盐酸左氧氟沙星片质量研究工作的试验及文献

1、药学研究资料 盐酸左氧氟沙星片 申报资料之10 化学药品注册分类6 共8页第9页 质量研究工作的试验资料及文献资料 试验单位：xxxx制药有限公司试验负责人：试验参加者：试验日期：20xx年02月资料保存处：xxxx制药有限公司联系人：电话：xxxx制药有限公司质量研究工作的试验资料及文献资料1、质量标准:中华人民共和国药典（20xx年版）20xx年增补本2、试验仪器和药品2.1试验仪器高效液相色谱仪 xxxx科学仪器有限公司分析天平 上海天平仪器厂片剂脆碎度测定仪 FT-20xx 天津市矽新科技有限公司智能溶出试验仪 ZRS-4 天津大学无线电厂自动崩解时限检查仪ZB-1 天津药典标准义器厂

2、2.2药品供试样品：盐酸左氧氟沙星片 自制 批号为：xx0216 xx0217 xx0218对照样品：盐酸左氧氟沙星片 浙江京新药业股份有限公司 批号：xx01312 3、处方：盐酸左氧氟沙星 115.0 g预胶化淀粉 35.0 g10%淀粉浆 10.0g(折淀粉)羧甲基淀粉钠 2.0g微晶纤维素 5.0g 制成 1000片4、工艺规程:4.1、称取盐酸左氧氟沙星原料药、预胶化淀粉分别过80目筛网。4.2、称取处方量盐酸左氧氟沙星原料药115.0g（相当于左氧氟沙星100.0g）、预胶化淀粉35.0g，按等量递加法混合均匀。4.3、称取淀粉20g，加纯化水（约20g）搅拌溶解。加沸纯化水至20

3、0g，搅拌，制成10%淀粉浆。4.4、加入处方量的10%的淀粉浆搅拌5分钟，并高速制粒。4.5、将颗粒在80以下烘干。4.6、将烘干的颗粒，用旋涡振荡筛整粒，外加微晶纤维素5.0g，羧甲基淀粉钠 2.0g混合均匀。4.7、颗粒检验后，压片。4.8、素片检验后，包薄膜衣。4.9、铝塑罩泡包装即得。5、质量研究：5.1【性状】按片剂的要求和三批小试实测数据进行描述：本品为薄膜衣片。见下表 名称项目 质量标准xxxx制药有限公司浙江京新药业xx0216xx0217xx0218xx01312性 状类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去包衣后显类白色或淡黄色薄膜衣片，除去薄膜后显类白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显

4、类白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色本品的三批样品与对照样品均符合规定。5.2【鉴别】(1) 取本品的细粉适量（约相当于左氧氟沙星10mg），置干燥具塞试管中，加丙二酸约10mg与醋酐0.5ml，在水浴中加热510分钟，溶液显红棕色。试验结果见下表名称项目 质量标准xxxx制药有限公司浙江京新药业xx0216xx0217xx0218xx01312鉴 别应显红棕色显红棕色显红棕色显红棕色显红棕色 本品的三批样品与对照样品均符合规定。（2） 取本品细粉适量，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml中含左氧氟沙星0.1mg的溶液，滤过，取续滤液适量，用流动相稀释成每1ml

5、中含左氧氟沙星0.02mg的溶液，作为供试品溶液；另取氧氟沙星对照品，用0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml中含氧氟沙星0.1mg的溶液,精密量取适量,用流动相稀释成每1ml中含氧氟沙星0.04mg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以硫酸铜D-苯丙氨酸溶液（取D-苯丙氨酸溶液1.32g、硫酸铜1g，加水1000ml溶解后，用氢氧化钠试液调节pH值至3.5）甲醇（8218）为流动相；柱温为40；流速为1ml/分钟；检测波长为293nm。分别取上述两种溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，氧氟沙星右、左旋异构体之间的分离度应大于1.5。供试品溶

6、液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰（后）的保留时间一致。试验数据见下表，HPLC图谱见附件1名称项目 质量标准xxxx制药有限公司浙江京新药业xx0216xx0217xx0218xx01312鉴别供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰（后）的保留时间一致符合规定符合规定符合规定符合规定 本品的三批样品与对照样品均符合规定。取本品的细粉适量，加水振摇，滤过，滤液显氯化物鉴别反应（附录 III）。名称项目 质量标准xxxx制药有限公司浙江京新药业xx0216xx0217xx0218xx01312鉴 别应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应本品的三批样品与对照样品

7、均符合规定。5.3【重量差异】5.3.1仪器：分析天平 型号：5.3.2按片剂（中国药典20xx年版二部附录A）【重量差异】进行实验，检测数据见下表：名称 项目 质量标准xxxx制药有限公司浙江京新药业xx0216xx0217xx0218xx01312重量差异应符合规定0.1675 0.16110.1633 0.16500.1643 0.16550.1602 0.16680.1642 0.16150.1608 0.16270.1644 0.16820.1631 0.16030.1688 0.16330.1615 0.1689 0.1641 0.1602 0.1620 0.1683 0.1601

8、 0.15890.1658 0.16330.1627 0.16250.1675 0.16260.1605 0.16580.1592 0.16840.1652 0.16360.1653 0.16820.1644 0.16070.1690 0.16730.1607 0.16520.1688 0.16350.1662 0.16110.1608 0.16480.1654 0.16280.1655 0.16070.1635 0.16020.1690 0.16310.2234 0.22920.2264 0.22950.2234 0.22960.2201 0.22720.2306 0.22630.2279

9、0.22820.2302 0.23730.2340 0.2311 0.2268 0.22780.2340 0.2311平均：0.1641上限：0.1764下限：0.1518平均：0.1637上限：0.1760下限：0.1514平均：0.1641上限：0.1764下限：0.1518平均：0.2287上限：0.2459下限：0.2115本品的三批样品与对照样品均符合规定。5.4【崩解时限】 5.4.1仪器：片剂崩解测定仪 型号：ZB-1B型5.4.2按片剂（中国药典20xx年版二部附录XA）【崩解时限】进行实验，检测数据见下表：名称项目 质量标准xxxx制药有限公司浙江京新药业xx0216xx02

10、17xx0218xx01312崩解时限 应不得过30分钟 7分钟 10分钟 11分钟8分钟本品的三批样品与对照样品均符合规定。5.5【溶出度】5.5.1、仪器：智能溶出试验仪 型号：ZRS-4 高效液相色谱仪 5.5.2 取本品，照溶出度测定法（中国药典20xx年版二部附录X C第一法），以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取左氧氟沙星对照品适量，加水制成每1ml中含左氧氟沙星0.2mg的溶液，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液各10ul注入液相色谱仪，照含量测定项下的色谱条件测定，计算每

11、片的溶出量。限度为标示量的80%。应符合规定。检测数据见下表，HPLC图谱见附件2，溶出曲线见附件3。名称 项目 质量标准xxxx制药有限公司浙江京新药业xx0216xx0217xx0218xx01312溶出度80%97.9% 97.0%100.9% 98.0% 97.8% 95.6%97.6% 98.5%99.6% 98.2% 100.6% 98.5%105.8% 104.4%100.1% 95.5%95.9% 95.4%96.3% 94.8%95.8% 96.0%93.5% 95.0%试验结果表明：盐酸左氧氟沙星片溶出较好，从溶出曲线可以看出，15分钟溶出度达90%以上，故【溶出度】项未作

12、增加。5.6【有关物质】参考原料项下的【有关物质】进行试验5.6.1有关物质检测方法学研究仪器和试药 高效液相色谱仪（xxxx科学仪器有限公司）分析天平（上海天平仪器厂）色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以己烷磺酸钠溶液取己烷磺酸钠0.98g，加磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，加0.05mol/L磷酸约500ml，调节pH值至2.4）1000ml，使溶解，摇匀，即得-甲醇（31）为流动相；柱温为40；检测波长为293nm。取左氧氟沙星对照品的水溶液（1->1000）10ml置试管中，用日光灯（3500lx）照射3小时，取此液10u

13、l注入液相色谱仪，记录色谱图，相对于主峰保留时间约为1.2倍处应能检测到杂质峰。另取左氧氟沙星对照品溶液连续进样数次，其相对标准偏差不得过2.0%。测定法 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于左氧氟沙星50mg），置100ml量瓶中，加0.03mol/L盐酸溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，制成每1 ml中约含左氧氟沙星0.5mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液0.5 ml，置100ml量瓶中，加0.03mol/L盐酸溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，每1 ml中含左氧氟沙星2.5ug的溶液，作为对照溶液。取对照溶液10ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分

14、峰的峰高为满量程的20%-25%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）。HPLC图谱见附件5。名称 项目 质量标准xxxx制药有限公司浙江京新药业xx0216xx0217xx0218xx01312有关物质供试品溶液色谱中如显杂质峰，量取各杂质峰面积的和不得大于供试品溶液的主峰面积（0.5%）符合规定符合规定符合规定符合规定本品的三批样品与对照样品均符合规定。方法学研究：供试品溶液的制备 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于左氧氟沙星5

15、0mg），置100ml量瓶中，加0.03mol/L盐酸溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，制成每1 ml中约含左氧氟沙星0.5mg的溶液，作为供试品溶液。HPLC图谱见附件6对照溶液的制备 精密量取供试品溶液0.5 ml，置100ml量瓶中，加0.03mol/L盐酸溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，每1 ml中含左氧氟沙星2.5ug的溶液，作为对照溶液。HPLC图谱见附件7空白试验 按处方，称取各辅料，混匀，称取约0.15g置100mL量瓶中，加0.03mol/L盐酸溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，按上述色谱条件试验，记录辅料色谱图。HPLC图谱见附件8从色谱图中看出，辅料、试剂对样品主

16、峰的测定均无影响。破坏试验高温试验 取盐酸左氧氟沙星适量，置120加热6h，用0.03mol/L盐酸溶液精密配制成每1 ml中约含左氧氟沙星0.5mg的溶液，照上述试验条件试验，保留至主成分峰保留时间的2倍峰，记录色谱图，作为高温试验图谱。HPLC图谱见附件9强光照射试验 取本品适量，置5000Lx光照24h，用0.03mol/L盐酸溶液精密配制成每1 ml中约含左氧氟沙星0.5mg的溶液，照上述试验条件试验，保留至主成分峰保留时间的2倍峰，记录色谱图，作为强光照射试验图谱。HPLC图谱见附件10强碱破坏 取盐酸左氧氟沙星100mg（相当于左氧氟沙星100mg），加0.03mol·L

17、-1 HCl溶液 5mL溶解，放置2小时，用1 mol·L-1 NaOH溶液中和，并用流动相转移至50mL量瓶中，稀释至刻度，摇匀，同法做空白试验，照上述试验条件试验，保留至样品峰保留时间2倍。记录色谱图，作为强碱破坏试验图谱。HPLC图谱见附件11结果证明，盐酸左氧氟沙星在强碱、强光、高温条件下均不稳定，杂质峰与主峰分离度符合要求，所以该流动相可以用于本品的检测。5.7【含量测定】 照高效液相色谱法试验。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以己烷磺酸钠溶液取己烷磺酸钠0.98g，加磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，加0.05mo

18、l/L磷酸约500ml，调节pH值至2.4）1000ml，使溶解，摇匀，即得-甲醇（31）为流动相；柱温为40；检测波长为293nm。取左氧氟沙星对照品的水溶液（11000）10ml置试管中，用日光灯（3500lx）照射3小时，取此液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，相对于主峰保留时间约为1.2倍处应能检测到杂质峰。另取左氧氟沙星对照品溶液连续进样数次，其相对标准偏差不得过2.0%。测定法 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于盐酸左氧氟沙星50mg），置50ml量瓶中，加0.03mol/L盐酸溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加流动相

19、稀释至刻度，摇匀，精密量取10ul注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取左氧氟沙星对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。按质量标准检验，检测数据见下表，图谱见附件3名称项目 质量标准xxxx制药有限公司浙江京新药业xx0216xx0217xx0218xx01312含量测定90.0%-110.0%99.2%98.7%101.1%98.6%本品的三批样品与对照样品均符合规定。5.8【微生物限度检查】按微生物限度检查法（附录XI J）进行实验，检测数据见下表：名称 项目 质量标准xxxx制药有限公司浙江京新药业xx0216xx0217xx0218xx01312微生物限度检查细菌数1000个/g霉菌数100个/g大肠杆菌 不得检出活 螨 不得检出30个/g<10个/g未检出未检出20个/g<10个/g未检出未检出15个/g<10个/g未检出未检出20个/g<10个/g未检出未检出本品的三批样品与对照样品均符合规定。6、三批小试数据汇总表：名称 项目 质量标准xxxx制药有限公司浙江京新药业xx021