新--药理学绪论

1、一、药一、药 理理 学学 的的 定定 义义机体（人、病原体）药物药物药物相互作用作用规律药物、食物、毒物？ 药物可以改变或者查明机体的生理功能及病理状态，可以预防、诊断、治疗疾病的化学物质。 毒物在较小剂量即对机体产生毒害作用，损害人体健康的化学物质，任何药物剂量过大都可产生毒性反应 食物 用量大，提供生命活动的必需材料，对机体安全性大。药物、食物、毒物没有明确的界限 药物代谢动力学药物在人体内吸收、分布、 代谢和排泄等的过程。二、药理学的研究内容二、药理学的研究内容 药物效应动力学药物对机体作用及作用原理 临床药物学药物使用与预防、诊断、 治疗疾病 阐明药物的作用及作用原理为临床合理用药、

2、发挥药物最佳疗效、 防止不良反应提供理论 依据。三、药理学的学科任务三、药理学的学科任务 研究开发新药发现药物新用途 为其他生命科学服务药物效应动力学 药物 机体 调节功能 杀灭病原体 物质补偿作用机制基本规律 选择性 二重性 构效关系 量效关系 激动或拮抗受体 酶促或酶抑制作业 理化条件改变 影响生物膜 影响递质释放第一节 药物的基本作用 药物作用：药物与机体大分子间的初始作用（因）， 使药物有特异性 药理效应：药物作用引起机体原有功能、形态上的 变化（果），使药物有选择性。 NE +血管平滑肌 受体结合（因）血压（果） 关系：两者通常互相通用一、药物作用1、基本方式： 功能提高：兴奋、亢进

3、 功能降低：抑制、嗜睡、麻痹、衰竭（过度兴奋）2、特异性（药物作用） 例如：阿托品 + M受体结合3、选择性（药理效应）： 药物只对某组织、器官产生明显作用，而对另一些组织、器官则作用很弱甚至无作用，这种在作用性质和作用强度方面的差异，即为药物作用的选择性。阿托品 + M 结合（特异性）药理效应（选择性）类型受体分布效应M1中枢神经系统胃壁细胞中枢神经系统兴奋，胃酸分泌增加（兴奋）M2心脏心脏活动（抑制）M3支气管平滑肌腺体、血管平滑肌瞳孔收缩（兴奋）分泌（兴奋）扩张缩小（兴奋）特异性与选择性的关系：1、特异性强药物不一定引起选择性高的药理效应,两者不一定平行2、一般而言，特异性强及（或）选择

4、性高的药物在临床应用时针 对性较好，副作用较少；反之效应广泛的药物副反应较多治疗效果阿托品 + M 结合（特异性）药理效应（选择性）并非同义词具有扩张冠状动脉的药物不一定都是抗冠心病药，抗冠心病药也不一定都会取得缓解心绞痛的临床效果。药物：治病、致病药物作用的类型 按作用部位： 局部作用 吸收作用 按作用范围 选择作用 普遍作用 按化学结构与化学反应 专一性 特异性 按作用结果： 治疗作用 不良反应二、药物作用的治疗效果1、治疗作用： 对因治疗：药物消除致病因子，彻底治愈，治本 对症治疗：改善症状 替代治疗（补充治疗） 指导原则：急治标，缓治本，标本兼治2、不良反应 副作用 毒性反应：急性、慢

5、性、三致（致畸、致癌、致突变） 后遗反应 停药反应 继发反应 变态反应 特异质反应 耐受性 依耐性二重性少数严重的不良反应停药后较难恢复，称为药源性疾病； 例如：肼屈嗪红斑狼疮 庆大霉素神经性耳聋 多数药物不良反应是药物作用的延伸，可以预知，但不 一定可以避免；药物不良反应种类用药发生人群严重性发生原因特点 副作用治疗量多数人群轻度不适（不严重）药物选择性低、治疗目的不一致固定、可预知， 可避免、可转化、程度轻、毒性反应（可预知， 可避免） 急性毒性 慢性毒性 致畸作用 致癌作用超极量短期内过量长期用药孕妇用药重复用药少数患者少数患者少数患者妊娠早期极少患者较严重较严重较严重难以判断（缺乏资料

6、）严重长期大量用药，机体敏感性升高损害呼吸、循环、神经系统损害肝、肾、骨髓及内分泌系统功能。胚胎细胞基因突变体细胞基因突变用量大、比较严重，但可预知、可避免PPA事件与出血性脑中风正相关 盐酸苯丙醇胺（phenylpropanolamine）的英文缩写，一种拟交感神经药物，主要以引发去甲肾上腺素释放起作用，对交感神经受体也有直接的促进作用。最常被用作鼻血管收缩剂和食欲抑制剂。在治疗感冒、咳嗽疾病的非处方类药品的成分中最为常见。有些减肥药品中也含有PPA，而PPA更是美国批准的惟一一种非处方类减肥药。1959年反应停引起严重不良反应海豹样畸胎，反应停是为妊娠母亲治疗失眠症服用的一种药物，它是造成

7、畸形婴儿的原因药物不良反应种类用药发生人群严重性发生原因特点后遗作用在治疗量停药后的阈浓度下多数患者短暂或持久阈浓度下的残存效应停药反应（回跃反应、 反跳现象）长期用药后，突然停药多数患者原有疾病加重受体上调、增敏负反馈所致苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦（短期）长期服用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下（持续数月）长期服用可乐定突然停药后次日血压即急剧升高药物不良反应种类用药发生人群严重性发生原因特点继发反应连续用药少数人群严重治疗矛盾继发于治疗作用之后的不良反应变态反应（不可预知的 免疫反应）任何剂量极少高敏患者较严重过敏体质与剂量无关，反应程度差异大。特异质反应（不可预知）任何剂量极少患者对某些药物

8、高度敏感较严重遗传变异并非机体免疫反应先天遗传异常所致反应程度与药物剂 量有关与药物固有药理作 用基本 一致 1、用药期间可能发生哪些与剂量有关的不良反应？ 2、李某服用某药的最低限量后即产生正常药理效应 或者不良反应，属于下列哪种反应？ A高敏性 B过敏反应 C成瘾性 D变态反应1、副作用、毒性反应、特异质反应 2、A第二节 药物的量效关系一、剂量-效应关系（简称量效关系）： 在一定范围内，药理效应随剂量增加而增大。 效应强度药物剂量或药物浓度为横坐标药物剂量或药物浓度改用对数值二、药理效应分类：量反应：效应以数值分级或表示最大反应百分率 如：心率、血压、体温、尿量等。质反应：效应以出现阳性

9、反应的个数 或百分率表现 阳性或阴性，全或无、惊厥与不惊厥、 存活或死亡等。 掌握几个概念极量（最大有效量）：国家药典规定的某些药物的用药极限量阈剂量（最小有效量、最小有效浓度）：引起药效的最小药物浓度安全范围：阈剂量极量之间安全范围： ED95 TD5最大有效量最大效应（效能）：药物产生最大效应的能力， 反映药物的内在活性效价：引起等效反应的相对浓度或者剂量，值越小则作 用越强。用于评价作用性质相同药物间作用强度 的比较。效价：代表亲和力药物的安全性指标 半数致死量(LD50):指半数个体产生死亡的剂量。 半数有效量(ED50) : 在量反应中是指能引起50%最大反应强度的药物剂量; 在质反

10、应中引起50%实验动物出现阳性反应的药物剂量 半数中毒剂量（TD50) 治疗指数= LD50/ED50 比值越大，则安全度越高; 该指标只反映治疗作用与急性毒性的关系， 并不反映慢性毒性、过敏性 安全范围： ED95 TD5 之间的范围 可靠安全系数（CSF)= LD1/ED99 ，比值大于1，安全系数较大 TC50/EC50 药物剂量的量反应药物剂量的质反应概念药理效应以具体数量或最大反应的百分率来表示，称为量反应 ，为单一的生物单位效应随药物剂量改变而发生性质的变化，称为质反应研究对象具体数量或最大反应的百分率为一个群体表示方法最小有效量、最大效应（效能），效价、半最大效应、阳性或阴性、全

11、或无（生或死、惊厥或不惊厥）常用指标半数有效量半数致死量治疗指数1、药物量效曲线可分为 ， 2、在下表中，安全性最大的药物是 药物 LD50 ED50 A 100 5 B 200 20 C 300 20 D 300 10 E 300 403、质反应的量效曲线可以为用药提供何种参考 A 药物的毒性性质 B 药物的疗效大小 C 药物的安全范围 D 药物的体内过程 E 药物的药理作用4、量反应和质反应量效关系的主要区别是 A 药物的毒性性质 B 药物的疗效大小 C 药物的安全范围 D 药物的体内过程 E 药物的药理作用D质反应量反应BC 5、关于药物毒性反应的叙述，正确的是 A一次用量超过剂量 B长

12、期用药 C病人肝肾功能低下 D病人对药物高度敏感 E病人对药物过敏ABCDE第三节第三节 药物的作用机制药物的作用机制一、药物作用机制分类（一）非特异性药物作用机制（少部分药物） 作用机制作用机制药物举例药物举例升高渗透压甘露醇升高血胶压消除脑水肿右旋糖酐升高血胶压可扩充血容量影响PHNaHCO3碱化尿液，纠正代谢性酸中毒（细胞外液H+增加或HCO3-丢失而引起的以血浆HCO3-浓度原发性减少为特征）氧化还原高锰酸钾释放新生氧，氧化杀菌高铁血红蛋白血症解毒药：亚甲蓝高铁血红蛋白 正常血红蛋白沉淀蛋白酸、醇、醛可导致细菌蛋白变性，沉淀而杀毒。表面活性醋酸氯已定通过改变细菌胞浆膜的通透性使细胞内容

13、物漏出,而起到杀菌作用。脂溶性乙醚溶于类脂，可抑制中枢神经螯合作用解毒药：二巯基丙醇能鳌合汞，解除汞中毒补充成分补充维生素、微量元素小剂量亚甲蓝(二）特异性药物的作用机制（大部分药物）二）特异性药物的作用机制（大部分药物）药物的协同作用、拮抗作用第四节第四节 药物与受体药物与受体 一、受体的概念与特征(P17) 受体： 本质：蛋白质、 存在：细胞膜、细胞质、细胞核 功能：识别配体、传递信息 特性：其数量、亲和力、效应能被调节 配体：能与受体结合的物质 内源性神经递质、激素、自身活性物质 外源性药物、毒物 受体特征 饱和性、特异性、可逆性、高亲和力、结构专一性、 立体选择性、区域分布性、竞争性抑

14、制、灵敏性 生物体存在内源性配体、强大的生物学效应、多样性、 可调节性强大的生物学效应：配体与受体结合的信号在细胞内的传递过 程中有逐级放大作用，因此最终能产生强 大的生物学效应。多样性：同一受体可广泛分布于不同的细胞而产生不同的效应。可调节性：受体的反应性和数量可受机体生理变化和配体的影响 二、受体类型 (P18) 细胞膜受体： 含离子通道受体 G-蛋白偶联受体 含有酪氨酸激酶活性的受体 细胞内受体 细胞核受体三、受体与药物的相互作用的学说（一）经典的受体学说占领学说 药物效应与其结合受体的数量成正比， 不但与其结合受体的能力（亲和力）有关， 还与其产生效应的能力（内在活性，01）有关 （二

15、）速率学说 药物效应与其结合（亲和力）和解离（内在活力） 的速率均有关 负性激动药：引起与激动药相反的效应（三）二态模型学说 受体的构象分活化状态(Ra)和失活状态(Ri)。Ra与Ri处于动态平衡，可相互转变。 在无药物作用时，受体系统无自发激活。 加入药物时，则药物均可与R*和R两态受体结合，其选择性决定于亲和力。激动药与R*状态的受体亲和力大，结合后可产生效应；而拮抗药与R状态的受体亲和力大，结合后不产生效应。四、受体与药物反应动力学 KD 与亲和力成反比 pD2 与亲和力成正比五、作用于受体的药物分类受体激动药完全激动药、部分激动药拮抗药受体竞争性拮抗药、非竞争性拮抗药完全激动药五、受体

16、调节 定义：指受体在与配体作用过程中 ，在 各种生理、病理及药物因素的影 响下，其数量、亲和力和效应力 发生的变化。 调节方式： 受体增敏 受体脱敏：激动药特异性脱敏 激动药非特异性脱敏受体增敏组织对药物的敏感性增高，可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗剂而造成。受体增敏若只涉及受体密度增高的，则为上调。受体脱敏长期使用一种激动药后，组织细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。受体脱敏若只涉及受体密度减少的，则为下调。激动药特异性脱敏：仅对一种类型的受体激动药 的反应性下降，而对其他类 型受体激动药的反应性不变。激动药非特异性脱敏：对一种类型的受体激动药 的反应性下降，而对其他 类型受体激动药

17、的反应性 也下降。六、细胞信号转导概括第三章第三章 药药物代谢物代谢动动力力学学第一节 药物的体内过程 一、药物的跨膜转运分子量200直径小于膜孔分子量90天药物很少致畸 最敏感的阶段受精后的13- 56天，此期是胎儿器官生成期。 西德药厂格兰泰集团却在药理研究中发现，沙利度胺虽无抗菌特性，却对中枢神经系统能起到奇特的镇静催眠作用，遂将这种药当作治疗孕妇过度妊娠反应的特效药来开发。 1953年由瑞士CIBA药厂(著名的诺华制药前身)率先合成成功。初衷，是开发新型抗菌药物，但药理实验显示，沙利度胺并不具备任何相关特性 1957年10月，格兰泰集团将沙利度胺作为“无任何副作用的抗妊娠反应特效药”投

18、放欧洲市场，此时正逢欧洲战后恢复渐入佳境、生育率空前高涨的时代， 加拿大是在1960年引进这种药的，当时负责引进这种风靡全球药物的北美总经销，是美国理查森.梅里尔公司，就在这一年，欧洲一些医生发现，新生儿畸形比例有了反常的大幅提高，并开始怀疑其与沙利度胺的普及有关。 人口出生率大幅上升的日本率先“吃螃蟹”并获得立竿见影的疗效，随即非洲、拉美、澳洲等地或主动引进、或接受捐赠和援助，也在当年或次年引进了沙利度胺，并加以积极普及、推广。 随后的毒理研究发现，如果在孕期前三个月服用沙利度胺，就可能通过其S异构体造成对胎儿四肢发育的严重影响，出生后这些胎儿的四肢往往会显得一长段晓，成为终身残疾。不仅如此

19、，毒理研究还发现，沙利度胺有弱致癌性，还可能导致外周神经炎、麻痹、感觉异常、意识紊乱、低血压等不良反应。 理查森.梅里尔公司系沙利度胺的北美总代理，并在1960年同时在美国、加拿大两国推动上市。 在加拿大，由于当时医药审批制度并不健全，加上主观认为“既然欧洲觉得没问题那就没问题”，在20多个欧洲国家业已采用的背景下，沙利度胺不费吹灰之力便获得了市场准入的资格，而此时在欧洲，已有人开始质疑这种“特效药”究竟是否“毫无副作用”了。 美国早在1906年就成立了食品药品监督管理局（FDA），对本国和进口食品、药品进行严格检验，1960年9月，格兰泰集团和理查森.梅里尔公司向FDA递交了样本和准入申请。

20、当时就职仅一个月的药理学家弗朗西斯.凯斯琳.奥尔德姆.凯尔西（Frances Kathleen Oldham Kelsey）博士面对厂商、代理商的压力和游说，坚持原则，要求“在进一步临床试验结果出台前不得上市”，尽管临床试验进展十分缓慢，直到“反应停事件”东窗事发也尚未完成，但凯尔西博士的严谨让沙利度胺始终未能越雷池一步，在整个美国未出现一例受害者。1962年7月，凯尔西阻止沙利度胺入境的事迹被媒体报道，次月她被肯尼迪总统授予联邦杰出公民总统奖（Presidents Award for Distinguished Federal Civilian Service），华盛顿邮报盛赞她“防止了成千

21、上万畸形儿降临人世”。1962年，美国国会全票通过旨在进一步加强药品监管的柯弗瓦-哈里斯修正案，在世界范围首先明确“药品有效性必须在上市前得到确认”的原则。妊娠16周以后对孕妇或胎儿产生毒性作用的药物药物药物毒性毒性非甾体类抗炎药动脉堵塞、分娩延迟氨基糖苷类抗生素孕妇和胎儿第对脑神经损害大环内酯类抗生素孕妇肝功能损害磺胺类抗菌药新生儿高胆红素血症四环素类抗生素新生儿灰婴综合症苯二氮卓类镇静催眠药新生儿肌张力下降，嗜睡雄性激素女性胎儿器官男性化抗甲状腺药胎儿和新生儿甲状腺肿大，胎儿甲状腺功能低下糖皮质激素肾上腺皮质功能不全米索前列烯醇诱发子宫收缩注：妊娠8-15周（胎儿期）：各器官分化继续进行，

22、仍应避免使用致畸药物 妊娠16周以后：用药不再导致形态学变化，但要注意药物对胎儿的毒性问题三、遗传异常 (一）遗传多态性 (二）种族差异 服用等量的酒精后，中国人体内生成的乙醛血浆 浓度高于白人 (三）个体差异 口服同一剂量的普萘洛尔后，在中国人和白人 中产生的血浆浓度平均值差异不到一倍，但无 论是在白人中还是中国人中服用同一普萘洛尔 剂量后的个体间差异可达10倍。 (四）特异质反应 氯霉素导致再生障碍性贫血发生率1/50000 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD)缺乏者引起 溶血并导致严重贫血 四、病理情况 1、胃肠疾病 2、肝功能不全 3、肾功能不全 4、营养不良及其他 五、精神因素 六、时间因素对药物作用的影响第五章 传出神经系统药理学概论 学习目的：学习目的： 1、掌握各型受体激动时的生理效应及传 出神经系统药物的基本作用和分类。 2、熟悉Ach、NA的生物合成、转运、贮 存、释放和代谢。 3、了解传出神经系统解剖分类传出神经系统第一节 传出神经系统的递质及受体一、传出神经的递质、受体、效应及分类大部分少部分(限速酶）(占75%-90%)三、受体激动后的信息转导机制第二节 传出神