第32章抗菌药物概论

1、 抗菌药物概论抗菌药物概论Introduction to antibacterial drugs 谭谭 斌斌 药学院药理学教研室药学院药理学教研室 讲讲 授授 内内 容容一、基本概念（名词术语一、基本概念（名词术语）二、抗菌机制二、抗菌机制三、细菌的耐药性三、细菌的耐药性四、合理应用四、合理应用五、药物分类五、药物分类 第一节、基本概念第一节、基本概念抗菌药抗菌药（antibacterial drugs）：）：是指对细菌具有抑制或是指对细菌具有抑制或 杀灭作用的药物，包括杀灭作用的药物，包括抗生素抗生素和和人工合成药物人工合成药物， 属于属于化疗化疗药物。药物。化学治疗药化学治疗药（chemo

2、therapeutic drugs)：是指临床用于治疗疾是指临床用于治疗疾病的所有具有化学结构的药物（不同于化学治疗）。病的所有具有化学结构的药物（不同于化学治疗）。 3. 化学治疗化学治疗（chemotherapy）：）：对细菌、真菌、病毒、寄生虫和对细菌、真菌、病毒、寄生虫和 恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗，简称恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗，简称化疗化疗。抗生素抗生素（antibiotics）:由各种微生物（包括细菌、真菌、放线由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生的，能杀灭或抑制其它微生物的物质菌属）产生的，能杀灭或抑制其它微生物的物质. 抗生素分为抗生素分为天然的天然的和和人工

3、半合成的人工半合成的，前者由微生物产生，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品5、抗菌谱、抗菌谱（antibacterial spectrum）：）：抗菌药物的抗菌范围。抗菌药物的抗菌范围。 窄谱：窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用 广谱：广谱：对多数细菌有作用，而且对衣原体、支原体、对多数细菌有作用，而且对衣原体、支原体、 立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。6、抗菌药、抗菌药（antibacterial drugs）：）：指对细菌有抑制或指

4、对细菌有抑制或 杀灭作用的药物。杀灭作用的药物。 抑菌药：抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的抗菌药仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的抗菌药 杀菌药：杀菌药：具有杀灭细菌作用的抗菌药具有杀灭细菌作用的抗菌药 抗菌活性评价指标：抗菌活性评价指标： 最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌能够抑制培养基中细菌 生长的最低药物浓度。生长的最低药物浓度。 最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细菌（菌数能够杀灭培养基中细菌（菌数 减少减少99.9%99.9%）的最低药物浓度。）的最低药物浓度。 7. 抗菌后效应抗菌后效应（postantibiotic eff

5、ect，PAE）：）： 抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时， 细菌仍受到持久抑制的效应。细菌仍受到持久抑制的效应。 8. 化疗指数化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）：）： 概念：概念：化疗药的动物半数致死量（化疗药的动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的和治疗感染动物的 半数有效量（半数有效量（ED50）的比值，即：的比值，即： CI = LD50 / ED50。 意义：意义：是评价化疗药安全性与有效性的指标；是评价化疗药安全性与有效性的指标； 化疗指数越大，表明化疗指数越大，表明 疗效越高，毒性越低，疗效越高，毒性

6、越低， 用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全（如用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全（如PNC 9.首次接触效应首次接触效应（first expose effect） : 抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接 触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显 的效应，需要间隔相当时间的效应，需要间隔相当时间(数小时数小时)以后，才会再起作用。以后，才会再起作用。 * 氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。 第二节、抗菌药物作用机制第二节、

7、抗菌药物作用机制细菌结构与抗菌药作用示意细菌结构与抗菌药作用示意图图1. 抑制细菌细胞壁粘肽的合成抑制细菌细胞壁粘肽的合成胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺甘氨酸甘氨酸转肽酶转肽酶粘肽粘肽（一）（一） 2. 改变胞质膜的通透性改变胞质膜的通透性 多肽类多肽类 增加细菌胞质膜的通透性增加细菌胞质膜的通透性 如多粘菌素如多粘菌素 多烯类多烯类 增加真菌胞质膜的通透性增加真菌胞质膜的通透性 如制霉菌素如制霉菌素 3. 影响核酸和叶酸代谢影响核酸和叶酸代谢 抑制叶酸的合成抑制叶酸的合成谷氨酸谷氨酸 二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 二氢蝶酸还原酶二氢蝶酸还原酶 二氢蝶

8、啶二氢蝶啶 二氢蝶酸二氢蝶酸 四氢叶酸四氢叶酸 对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 ( PABA ) （-）（-） 抑制抑制DNA、RNA的合成的合成 如：如： 喹诺酮类喹诺酮类 （-）DNA回旋酶回旋酶 利福平利福平 （-）依赖依赖DNA的的RNA多聚酶多聚酶4. 抑制蛋白的合成抑制蛋白的合成 第三节、细菌耐药性第三节、细菌耐药性 一一. 耐药性（耐药性（drug resistance）的概念的概念 耐药性耐药性是指病原体对反复应用的化学治疗药物敏感性是指病原体对反复应用的化学治疗药物敏感性 降低或消失的现象。降低或消失的现象。 二二. 耐药性的种类：耐药性的种类： 固有耐药性：固有耐药性：是由细菌染

9、色体基因决定而代代相传的是由细菌染色体基因决定而代代相传的 耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药； 获得耐药性：获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导大多由质粒介导，但亦可由染色体介导 的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。 注意：注意：与耐受性相区别与耐受性相区别三三. 细菌耐药性产生机制细菌耐药性产生机制1、产生灭活酶、产生灭活酶 水解酶：水解酶：如如 -内酰胺酶内酰胺酶 青霉素型：青霉素型：水解青霉素类水解青霉素类 头孢菌素型：头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：合成酶（钝化酶

10、）：如乙酰化酶、磷酸化酶、如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶核苷化酶等等 将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活 （氨基苷、大环内酯、林可、氯霉素等）（氨基苷、大环内酯、林可、氯霉素等） 2、改变靶位结构、改变靶位结构 （1）改变靶蛋白结构）改变靶蛋白结构 ，与抗生素亲和力降低，与抗生素亲和力降低 如：如：RFP耐药菌耐药菌RNA多聚酶的多聚酶的 -亚基结构改变亚基结构改变 造成的耐药。造成的耐药。 （2）增加靶蛋白数量）增加靶蛋白数量 如：金葡菌如：金葡菌对对甲氧西林的甲氧西林的耐药耐药 （3）生成耐药靶蛋白）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合

11、蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2a，与与- 内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药 3、降低细胞外膜的通透性降低细胞外膜的通透性 使药物不易进入菌体内使药物不易进入菌体内 如：细菌对如：细菌对 -内酰胺类、四环素的耐药内酰胺类、四环素的耐药4、改变代谢途径、改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接或直接利用叶酸利用叶酸 转化为二氢叶酸转化为二氢叶酸 5、影响主动流出系统影响主动流出系统 喹诺酮类喹诺酮类 大环内酯类等大环内酯类等泵出菌体外泵出菌体外 外排蛋白系统外排蛋白系统 （细菌细胞膜上）（细菌细胞膜上）改变细菌外膜通

12、透性：改变细菌外膜通透性：突变（突变（mutation）：）： * 对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因发生突变， 导致蛋白质结构的改变，不能与相应的药物结合或结合 能力降低。 * 突变也可能发生在负责转运药物的蛋白质的基因、某个 调节基因和启动子，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶 的表达。 * 喹诺酮类（回旋酶基因突变）、利福平（RNA聚合酶基 因突变）的耐药性产生都是通过突变引起的。四、耐药基因的转移方式四、耐药基因的转移方式转导（转导（transduction）： * 由噬菌体完成，由于噬菌体的蛋白外壳上掺 有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受 基因，则新感染的细菌将获得耐药。 *

13、药物耐受基因将此特点传递给后代。转化（转化（transformation）： * 细菌将环境中的游离DNA（来自其它细菌）掺进敏 感细菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生部分的改 变。 * 肺炎球菌耐青霉素的分子基础即是转化的典型表 现，耐青霉素的肺炎球菌产生不同的青霉素结合 蛋白（PBPS），该PBPS与青霉素的亲和力低。 * 对编码这些不同的PBPS的基因进行核酸序列分析 发现有一段外来的DNA。接合（接合（conjugation）： * 细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递的过程。 * 编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散 的极其重要的机制之一。 * 可转移的遗传物质中含有

14、质粒的两个不同的基因编码部位 一个编码耐药部分，叫耐药决定质粒（R-determinant plasmid）；另一个质粒称为耐药转移因子（resistance transfer factor）,含有细菌接合所必须的基因。 * 两个质粒可单独存在，也可结合成一个完整的R因子。 多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物 耐药称为多重耐药(multi-drug resistance MDR)，又名多药耐药。五、多重耐药的产生与对策五、多重耐药的产生与对策第四节、抗菌药物合理应用原则第四节、抗菌药物合理应用原则1. 1. 尽早确定病原菌尽早确定病原菌 2. 2. 按适应证选药按适应证选药 3. 3. 抗菌药

15、物的预防应用抗菌药物的预防应用 4. 4. 抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用 5. 5. 防止抗菌药物的不合理使用防止抗菌药物的不合理使用 6. 6. 患者的其它因素与抗菌药物患者的其它因素与抗菌药物的应用的应用1.1.尽早确定病原菌尽早确定病原菌 * 对其进行体外抗菌药物敏感试验，从而有针 对性的选用抗菌药物。 * 如果病人感染症状很重，可在临床诊断的基 础上预测最可能的致病菌种。 * 根据细菌对各种抗菌药的敏感度与耐药性的 变迁，选择适当的药物进行经验性的治疗。2.2.按适应证选药按适应证选药 * 各种抗菌药物有不同的抗菌谱，即使有相同抗 菌谱的药物还存在药效学和药动学的差异，故 各种

16、抗菌药物的临床适应证亦有所不同。 * 例如，广谱青霉素类的氨苄西林曾是治疗大肠 埃希菌感染的基础药物，然而目前报道大肠埃 希菌的耐药已达80%，所以严重的大肠埃希菌 感染应选用第三代头孢菌素类和氟喹诺酮类治 疗。3.抗菌药物的预防应用抗菌药物的预防应用预防风湿热复发：预防风湿热复发：如苄星青霉素如苄星青霉素清除咽喉部及其他清除咽喉部及其他 部位的部位的溶血性链球菌溶血性链球菌传染性疾病流行期：传染性疾病流行期：如如SD预防流脑预防流脑预防新生儿眼炎：预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋如红霉素、四环素预防新生儿淋 球菌、沙眼衣原体眼炎球菌、沙眼衣原体眼炎 预防外科术后感染：预防外科术后

17、感染：如新霉素用于肠道术前给药如新霉素用于肠道术前给药其他：其他：如青霉素预防战伤气性坏疽如青霉素预防战伤气性坏疽4.4.抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用 （1 1）联合用药的适应证： 不明病原体的严重细菌性感染，为扩大抗菌范 围 可选联合用药，待细菌诊断明确后即调整用药。 单一抗菌药物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜 感染。 结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗。 两性霉素在治疗隐球菌脑炎时可合用氟胞嘧啶， 减少两性霉素的毒性反应。 大剂量青霉素治疗细菌性脑膜炎时可加入磺胺等 联合用药的目的是利用药物的协同作用而减少用 药剂量和提高疗效，从而降低药物的毒性和不良 反应。 联合用药联合用药目的目

18、的 1. 增强疗效增强疗效 2. 减少不良反应减少不良反应 3. 延缓或减少耐药性产生延缓或减少耐药性产生 4. 扩大抗菌谱扩大抗菌谱 用药原则：用药原则： 1、明确诊断：、明确诊断：临床诊断、病原诊断临床诊断、病原诊断 2、合理选药：、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应 3、调整剂量和疗程：、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态根据肝肾功能、生理状态 4、防止滥用：、防止滥用： （1）杜绝不必要用药：杜绝不必要用药：如病毒感染如病毒感染 （2）避免局部用药避免局部用药 （3）控制预防用药控制预防用药 （4）合理联合用药合理联合用药 1.

19、协同作用（增强）：协同作用（增强）：1 + 2 3 2. 相加作用：相加作用： 1 + 2 = 3 3. 无关作用：无关作用： 1 + 2 = 2 4. 拮抗作用：拮抗作用： 1 + 2 2 联合用药联合用药结果结果 药物分类：药物分类： 繁殖期杀菌药：繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 静止期杀菌药：静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 快效抑菌药：快效抑菌药： 四环素类、氯霉素类、大环内酯类四环素类、氯霉素类、大环内酯类 慢效抑菌药：慢效抑菌药： 磺胺类磺胺类 + ： 协同协同 + ： 相加或相加或协同协同 + ： 拮抗拮抗 + ：无关或相加：无关或相加 + ：无关或相加：无关或相加 + ：相加：相加 如何正确地联合用药