验证基础知识培训

1、验证基础知识培训验证基础知识培训XX公司公司提纲提纲 一、验证工作的由来一、验证工作的由来 二、验证的概念及其与二、验证的概念及其与GMP的关系的关系 三、验证的分类与适用范围三、验证的分类与适用范围 四、验证的一般流程和组织机构四、验证的一般流程和组织机构 五、验证的基本内容和要点五、验证的基本内容和要点 六、新建厂房的验证六、新建厂房的验证 七、对于验证的新理念七、对于验证的新理念一、验证工作的由来一、验证工作的由来 20世纪世纪5060年代各类输液的败血症事件年代各类输液的败血症事件 197076年，美国一系列的败血症事件，年，美国一系列的败血症事件，1971年年3月内出现月内出现450

2、例患者，例患者，1972年英国年英国一家医院出现一家医院出现6例死亡病例。例死亡病例。 1976年，美国会计总局统计年，美国会计总局统计1965年年7月月1日日至至1971年年11月月10日间有日间有410人受害，人受害，54人死人死亡。亡。 FDA成立专门小组对成立专门小组对4家主要的输液厂进行调家主要的输液厂进行调查，包括了生产的各个环节查，包括了生产的各个环节 1.水系统；水系统； 2.厂房以及空调净化系统；厂房以及空调净化系统； 3.灭菌柜的设计、结构以及运行管理；灭菌柜的设计、结构以及运行管理； 4.产品的最终灭菌；产品的最终灭菌； 5.氮气、压缩空气的生产、分配以及使用；氮气、压缩

3、空气的生产、分配以及使用； 6.与产品质量相关的公用设备；与产品质量相关的公用设备； 7.仪表、仪器以及实验室管理；仪表、仪器以及实验室管理； 8.注射剂生产作业以及质量控制的全过程。注射剂生产作业以及质量控制的全过程。 结果表明，污染来自于各个方面，厂房、结果表明，污染来自于各个方面，厂房、HVAC、水系统、生产设备、工艺等，关键在、水系统、生产设备、工艺等，关键在工艺过程，如灭菌柜设计不合理，压力和温度工艺过程，如灭菌柜设计不合理，压力和温度显示仪不能反映不同部位真实的温度；产品密显示仪不能反映不同部位真实的温度；产品密封的完好性存在缺陷，操作人员缺乏培训等。封的完好性存在缺陷，操作人员缺

4、乏培训等。FDA将这类问题归结为将这类问题归结为过程失控。过程失控。 原因：企业没有明确的标准以控制生产全过程，原因：企业没有明确的标准以控制生产全过程，甚至是企业自己并没有意识到问题，更谈不上甚至是企业自己并没有意识到问题，更谈不上纠正和预防了。纠正和预防了。 FDA在在1976年年6月月1日发布了日发布了大容量注射剂大容量注射剂GMP规程规程（草案），首次将验证以文件（草案），首次将验证以文件的形式载入的形式载入GMP史册。体现出史册。体现出“通过验证通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确验证状态的监控，控制整个

5、工艺过程，确保质量。保质量。”概括阐述了验证在概括阐述了验证在GMP执行执行中的作用、地位。中的作用、地位。二、验证的概念及其与二、验证的概念及其与GMP的关系的关系 1.验证的概念验证的概念 2010版版GMP对确认和验证的定义是：对确认和验证的定义是： 验证：验证：证明任何操作规程（或方法）、生证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的有文件产工艺或系统能够达到预期结果的有文件证明的一系列活动。证明的一系列活动。 有文件记录有文件记录 有预期的结果有预期的结果 一种证明活动，而非开发。一种证明活动，而非开发。 引申的一些概念：引申的一些概念： 前验证前验证 同步验证同步验

6、证 回顾性验证回顾性验证 工艺验证工艺验证 清洁验证清洁验证 方法验证方法验证 确认：确认：证明厂房、设施、设备能正确运行证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。并可达到预期结果的一系列活动。 通过该图通过该图可以看出，可以看出，验证是实验证是实施施GMP的的基础基础2.用实施用实施GMP的的6步循环来阐述验证的作用：步循环来阐述验证的作用： 3.GMP对验证的要求对验证的要求 第一百三十八条第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应

7、够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过当经过风险评估风险评估来确定。来确定。 第一百三十九条第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过检验仪器应当经过确认确认，应当采用经过，应当采用经过验证验证的的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的作和检验，并保持持续的验证验证状态。状态。 第一百四十条第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：目标： （一）（一）（四）略（四）略 （五）工

8、艺验证应当证明一个生产工艺按照规（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。注册要求的产品。三、验证的分类与适用范围三、验证的分类与适用范围 1.按验证对象分类：按验证对象分类： 公用系统验证公用系统验证 空气净化系统、工艺用水系统空气净化系统、工艺用水系统 生产工艺及其变更（主要原辅料变更）生产工艺及其变更（主要原辅料变更） 设备验证设备验证 检验方法验证检验方法验证 清洁验证清洁验证 计算机系统验证计算机系统验证 2.按形式可分为四种：按形式可分为四种： 前验证（又称预验证）；前验证（又称预验证）；

9、 同步验证；同步验证； 回顾性验证；回顾性验证； 再验证（强制性、改变性、定期性验证）。再验证（强制性、改变性、定期性验证）。(一一) 前验证前验证 1、定义：系指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种、定义：系指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料在正式投入使用前按照设定验证方案进行的验证。材料在正式投入使用前按照设定验证方案进行的验证。 前验证强前验证强调的是期前行为，描述的是一切从零开始的验证。调的是期前行为，描述的是一切从零开始的验证。 目的是杜绝先目的是杜绝先天性缺陷。我们常说的交钥匙工程也应以前验证的结束为递交界天性缺陷。我们常说的交钥匙工程也应以前验证的结束为递

10、交界限。限。 2、实施条件、实施条件 （1）企业开发或购买的新设备、新工艺、采用新的检验方法等，）企业开发或购买的新设备、新工艺、采用新的检验方法等，均应进行前验证。均应进行前验证。 （2）凡应进行前验证的项目在生产或使用前须完成前验证工作，）凡应进行前验证的项目在生产或使用前须完成前验证工作，否则不得生产或使用。否则不得生产或使用。 （3）对于一个新的药品、新工艺来说，因为验证的目标是确认工）对于一个新的药品、新工艺来说，因为验证的目标是确认工艺的重现性、可靠性，而不是优选工艺条件，因此实施验证前必艺的重现性、可靠性，而不是优选工艺条件，因此实施验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的资料，

11、具体要求如下：须有比较充分和完整的产品和工艺的资料，具体要求如下： A.设备的筛选及优选确已完成；设备的筛选及优选确已完成； B.关键工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸关键工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清；清； C.已有生产工艺方面的详细技术资料；已有生产工艺方面的详细技术资料； 此外，生产和管理人员验证前进行必要的培训。此外，生产和管理人员验证前进行必要的培训。 3、 适用范围适用范围 这一方法通常用于产品要求高，这一方法通常用于产品要求高，或者没有历史资料或缺乏历史资料，单靠生产或者没有历史资料或缺乏历史资料，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量控制

12、及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。包括：的生产工艺或过程。包括： （1）新产品的投产；）新产品的投产； （2）新厂房与设施、新系统的投入使用；）新厂房与设施、新系统的投入使用； （3）新方法、新工艺、新技术的引入；）新方法、新工艺、新技术的引入； （4）新的质量标准、新检验方法的使用；）新的质量标准、新检验方法的使用； （5）新的管理文件的发布使用。）新的管理文件的发布使用。 （二）同步验证（二）同步验证 1、定义：系指在某项工艺运行的同时进行的验证，、定义：系指在某项工艺运行的同时进行的验证，并从工艺运行的过程中获取数据，以证明该工艺达到并从工艺运行的过程中获取数据，以证

13、明该工艺达到预定的要求。预定的要求。 同步验证始于工艺进行的开始，止于同步验证始于工艺进行的开始，止于工艺运行的结束。因此该验证方式在技术上存在着一工艺运行的结束。因此该验证方式在技术上存在着一定的风险。一旦失败就会带来产品的损失和安全事故。定的风险。一旦失败就会带来产品的损失和安全事故。通常对人员素质和经验、验证方案等应有较严格的要通常对人员素质和经验、验证方案等应有较严格的要求。应慎用，最好选用前验证。求。应慎用，最好选用前验证。 2、实施条件、实施条件 （1）对所验证的产品或工艺过程已有相应经验及把）对所验证的产品或工艺过程已有相应经验及把握。握。 （2）非法定的检验方法经过验证，方法的

14、灵敏度及）非法定的检验方法经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好。选择性比较好。 （3）有完整的取样计划。）有完整的取样计划。 （4）验证方案严密，对生产和工艺条件进行严格有）验证方案严密，对生产和工艺条件进行严格有效的监控。效的监控。 3、适用范围：适用于非无菌药品的生产。、适用范围：适用于非无菌药品的生产。 （三）回顾性验证（三）回顾性验证 1、定义：系指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式、定义：系指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。生产工艺条件适用性的验证。 2、实施条件：、实施条件： （1）应当有充分的历史数据，通常需要有）应当有充分的历史数据，通常

15、需要有20个连续批号的数个连续批号的数据，如果少于据，如果少于20批，应有充分的理由说明对已有历史数据的批，应有充分的理由说明对已有历史数据的回顾分析，可以看出控制状况的全貌。回顾分析，可以看出控制状况的全貌。 （2）企业在实施回顾性验证前，须首先确立工艺条件、检验）企业在实施回顾性验证前，须首先确立工艺条件、检验方法、质量标准没有变更（即必须是同一工艺过程、同一质方法、质量标准没有变更（即必须是同一工艺过程、同一质量标准、同一检测方法），有关工艺变量一直处于控制状量标准、同一检测方法），有关工艺变量一直处于控制状态。态。 （3）批生产记录、化验记录和现场监控记录符合）批生产记录、化验记录和现

16、场监控记录符合GMP的要求，的要求，记录完整，可以由数值表示，并可用于统计分析。记录完整，可以由数值表示，并可用于统计分析。 3、适用范围、适用范围 较宽，可用于辅助系统及生产系统的许多工艺较宽，可用于辅助系统及生产系统的许多工艺过程。包括：过程。包括： （1）非无菌药品的工艺验证。）非无菌药品的工艺验证。 （2）质量控制系统的验证。）质量控制系统的验证。 （3）设备、设施、系统运行状态的验证。）设备、设施、系统运行状态的验证。 （4）消毒剂有效性的验证。）消毒剂有效性的验证。 4、历史数据的来源、历史数据的来源 （1）成品检验记录；）成品检验记录； （2）中间产品检验记录；）中间产品检验记录

17、； （3）内包材检验记录；）内包材检验记录； （4）批记录；）批记录； （5）水质）水质的监测记录；的监测记录； （6）设备运行维护保养记录；）设备运行维护保养记录； （7）能源动力系统运行记录；能源动力系统运行记录； （8）各种偏差调查报）各种偏差调查报告。告。 5、通过回顾性验证的趋势分析，可以获得以下结、通过回顾性验证的趋势分析，可以获得以下结果：果： （1）解释工艺运行和质量监控的）解释工艺运行和质量监控的“最佳条件最佳条件”； （2）预示可能的）预示可能的“故障故障”，“漂移漂移”的范围和趋的范围和趋势；势； （3）确认是否需要进行）确认是否需要进行“再验证再验证”及其频及其频次；次

18、； （4）导致）导致“补充性验证补充性验证”方案的制定与实方案的制定与实施。施。 6、回顾性验证常用的方法、回顾性验证常用的方法 ： （1）数理统计（如）数理统计（如“Q检验检验”、“T检验检验”、“方差方差分析分析”等）；等）； （2）趋势分析；）趋势分析； （3）控制图分析）控制图分析（如直方图、控制图、散点图、因果图等）。（如直方图、控制图、散点图、因果图等）。 （四）再验证（四）再验证 1、定义：系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材、定义：系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后旨在证实其料经过验证并在使用一个阶段以后旨在证实其“验证状态验证状

19、态”没有发生漂移而进行的验证。没有发生漂移而进行的验证。 2、再验证类型：根据再验证原因可分为以下三种类型、再验证类型：根据再验证原因可分为以下三种类型 （1）强制性再验证：食品药品监督管理部门以及质量监督部）强制性再验证：食品药品监督管理部门以及质量监督部门等主管部门或法规要求的强制性再验证，如计量器具的强门等主管部门或法规要求的强制性再验证，如计量器具的强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、安全防护、医疗制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测方面并列入国家强制检定目录的工作计量器卫生、环境监测方面并列入国家强制检定目录的工作计量器具。具。 （2）改变性再验证：

20、发生变更时的）改变性再验证：发生变更时的“改变改变”性再验证。生产性再验证。生产过程中，由于各种主观及客观的原因需要对设备、系统及管过程中，由于各种主观及客观的原因需要对设备、系统及管理或操作规程作某种变更。有些情况下，变更可能对产品质理或操作规程作某种变更。有些情况下，变更可能对产品质量造成重要的影响。因此，需要进行验证，这类验证称为改量造成重要的影响。因此，需要进行验证，这类验证称为改变性验证。变性验证。 （3）定期再验证：由于有些关键设备和关键工艺对产品的质）定期再验证：由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，在使用一定周期后，即使没量和安全性起着决定性的作用，在

21、使用一定周期后，即使没有发生变更也应定期进行再验证。有发生变更也应定期进行再验证。 3、实施条件 （1）已验证过的生产设备、工艺参数、操作规程等使用一段时间后或发生改变时须进行再验证。 （2）列入国家强制性检定目录的计量器具、检验用仪器设备等应按照规定进行再校正。 4、适用范围 （1）厂房； （2）设备； （3）工艺； （4）产品； （5）清洁方法。 3.通常验证分为以下通常验证分为以下5个部分：个部分： 工艺验证工艺验证 模拟灌装模拟灌装 工艺验证工艺验证 厂房、设施、设备验证（确认）厂房、设施、设备验证（确认） 4Q、V模型模型 计算机系统验证计算机系统验证 清洁验证清洁验证 产品清洁验证

22、、公用系统清洁验证、设备清产品清洁验证、公用系统清洁验证、设备清洁验证洁验证 方法验证方法验证 准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围线性、范围四、验证的一般流程和组织机构四、验证的一般流程和组织机构方案方案实施实施报告报告批准批准追溯追溯1.验证的一般流程验证的一般流程2.验证生命周期验证生命周期3.验证的实施步骤验证的实施步骤建立验证机建立验证机构构提出验证计提出验证计划划起草验证方起草验证方案案会稿、审核、会稿、审核、批准批准验证方案的验证方案的培训培训验证的实施验证的实施验证记录分验证记录分析、评价析、评价验证报告及验证报告及其审批其

23、审批发放验证证发放验证证书书验证资料整验证资料整理归档理归档再验证再验证验证领导小验证领导小组组验证协调人验证协调人员员验证领导小验证领导小组组长组组长验证小组验证小组公用系统设备验证小组公用系统设备验证小组工艺验证小组工艺验证小组检验验证小组检验验证小组清洁验证小组清洁验证小组验证小组组验证小组组长长4.验验证证的的组组织织机机构构图图 5.验证小组验证小组验证验证工艺工艺开发开发生产生产QCQA工程工程设备设备物料物料安全安全五、验证的基本内容和要点五、验证的基本内容和要点 （一）厂房和公用设施的验证（一）厂房和公用设施的验证 1.厂房及空调净化系统；厂房及空调净化系统； 2.工艺用水系统

24、；工艺用水系统； 3.直接接触药品的气体验证，例如：压缩直接接触药品的气体验证，例如：压缩空气、纯蒸汽、氮气。空气、纯蒸汽、氮气。 （二）设备验证（二）设备验证 1.主要生产设备；主要生产设备； 2.设备验证的目的；设备验证的目的； 3.设备验证的过程和内容设备验证的过程和内容 （1）预确认（）预确认（DQ）（）（2）安装确认（）安装确认（IQ）（）（3）运行）运行确认（确认（OQ）（）（4）性能确认（）性能确认（PQ） （三）设备清洗验证（三）设备清洗验证 1.设备清洗验证的目的设备清洗验证的目的 2.基本要求基本要求 3.效果评价标准效果评价标准 （1）残留物限度标准：）残留物限度标准：

25、a.残留物浓度小于残留物浓度小于1010-6 最终淋洗水浓度最终淋洗水浓度 表面残留物浓度表面残留物浓度 b.生物活性限度小于最低日治疗量的生物活性限度小于最低日治疗量的1/1000 允许残留物总量允许残留物总量/设备内总表面积设备内总表面积 （2）微生物限度可接受合格标准）微生物限度可接受合格标准 a. 最难清洗部位棉签取样法最难清洗部位棉签取样法(25cm2/棉签棉签) 非无菌制剂可接受标准：非无菌制剂可接受标准：100CFU/棉签；棉签； 最终灭菌的无菌制剂可接受标准：最终灭菌的无菌制剂可接受标准：10CFU/棉签；棉签； 非最终灭菌的无菌制剂可接受标准：应为无菌。非最终灭菌的无菌制剂可接受标准：应为无菌。 b. 最终冲洗水取样最终冲洗水取样 非无菌制剂可