效。等效性检验可信区间法的图示主要疗效指标的优效性检验o 包括统计优效与临床优效： 统计优效是将试验组与对照组的差值与0相比；临床优效是将试验组与对照组的差值与界值（）相比p 以临床优效为例，原理及公式如下：临床优效在水准下拒绝H0，则可以认为试验组与对照组相比为优效。 p假设检验临床优效p可信区间对照组对照组对照组试验组试验组试验组对照组试验组）（）（nPPnPPPPCL1196. 1)(两组发生率差值的95CI的下限大于，可认为试验组与对照组相比为优效 优效性检验可信区间法的图示统计分析p ？问题：试验设

18、计不能支持临床试验目的、试验结论。如进行非劣效试验，试验目的及实验结论为证明受试产品与已上市产品具有同样的安全性、有效性。p ？问题：检验的显著性水平单侧/双侧? 如检验的显著性水平定为0.05，则三种试验设计均为双侧0.05/单侧0.025p ？问题：上述两种统计方法的结论不一致。o ？问题：进行差异性假设检验，在不能拒绝零假设的情况下，接受零假设，认为二者等效。 假设H0：T = C；H1：T C 试验结果：P0.05 则零假设成立的概率大于5%，备择假设成立的概率小于95%，因此在规定的95%检验水平下不能拒绝零假设，接受备择假设，认为二者的差别有显著性意义。但是也不能接受零假设（概率大

19、于5%) ，认为二者等效。统计分析o ？问题：对照组与试验组有效率均为100%， 计算=0， P0.05，CI(0,0)认为二者等效/非劣效。 此种情况不再适用上述假设检验、区间估计的计算公式，应核实评价指标/标准选择的正确性、样本量估算的正确性。统计分析其他常见问题其他常见问题o 未进行基线数据分析o 无副作用与不良事件o 纳入排除标准制定不合理o 受试型号规格的代表性o 未提供受试者、试验产品、对照产品的基本信息o 未进行灵敏度分析o 关于“多中心临床试验”基线数据分析o 基线数据：方案定义的基线期所收集的数据。o 基线数据分析的目的：1、描述进行统计推断的目标人群的特征；2、反映受试者最

20、初的疾病情况；3、基线数据组间可比性的分析基线数据组间可比性的分析。o 基线数据包括：1、人口学资料（性别、年龄、种族）；2、试验评价指标的基线数据； 3、疾病的阶段和程度、临床分类、疾病亚组；4、某些疾病因素：伴随疾病、伴随治疗；既往病史；其他可能相关的因素（如体重、饮酒、吸烟、特殊饮食）。建议关注可能治疗结果的基线数据建议关注可能治疗结果的基线数据。副作用与不良事件o 法规要求：“如实记录受试产品的副作用及不良事件，并分析原因”（局5号令第二十三条第（四）款）o 副作用是指产品使用时，伴随出现的与治疗疾病目的无关而又必然发生的其他作用。o 药品不良事件是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，不能肯定是由该药引起的，尚需要进一步评估。o 医疗器械质量事故主要是指其质量不符合注册产品标准等规定造成的事故。o 医疗器械不良事件，是指获准上市的质量合格的医疗器械在正