制剂用压缩空气系统的设计与验证

1、制剂用压缩空气系统的设计与验证摘要以GMP勺理念介绍了制剂生产中，制剂用气和仪表或气动执行机构用压缩空气干燥净化系统设计参数的确定，干燥和过滤净化装置的选型，GMP佥证和认证检查的要点。关键词制剂压缩空气干燥净化选型GMP验证因为制剂用的压缩空气与药品直接接触，所以压缩空气须经过净化处理；尚须经过验证，以证明系统符合生产要求；还须通过GMP勺认证检查。一个设计良好并且易于维护和操作的系统，是验证成功的先决条件，验证的核心问题，是确认系统的可靠性。考虑设计者有责任协助建设者和验证者实现设计意图；另外，系统的验证文献查阅困难，现将近年来的一些实践，整理分述如下，供参考。用途制剂用气如干燥，压料等用

2、气，须要控制压缩空气中的油，水和固体粒子以及生物粒子等的含量，同时还不确切地要求无气味。仪表用气，主要是气动仪表和精密（压力，流量）调节器等用气，除了不控制生物粒子，不要求无气味外，其它控制项目和制剂用气相同，不过，具体控制指标不尽相同。系统合并，一些企业将制剂用气和仪表用气分建为2个系统，制剂用气规划建设在制剂厂房内的非控制区，仪表用气全厂合建1个站。分建系统的可靠性，2个子系统同时出现故障停运的概率较小，不过其中1个子系统出现故障停运，亦会导致整个制剂车间生产线停运，因此，合建系统和分建系统从“故障一一安全”的角度来看，效果没有差异。GMPI念的考虑，系统的可靠性和供气品质保证，必须通过周

3、密的设计来达到，不过系统搞得较为复杂时，会带来维修和校准困难的问题，因此，系统应尽可能地简单，仪器仪表的数量宜保持在最低的需要水平之上即可。将制剂用气和仪表用气合建为1个系统，并降低系统的复杂性，可减少采样和监测的工作量。不同用气压力的实现系统供气压力按最高用气压力确定，较低用气点的压力，通过在终端过滤之前，设置减压阀来实现。设计指标原先的建设项目，基本上是由基建或技改或工程部门承担设计和施工任务。以现代GMP勺观点来看，工程设计是团队性的工作，须有生产和质量保证以及工程和研发部门共同参与，才能将现在和将来的需求衔接起来。实践表明，交流和勾通以期达成一至意见是非常困难的。设计人员接到任务后，须

4、认真研究确定对系统的要求。确定的运行和性能指标，必须是从质量指标和可能的实际的装备水平，以及现实的监测手段能力为出发点，以确保预定的指标可稳定连续重现，验证的要求是严格的。本文仅就和供气品质关联的固体粒子，水和含油量以及生物粒子（细菌）指标的确定做些探讨。仪表用气质量指标仪表用气的质量标准，可由GB/T13277一般用压缩空气质量等级中查得。这个标准根据固体粒子尽寸和含量，水蒸汽含量和含油量4项控制指标划分质量等级，见表1。气动仪表对用气质量等级要求，推荐4项指标均为3级，具体指标为：颗粒尺寸最大5m颗粒含量5mg/m3,水含量（压力露点）最高-20C,油含量最大值为1mg/m3。现在气动执行

5、机构，对气源含尘粒径的要求，一般为W1科m表1压缩空气中颗粒、油、水质量等级名称等级123456颗粒尺寸（gm）0.11540一一颗粒含量（mg/m3）0.11510一一水含量（压力露点）C-70-40-203710油含量（mg/m3）0.010.11525一制剂用气质量指标目前还没有相关质量标准，文献资料中定性的一般要求为：制造和工艺操作包括灭菌工艺所采用的压缩空气应是：（1）由无油空压机供应，无油及无油气的，在非控制的环境区域里排放的除外。（2）为防止在管道里出现冷凝水，空气要经过除湿处理。具体的控制指标欠缺。等效采用国际标准ISO/DP8573/1的GB/T13277,明确医用压缩空气不

6、包括在本标准之内。固体粒子目前医药工业生物洁净室，最高等级为0.5,100级，与之相适应，压缩空气的洁净度等级，宜定为0.5m,100级。更高的指标虽然可以达到，但适合现场应用的监测手段，解决起来存在问题，并且无此必要。当在用气点，使用光散射粒子计数器监测时，计数值已将固体粒子（尘埃、细菌和过滤器的脱落物），液体粒子（油雾和水雾）等包容在内。水压缩空气中的水汽含量，以压力露点表征。为了防止系统中有凝结水存在，露点温度一般可取干燥后气体管线和用气设备，可能遇到的最低温度再加-5-10C。按这个要求，在西安地区压力露点值取-15C即可。因为仪表和制剂用气合建为1个系统，故取2总油量包括油滴、悬浮粒

7、（油雾）和油蒸汽。摄影胶片和食品钦料加工对品质的要求为1级，即允许最大含油量为0.01mg/m3。如果要求完全除去油雾和异味等有机气体，则须采用活性炭过滤器，残油含量可控制在w0.005Ppm的水平，但仍不能除去甲烷，COCO等气体。滤芯寿命一般为6个月，还会引起2次污染的的问题，在后面第6.3.3节中将进一步进行说明。生物粒子当固体粒子指标确定为0.5科m,100级时，可比照采用生物100级洁净室微生物的控制指标。不过，生物洁净室存在人员污染的难题，压缩空气无此问题，因此，达到w1CFU/M（培养法，菌落数）并无困难。发酵用压缩空气和制剂程用气的实践均可证明当悬浮粒子数达到0.5m,100级

8、时，检出活菌的可能性甚微，不过以GMP勺理念，验证和日常监测工作仍然需要做。其它指标压力和温度等指标与常规设计相同。设计供气质量指标小结悬浮粒子制剂用气0.5m,100级；仪表用气1m,100级。压力露点w-20C,制剂和仪表用气相同。总油含量w0.01mg/m3,制剂和仪表用气相同。生物粒子W1CFU/m3,仅考虑制剂用气。系统流程和说明系统流程吸气过滤器无油空压机后冷却分水器除油水初过滤器除油水精过滤器干燥器后置精滤器贮气缸精滤器输气管网终端过滤器用气装置对流程的说明3.0.10条指出：“空气干燥装置宜设在储气罐之后”。不过，从缓解供气与用气不平衡，稳定干燥器的操作状态，以及提供故障用气储

9、备的角度来看，宜在干燥器之后设置储气罐。系统的清洁灭菌过去企业的规程规定，定期用蒸汽对输气管道和终端过滤器进行消毒，现在经验证和日常监测数据证明，这种做法有害而无利。过去安装或更换过滤器后，须用蒸汽消毒，现在经吹净，悬浮粒子数达到0.5m,100级即可。关于更换安装以及吹净和监测等操作，生物洁净室对这种污染有专门的清洁消毒规程，用以消除其影响。几年前的设计，还给每个灭菌过滤器配套设计有蒸汽过滤器和蒸汽管线，现已闲置不用了。QA（质量保证）部门，强调生物粒子的积累和控制。须指出，生物粒子被捕集在终端过滤器上后，在干燥和贫饥的硅硼纤维或其它材质上，虽然存在生物粒子富集的可能和趋势，不过，没有增生繁

10、殖的可能，这一点和制水系统有本质的区别。因此，系统可不考虑蒸汽灭菌的问题。排放的控制处理在实际的工程中，目前没有进行7化控制，其原因将在第6.3.1.5节中详述。设备的选型空压机气缸的油润滑的空压机。在制剂生产中已悄再选用。常用的机型有：无油活塞式，无油螺杆式和离心式3种。机型的大致比较见表2。表2空压机型的比较名称机型无油活塞无油螺杆离心式儿械效率高中低攻障率高低低，勾置费用低高高共气压力脉动平稳平稳另外，从摩擦产生的粒子和带油气量来看，活塞式也要比其它无油机型高，因此，不宜选用活塞式，不过因受到建设或改造资金的限制，国内企业仍有多选用活塞式。选取用气缸无油润滑空压机，必须考虑备用机组。干燥

11、器压缩空气的干燥方式，大至可分为吸附式和冷冻式二种。当要求压力露点值3C时，就只能考虑吸附式干燥方式。吸附式干燥器有3种再生方法。三种再生方法的比较见表3。表3三种再生方法的比较支术指标加热再生法无热再生法微热再生法吸附塔体积1.03/41/21/3卜附剂硅胶、活性氧化铝分子筛同左同左处理气量（m/h）10050001-300015000工作压力（MPa030.51.50.32含水量（C）2040（饱和）2030(饱和)2040(饱和)工作周期（min）3604805103060出口露点（C）-20-70-40以下-40以下再出温度（C）15020020304050再生气耗比（%）081520

12、(0.7MPa)48(0.7MPa)加热器能耗大无小无热再生干燥器，结构简单，故障率低，维修方便，适用于中、小型容量，因而近几年在GM吸造中获得了广泛应用。选型入口气体流量，不能只根据铭牌数据选用设备。当给定压力露点地，干燥器允许的入口气体流量与实际工作状态和环境温度有关。入口气体流量=（额定处理气量）x（压力系数）x（入口温度系数）x（环境温度系数）式中的3个系数可从表4、表5和表6中查取。表4压力系数表工作压力（105Pa)456789玉力系数0.630.750.881.01.121.25表5气体入口温度系数表'口温度（C）2025303540不境温度系数I1.01.01.01.0

13、0.7表6环境温度系数表不境温度（C）<202025303540不境温度系数1110.980.970.92如果要求入口气体流量=额定即铭牌处理气量，查系数表可知：工作表压力=0.7MPa（G）,入口气体W35C,而环境温度W25Co若要同时满足这3个条件，在实际的工程中做不到。操作压力：活塞式压缩机的压力，采用2点式压力控制，从贮气罐给出气动荷阀的压力信号，以贮气缸压力为准，通常调整在0.5MPa（G）时，吸气减荷吸气减荷阀关闭，压缩机加载运行；0.7MPa（G）时，吸气减荷关闭，压缩机空载运行。压缩机的实际排压力，新系统时约为0.8MPa（G）,运行一段时间后，此压力值约升至0.80.

14、9MPa（G,才会关闭吸气减荷阀。也就是说，空压机若选取活塞式，其额定排气压力不宜<0.9MPa（G）。系统的压头损失，除了随过滤器运行堵塞程度增加而增加外，还和运行压力有关，运行压力高低不同，空气的质量流量变化不大，而且体积流量在低压缩比时要比高压缩比时大许多，此时系统的压头损失亦会增加。干燥器入口压缩空气的温度，压缩机的排气温度随具体机型而有所不同，一般冬季约为130C,夏季约为160c左右，后冷却水分水器一般可达到的水平为：冷流体进口温度与热流体出口温度差t=10C,即若冷却循环水温为32C,后冷却水分水器的排气温度为42Co夏季压缩机排气温度高，冷却循环水温高，不能满足w35c的

15、要求。干燥器入口气体温度每升高5C,饱和含水量将增加30%干燥气露点值将升高8-10C。环境温度：近年的工程，把空压站布置在封闭制剂车间的非控制区，通风不良,夏季机器间的温度常常超过43。企图改善机器间通风散热的努力，往往是徒劳的。不利因素的迭加，在选型时须充分予以考虑。有效供气量有效供气量=入口气体流量-再生产耗量新设备或刚更换过干燥剂时，在额定工况上，再生气耗量为额定处理气量的12%（-20），13%（-40）或14（-70）。选型时宜按16%考虑再生气的耗量，用来克服不利因素迭加带来的负面影响。其它注意事项：流量入口气体流量不能大于干燥器，在操作状态下的允许处理气量。工作压力入口气体压力

16、越低，干燥器应越重，输出空气品质就越差。干燥剂的粉化大流量和低压运行，除会造成输出气体品质劣化外，还造成高速气流冲刷干燥剂，导致干燥的粉化。因此，宜将干燥器的处理气量高选1档，通过延长循环周期，相对减少再生时间，或对再生气量进行调节。如果贮气罐0.4MPa（G）都不能维持（非过滤器堵塞原因所致），则是系统能力偏小，不能满足变压吸附干燥器的工作条件，干燥器将不能正常投入运行。过滤述及过滤器，就是涉及到过滤器的参数表征。对过滤器性能的说明名义过滤效率在GB/T13277,第2.8条括号中原文为“广泛应用，但不定义”。不能用筛分概念来理解名义过滤效率。深层过滤与表面过滤过滤机理完全相同，特征曲线也一

17、样。从工程的角度来看，不同之处仅在于容尘量不同，即深层过滤器容尘量大，表面过滤器容尘量小。验证其完好性的方法不同，深层过滤器如为纤维状，则因为没有喉径，不能采用气泡点法；表面过滤器有喉径，可有气泡点法试验。从寿命周期费用法的角度来看，深层过滤器价格低而使用寿命长。因此，宜考虑选用深层过滤器。吸气过滤器空压机吸入口净化器，一般由主机厂配套，中、小型空压机一般就地吸气，对吸气的净化要求：3含尘量wimg/m即可，目的是减少机械摩损。对吸气提出更高的净化要求，设置多级净化器，净化器组将工作在负压状态，对密封和操作不利，因此，不宜考虑。除油水初滤器和精滤器设置目的减轻干燥器的工作负荷，避免干燥剂油污染

18、中毒事故的发生。设计的必要性尽管采用气缸无油空压机，正常工况仍有12ppm的油气带出，足以导致干燥剂积蓄性油中毒。无油活塞空压机，如果这用1个星期，就需要对气缸进行临时油封，以防止气缸镜面的锈蚀，备机随时有可能投运，投运前不可能进行除油清洗，因此，投运初期带油是不可避免的。过滤精度除油水过滤器，干燥净化设备厂配套供货，有多种规格可供选型，一般推荐精度：(1)初效过滤器，精度5dmi(2) 精滤器，精度0.3科m)其它要求具备自动排放凝结油水的功能。目的：简化操作和节能。壳体材料宜为透明聚碳酸酯工程塑料，便于观察自动排放油水装置的工作状态。干燥器后置过滤器用于捕集被干燥气流带出的干燥剂破碎的粉尘

19、，因此，亦被称为粉滤器。过滤精密5dm手动排污，一般随干燥器配套。贮气罐后精滤器一般由设计者确定。推荐精度1mi终端过滤器仪表或动力用气：过滤精度1wm)动力用气设备一般自带过滤器，通常不必再予以考虑。制剂用气：过滤精度0.5科mi或0.3m或0.1m甚至于0.01m意思不大。越保险越好的想法，因制药企业的测试手段所限，只会给验证工作平添困难。精度孔径虽广泛应用，但定义模糊。依据前面提及的设计反映标，0.5wm,100级，结合企业现有光散射粒子计数器的装备水平，还有实际需要，过滤精度0.3m已足够。贮气罐宜采用的奥氏体不锈钢材料，减少发尘量。材质的现场确认，可利用奥氏体不锈钢无磁性或弱磁性的属

20、性，用硬磁材料检验。输气管道须采用奥氏体不锈钢材料，减少发尘量。宜采用氩孤焊接。管道内表面要求抛光，意义不大，因为施工中对焊接接头的内表面，修磨操作困难，修磨质量凭感觉控制，不如在设计文件中取消此要求。后冷却分水器一般由主机厂配套，壳体材质为Q235A管事为黄铜翅片管。可在订货技术要求中明确提出：当进气170C,气供水温度32c时，排气温度须w40c的要求。验证验证工作涉及方方面面，有些要求，推敲起来合理，不过脱离实际，无法实施。设备性能的验证近10年来，国内压缩空气净化设备的开发进展很快，与国外先进水平相比，尚有不小差距，主要差距在于：没有完整的试验和检测手段，基础研究工作起步晚，自动开发能

21、力总体配套能力不强，另外用户对净化设备的认识，净化要求意识，使用水平亦不高。国内企业的GM吸造，大多仍选用国产设备。设备的性能用户验证证确认。制药企业有没有财力购置设备性能测试装备？有没有必要购置？答案是显而易见的。设备在选型阶段，要考虑选择已到得ISO9000系列质量认证制造三商的产品，设备性能的确认，要在制造厂整机性能试验测试台上进行，取得数据和资料。安装确认做好设备安装和调试记录，管道的试压和清洗记录。收集到货记录，开箱查验记录，随机文件、工具、备件的清点记录等。系统性能确认就验证的理念而言，供气品质一致性的保证，稳定的和能把握住的运行是至关重要的。下面谈到的指标和方法通过认证检查后，还

22、须定期进行监测（开始频数高一些，积累数据后，可逐渐减少频数），以系统的属性认定来证明验证状态在正常的运行中得到了精确复制。悬浮粒子测定取样点在各精滤器之后，径向接出取样管。取样阀可采用不锈钢球阀。取样管线和仪器的联接压缩空气压力高，一般不能直接进入光散射粒子计数器，须先经过减压（泄压）。用透明聚乙烯塑料管联接取样点和玻璃三通管的直管端，另一直管端与计数器联接，支管作为减压泄放管。测试操作仪器经通电自净预热操作准备后，微启取样阀，调节仪器取样流量钮，令转达子流量计至刻度值，若流量超限，调不下来，则关小取样阀。仪器显示数值，逐次下降，需要等到显示粒子数，有升有降时，方可打印记录数据。如连续三次测得

23、R0.5m粒子数，6个/2.83L,9个/2.83L,7个/2.83L,即可记录数据。这一过程一般耗时约2030分钟。测1个点总耗时约需60钟左右。数据评价中须指出的问题（1）测试得到的数据，是不可能精确定义的定量数据。（2）等速度取联，在现场场中目前还不能实现。（3）在管道径向设置取样管，或拆除终端过滤器输出端与用气设备之间的管道，取样管与过滤器输出端直联，均需关小阀门并经泄压后，样气才能进入粒子计数器。过滤器在小流量状态，表现过滤效率要增加23个对数值。（4）泄压用的玻璃三通管，支管只能用做泄压，如果联接仪器的端口与支管位置对调，粒子计数器R0.3科m粒子计数值就会趋近于零。这是因为气体流

24、线容易实现90c转向，而气体中的悬浮粒子则较困难。正确的接法，将使测定数据值偏高，相当于富集了悬浮粒的样气进入计数器。不难理解，径向接出的取样管，本身就存在此问题。总的结果是：没有取到具有代表性的样气。（5）如果管道刚性支撑不良，或管道振动较大，则测定数据离散度较大，数据难以重现。出现这种情况时，应首先解决管道的刚性支撑或消振问题。（6）在终端过滤器之后，用气设备之前，设计指标，可以稳定的重现。对争议问题的看法（1）仪表（动力）用气排放控制：制剂用气不存在这个问题，因为在和药品直接接触的过程已耗散了。排气是否需要净化，要看排气对生物洁净室的影响大小。若排在100级单向流洁净室，其影响需慎重研究

25、测定后才有做出决定。一般应将排气引出100级洁净室再排放，以克服其影响。若排在局部百级单向流，或万级或10万级或30万级非单向流洁净室，则不必考虑其影响。这是国排放对局百级没有影响，而其它低级别的洁净室，规定测试状态为静态，在实际的动态状态下，悬浮粒子数和浮游菌数，本身就不可能控制在静态指标之内，也就是说，我们描述的生物洁净室的洁净度，本身就不是实际制剂中的环境。用静态指标来表征和保证动态制剂，除百级和局部百级区域，因为单向流自净作用显著有意义外，其它非单向流洁净室本身意义就不大。超始阶段的达标：在实际生产过程中，当生产线或单体设备，具备投运条件且需要投运时，即投入运行。而净化压缩空气，敲击一

26、下管线或动一下阀门，悬浮粒子数剧增，一般需数10分钟，悬浮粒子数才能逐渐减少并趋于稳定。要求一打开阀让就能从出达标气体的要求合理，但做不到，因为操作阀门本身就要发尘。有实际测试经历的人，相信会同意此看法。压力露点的测定无热再生干燥器，一般均成套有全自动的PLC和湿度变色显示，还有干燥及再生状态显示等。露点仪和露点监控节能装置，则作为选购件，供用户选购。由于资金问题，多数企业没有购置这些重要的功能。委托当地专业维修公司，定期监测压力露点值并出具报告，亦不失为一种合用的方法。从积累的数据看，频数每月1次似无必要，可考虑在夏季不利因素迭加时，连续监测34个月，每月1次若无问题，其它季节的监测频数可减少。取样点一般设置在机器间的供气总管上。总油含量前已述及，总油含量指标0.01mg/m3。精密除油器，工作压力：0.8MPa(G),标准除油精度：0.3m,油组分的过滤效率：99