贝伐珠单抗联合顺铂对肺癌胸腔积液VEGF

1、解放军总医院第一附属医院肿瘤二科解放军总医院第一附属医院肿瘤二科 杜楠杜楠l 恶性胸水是NSCLC的常见并发症l 大量的胸腔积液可以引起胸闷、气促、呼吸困难，以及影响心脏功能，乃至威胁患者的生命l 恶性胸水发病率高，预后差，严重影响患者的生存质量，中位生存期仅3-6个月 11.Antunes G,et al.Thorax,2003,58(S2):29-38恶性胸水的形成机制恶性胸水的形成机制l毛细血管通透性增加 l血液、淋巴液回流受阻 l血管内皮生长因子（ VEGF ）分泌增加 1. Ismial-Khan R,et al.Cancer Control,2006,13(4):255-2632.

2、 Grove CS,et al.Curt Opin Pulm Med,2002,8(4):294-3013.Kobold S et al. The Oncologist 2009,14:1242-12514.Osamu I,etal.Oncology Research .1998,58:2594-2600首次发现血管渗透因子（VPF)Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cellsNapoleone Ferrara,Wi

3、lliam J.HenzelVPF=VEGF首次确立了VEGF在血管生成中的地位VEGF的功能：刺激血管生成VEGF通过激活VEGFR-2促使浆膜腔积液生成VEGF在许多肿瘤引起的浆膜腔积液和患者血清中均呈高表达采用抗VEGF抗体治疗小鼠恶性浆膜腔积液有效恶性肿瘤细胞分泌的VEGF不仅参与了血性胸腔积液的生产，也参与了积液的积累过程l 尚无明确的治疗模式和有效的治疗手段l 多以保守治疗为主，缓解症状和改善生活质量NSCLC恶性胸水的治疗现状恶性胸水的治疗现状单纯胸腔穿刺单纯胸腔穿刺暂时缓解状、协助诊断暂时缓解状、协助诊断1 1 反复穿刺可导致大量蛋白质丢失，使全身反复穿刺可导致大量蛋白质丢失，

4、使全身情况恶化，增加了气胸、胸腔感染和形成情况恶化，增加了气胸、胸腔感染和形成多房性积液的危险，复发率高（术后多房性积液的危险，复发率高（术后30天复发高达天复发高达98%）1 1胸腔闭式引流术胸腔闭式引流术对于无法行胸膜固定术的患者是一种对于无法行胸膜固定术的患者是一种有效的治疗手段有效的治疗手段主要的并发症是伤口感染和脓胸主要的并发症是伤口感染和脓胸胸腔内胸腔内灌注灌注硬化剂硬化剂（滑石粉等）（滑石粉等）对于其他方法无法控制的、顽固性大对于其他方法无法控制的、顽固性大量胸水是国内外治疗恶性胸腔积液的量胸水是国内外治疗恶性胸腔积液的最后措施，总有效率达最后措施，总有效率达80左右左右 2 2

5、并发症主要是剧烈胸痛、发热、胸廓狭窄，并发症主要是剧烈胸痛、发热、胸廓狭窄，呼吸受限，急性成人呼吸窘迫综合征和呼呼吸受限，急性成人呼吸窘迫综合征和呼吸衰竭吸衰竭 2,32,3化疗药物（铂类化疗药物（铂类, 阿霉素等）阿霉素等）顺铂为基础的胸腔内局部化疗使用广顺铂为基础的胸腔内局部化疗使用广泛，临床治疗有效率可达泛，临床治疗有效率可达50%左右左右 4 4需要多次反复治疗，副作用有恶心、呕吐、需要多次反复治疗，副作用有恶心、呕吐、发热、胸痛及白细胞减少等。患者常因脏发热、胸痛及白细胞减少等。患者常因脏器功能损伤等毒副作用中断治疗器功能损伤等毒副作用中断治疗生物免疫制剂生物免疫制剂（IL-2,TN

6、F,干干扰素扰素,OK-432等等 5 5 ）具有增强机体的免疫功能、杀伤肿瘤具有增强机体的免疫功能、杀伤肿瘤细胞的作用，又可使胸膜产生化学性细胞的作用，又可使胸膜产生化学性炎症黏连而闭塞胸膜腔。且对机体刺炎症黏连而闭塞胸膜腔。且对机体刺激轻微，无骨髓抑制和消化道副反应激轻微，无骨髓抑制和消化道副反应等特点等特点需要多次反复治疗，一般较少单独使用，需要多次反复治疗，一般较少单独使用，常与化疗药物联合应用。最大的副作用是常与化疗药物联合应用。最大的副作用是发热，也有少数患者出现过敏反应和胸痛发热，也有少数患者出现过敏反应和胸痛等不适等不适其他其他全身化疗、手术治疗、热疗、中医中药等全身化疗、手术

7、治疗、热疗、中医中药等1.Oldem,Am,et al.J Palliate Med.2010,13(1):59-652.Medford AR,et al.J Palliat Med,2005，19(5):430-4313.Rahman NM,et al,Lancet Oncol,2008,9(10):946-9524.Seto T,et al.Br J Cancer.2006,95(6):717-7215.Miyanaqa A,Gan Tokagaku Ryoho,2011,38(4):524-527l 各种治疗手段均存在一定局限性： 副作用大、并发症多 复发率高l 尚无统一的治疗规范和疗效

8、评价标准l 缺乏针对胸水形成机制的治疗，“治标不治本”l 尚无设计严谨的大规模、多中心、前瞻性临床研究贝伐珠单抗联合顺铂对肺癌胸腔积液贝伐珠单抗联合顺铂对肺癌胸腔积液VEGF 表达的影响及疗效观察表达的影响及疗效观察研究注册研究注册研究目的研究目的l观察胸腔内注射贝伐珠单抗联合化疗在恶性胸水患者中的疗效lVEGF的表达对贝伐珠单抗治疗恶性胸水的疗效预测研究设计研究设计晚期非鳞癌晚期非鳞癌NSCLC患者患者伴有单侧或双侧大量胸腔伴有单侧或双侧大量胸腔积液积液KPS 60预计生存期预计生存期 3个月个月顺铂顺铂 60mg/m2 2 +贝伐珠单抗贝伐珠单抗 200mg胸腔灌注，胸腔灌注，d1，q2w

9、24个疗程个疗程1顺铂顺铂 60mg/m2 2胸腔灌注，胸腔灌注，d1，q2w24个疗程个疗程 R1l主要终点：主要终点：客观有效率客观有效率 (ORR)l次要终点：次要终点：无进展生存无进展生存(PFS)、总生存总生存 (OS)、安全性、安全性、 生存质量（生存质量（QOL）、）、VEGF和和CEA表达表达基线特征基线特征 贝伐组（贝伐组（%） n=35 顺铂组（顺铂组（%） N=30 P 年龄年龄 50 岁岁 19(54.2%) 16(53.3%) 0.05 1850 岁岁 16(45.7%) 14(46.7%) 0.05 性别性别 男男 20(57.1%) 17(56.7%) 0.05

10、女女 15(43.9%) 13(43.3%) 0.05 临床分期临床分期 - -M M1a1a 24(68.6%) 21(70.0%) 0.05 - -M1bM1b 以上以上 11(31.4%) 9(30.0%) 0.05 病理类型病理类型 腺细胞癌腺细胞癌 22(62.9%) 19（63.3%） 0.05 肺泡癌肺泡癌 9(25.7%) 8(26.7%) 0.05 大细胞癌大细胞癌 4(11.4%) 3(10%) 0.05 Kamofsky 评分评分 80 9(25.7%) 8(26.7%) 0.05 60600.05 疗效评价疗效评价l近期疗效评价1 完全缓解(CR)：积液消失，症状缓解并

11、至少维持4周 部分缓解(PR)：积液显著减少（50%），症状改善并至少维持4周 缓解不明显(NC)：积液减少低于50%或无改变 进展(PD)：积液较原来增加l远期疗效评价：PFS、OS1.吴一龙.肺癌多学科综合治疗的理论与实践.人民卫生出版社.2000,282-283疗效评价疗效评价l生存质量评价（参照KPS评分变化） QOL改善：KPS评分增加10分 QOL稳定：KPS评分变化10分 QOL降低：KPS评分减少10分l不良反应评价（NCI CTC3.0标准评价）研究结果（研究结果（ORR）l近期疗效 顺铂组（顺铂组（n=30） n %贝伐贝伐+顺铂组（顺铂组（n=35） n %pCR26.7

12、1748.6 PR1550.01337.1 NC/PD1343.3514.3 ORR1756.73085.70.009研究结果（研究结果（PFS）l贝伐组（Group 1）5.3个月 l顺铂组（Group2）4.5个月（p0.05）研究结果（研究结果（OS）l贝伐组（Group 1）10.3 个月 l顺铂组（Group2）10.1 个月（p0.05）研究结果研究结果lNSCLC患者治疗前后胸水中VEGFA表达的比较1、顺铂组治疗前(n=30) 2、贝伐组治疗前(n=35)3、顺铂组治疗后(n=30) 4、贝伐组治疗后(n=35)：P0.01研究结果研究结果l基线VEGF阳性患者应用贝伐的有效率

13、明显高于VEGF阴性患者（P300.6pg/ml研究结果（两组灌注次数）研究结果（两组灌注次数）分组分组 治疗周期治疗周期 例数例数 (n)(n) CRCR PR PR NC/PD NC/PD 有效率有效率（% %） 贝伐组贝伐组（n=35n=35） 2 2 3 3 4 4 1616 1515 4 4 1212 4 4 0 0 4 4 10 10 1 1 0 0 0 0 4 4 45.71%45.71% 40.00%40.00% N N 顺铂组顺铂组( (n=30n=30) ) 2 2 3 3 4 4 5 5 1010 1515 0 0 4 4 1 1 0 0 5 5 5 5 2 2 6 6

14、7 7 13.33%13.33% 16.67%16.67% 26.67%26.67% 研究结果（研究结果（QOL）l贝伐组生活质量的改善明显好于单纯化疗组研究结果研究结果(不良反应不良反应)l不良反应组别组别不良反应不良反应 0 0级级 1 1级级毒性分级毒性分级2 2级级 3 3级级 4 4级级贝伐组（n=35）粒细胞减少128951 恶心、呕吐1911500 腹泻303200 鼻出血341000 咯血或便血350000 血压升高304100 蛋白尿341000顺铂组（n=30）粒细胞减少117831 恶心、呕吐1610400 腹泻263100 鼻出血300000 咯血或便血300000 血

15、压升高282000 蛋白尿300000研究结论研究结论l贝伐珠单抗联合顺铂局部治疗恶性胸水与单纯顺铂相比 显著提高ORR 有效减少胸腔积液量 明显减少胸腔灌注次数 明显提高患者生活质量 安全性和耐受性良好l胸水中VEGF表达水平可用于预测贝伐珠单抗治疗恶性胸水的疗效观察病例分享病例分享病例病例1病例病例1：肺腺癌右胸大量胸腔积液。右胸腔灌注顺铂：肺腺癌右胸大量胸腔积液。右胸腔灌注顺铂60mg贝伐珠贝伐珠200mg 100ml生理盐水，每生理盐水，每2周周1次，次，2次后复查胸片次后复查胸片l方法：方法：l尽量抽胸水，根据患者情况以适量生理盐水稀释尽量抽胸水，根据患者情况以适量生理盐水稀释后灌注

16、。后灌注。l胸腔积液：胸腔积液：200-300mg，化疗如顺铂，化疗如顺铂30-60mg，生，生理盐水稀释后灌注。理盐水稀释后灌注。l灌注完成后嘱患者每灌注完成后嘱患者每15分钟变换一次体位分钟变换一次体位(左侧卧左侧卧 平卧平卧 右侧卧右侧卧)，使药液与体表面充分接触。，使药液与体表面充分接触。病例病例1完成完成2次治疗后，胸腔积液明显控制次治疗后，胸腔积液明显控制病例病例2病例病例2：赵某，乳腺癌术后：赵某，乳腺癌术后1年，发现右侧胸腔积液，并找到腺癌细胞，年，发现右侧胸腔积液，并找到腺癌细胞，给予胸腔灌注顺铂联合贝伐珠，每给予胸腔灌注顺铂联合贝伐珠，每2周周1次，共次，共3次。完成次。完成3次治疗后，胸次治疗后，胸腔积液完全消失腔积液完全消失 Before After病例病例3：NSCLC伴中量胸腔积液，同样方案伴中量胸腔积液，同样方案3周期周期病例病例3 Before AfterBefo