多聚物在透皮给药系统中的应用

1、 多聚物在透皮给药系统中的应用多聚物普遍用于透皮给药的处方。对这些多聚物的要求依赖于处方的类型。应用于皮肤的多聚物有很多种，比如：纤维素衍生物、壳聚糖、红藻胶、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和硅树脂。它们应用于凝胶化基质、贴剂的骨架材料、伤口敷料剂、抑晶和渗透促进剂。因为缺少相关的数据，尤其是透皮贴剂，新的科学发现转换成可利用的商业产品还有一些困难。最后介绍两个有前景的多聚物系统的发展趋势：基因传递和组织工程学。1. 简介皮肤是含有不同种类的皮层和膜，但是控制吸收的只是最外层的膜角质层,对渗透而言，它是一个有效的屏障。不渗透性是皮肤传递系统机理的一个可观的问题。屏障功能的确切的性质已经深

2、入研究了很多年，最近的生物物理学技术的进展预见了分子水平吸收机制研究有趣的前景。用于皮肤的处方，其基质对膜有显著的影响。基质在复杂系统中常见，并且表现出活性和非活性原则的区别，活性物质深埋于骨架和基质。借助于基质，活性物质被传送到用药部位或者是靶器官，而发挥预期的疗效。这是多聚物的一个广阔的前景，它可以作为基质或在基质中发挥作用。多聚物可以是凝胶系统的凝胶化物质，也可以作为乳剂和霜剂的常用的辅料。它们可以是贴剂的骨架材料和伤口敷料，也可以在透皮传输系统中作为皮肤胶粘剂。除了这些，多聚物可以维持过饱和而且可以作为渗透促进剂。2. 乳剂和霜剂乳剂和霜剂的主要成分是油脂和水。此不能混合的两相能通过乳

3、化剂而达到平衡。现代不用乳化剂的处方是由多聚物、油和水组成。一些化妆品和制剂处方中应用聚乙烯酸树脂的钠盐分散在油相中作为主要的乳化剂，或者局部应用联合乳化剂。这些处方在没有表面活性剂和含有较低含量乳化剂的前提下仍有很好的皮肤相容性。O/W型乳剂使皮肤有柔软舒服的感觉，不会象稠化剂那样有粘性的感觉，而且适合于凝胶霜剂的结构。疏水性改质的丙烯酸共聚物（丙烯酸酯c10-30烷基化丙烯酸酯交联聚合物）被称为Pemulenw。它形成O/W型乳剂，聚合物的亲脂部分吸附在油水分界面上，其亲水部分在水中膨胀。凝胶围绕油滴交联成网状，形成了一个稳定的乳化系统。Pemulensw被设计成可作为主要的乳化剂和增加粘

4、性的物质。除了这些优点以外，基于Pemulensw的乳剂有相对较大的平均油滴直径，大概50100mm或者更大。它们能够和HLB 812的非离子型乳剂结合。温度对乳剂油滴直径和多分散性没有显著影响。但是，Pemulenw多聚物乳剂低浓度水平时能得到稳定的低粘度的O/W乳剂。将含有聚合物的不同处方在药物释放和皮肤刺激性方面做了的一个有趣的比较。作为药物，曲酸是用于抗黑素源的，不同的处方像含有辛癸酸甘油酯的矿物油的霜剂基质（混合霜剂）和亲水聚合物如壳聚糖（壳聚糖凝胶）、卡波沫、泊洛沙姆（普流罗尼）和以卡波沫和普流罗尼为基质的凝胶，这些处方显示了一定程度的控释作用，符合平方根时间动力学。壳聚糖凝胶和混

5、合霜剂的作用是等同的，因为在家兔皮肤刺激性实验中它们有相近的皮肤刺激分数。3. 凝胶剂与乳剂相比，凝胶主要是不含有相反性质的亲油亲水性的不能相容的两相。因此，混合的物质的极性和可溶性或者表现为在水凝胶中的亲水性或者在脂性凝胶中的亲脂性。凝胶的均一性受凝胶化物质的影响，这些性质主要和聚合物有关。聚合物构建出三维的网状结构，分子间的作用力将溶剂分子束缚于聚合物网状结构，由于减弱了这些分子在构建体系中的流动性来提高粘性，因而出现粘弹性的特性。近年来不仅仅是一些多聚体凝胶还有一些新型凝胶很被看好。药物的物理化学性质是药物能否透过皮肤并且发挥全身作用的主要影响因素。绝大多数和凝胶合用的药物不能穿透皮肤，

6、但可以在皮肤表面和整个表皮发挥局部作用。最重要的并且广为人知的用于水凝胶的多聚物有聚丙烯酸衍生物、不同的纤维素衍生物如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和交联甲基纤维素钠。近几年来，一些新的聚合物得到验证。在许多的研究中，实验者努力通过衍生物来提高透皮技术。例如，甲壳素是一种天然的阳离子共聚物，由葡萄糖胺和N-乙酰氨基脱氧葡萄糖单元组成，一种新型的阴离子聚合物（甲壳素EDTA），是将EDTA和甲壳素用共价键联接而成的。结果证明甲壳素EDTA在浓度是0.5时能够形成稳定、无色且完全透明的水凝胶。在与几个多聚物如HPMC、CMC-Na、卡波沫和聚卡波非的比较中发现，这种新型的多聚物显示了与乙醇的最低的不相

7、容性，重要的是显示了最好的吸水膨胀性。另外，与其他的水凝胶相比，甲壳素EDTA表现出高的抗菌活性。这可以解释为甲壳素EDTA与镁的较强的结合力，使革兰氏阴性菌外层膜稳定。有越来越多的关于使用角叉胶作为凝胶化物质的报道，表明角叉胶有较好的透明度和凝胶崩解力。进一步研究表明，角叉胶可以改变皮肤一些性质，使皮肤平滑柔软坚韧且保湿。它可以调控皮肤的皱纹，减少皮肤自由基水平。新型的灌输型水凝胶系统正普遍被实验，它用于抗炎药物，其基质是不同交联的胶质。胶质用化学的方法与戊二醛交联或者聚乙二醇双丙烯酸树脂通过光聚合和胶质结合形成互相贯穿的网状结构。一般而言，地塞米松的灌输型水凝胶系统加强了抗炎作用。材料质量

8、的减少与细胞抗炎反应的程度没有直接的关联，只是此系统增加了灌输时间并且减少了扩散的广泛性。布洛芬和酮洛芬在木质葡聚糖凝胶中释放的生物利用度明显高于在泊洛沙姆（PluronicwF127）凝胶的释放。凝胶被认为是电离子渗透疗法的最合适的传递基质，因为它能够很容易的与电离子透入传递系统合并，而且于皮肤的轮廓相称。胰岛素的凝胶处方使用泊洛沙姆，在有促渗剂的前提下通过小鼠体内体外皮肤穿透性研究进行评估。体外研究中，亚麻油酸和薄荷酮在电离子渗透疗法中联合使用表明其相互作用可以增强胰岛素的渗透。胰岛素和亚麻油酸进行预处理后血浆中胰岛素的浓度变高。但是，单独的电离子渗入疗法或与亚麻油酸连用会降低3640的葡

9、萄糖浓度水平。化学促进剂和电离子渗入疗法的合用比单纯凝胶更能引起皮肤刺激性。水凝胶基质的电离子治疗装置，作为缩氨酸为基质的药物制剂的药物储库骨架，它被用于研究三种形式的缩氨酸、胰岛素、降血钙素和抗利尿激素的透皮给药系统。聚丙烯酰胺是一种典型的水凝胶，它的单体和交联物的吸水膨胀行为正被研究。最小吸水特性的水凝胶已经被人工合成。这些缩氨酸通过无毛老鼠皮的渗透系数可从使用聚丙烯酸酰胺、羟乙基甲基丙烯酸盐和卡波沫的亲水凝胶材料的处方中估算出来。渗透系数是一个与透膜简单扩散相关联的系数，它与分配系数和扩散系数成正比，与膜厚度成反比。抗利尿激素降血钙素胰岛素的排列顺序是根据分子大小的顺序而定。月桂醛、肉豆

10、蔻酸、棕榈酸和硬脂酸与壳聚糖通过冷冻干燥进行物理交联，这可以用于局部用药的研究。一个研究筛选出普奈洛尔氢氯化物作为亲水药物模型。研究表明交联物的性质对药物穿透小猪皮肤有着一定的影响，其主要的渗透参数也被确证。分析表明普奈洛尔氢氧化物的所有的壳聚糖水凝胶的透皮穿透性比相应的药物溶液强。在不同的壳聚糖基质中壳聚糖月桂酸和壳聚糖肉豆蔻酸水凝胶增强冷冻干燥的药物的透皮扩散的程度大于壳聚糖棕榈酸和壳聚糖硬脂酸水凝胶。这个现象可以被解释为水凝胶和皮肤角质层的相互作用增加了药物在皮肤的溶解度。Testogelw是一个市售产品，它是以卡波沫和聚丙烯酸酯为基质的睾丸激素，主治由于男性荷尔蒙分泌减少而引起的性腺机

11、能减退。日常用药是将一层薄薄的凝胶涂于肩膀、手臂或者腹部的干净干燥健康的皮肤上。它的缺点是药物有较高的活性，因此建议在用药6小时后用肥皂洗手或者洗澡。因此，应用载药的贴剂显得方便一些。 4. 透皮贴剂通过透皮途径不能传送大量的药物因为皮肤是个有效的屏障，它只允许少量的药物渗透。数据表明，仅仅8种药物可通过透皮系统被利用，它们是蛋白质、类固醇、激素、烟碱、硝酸甘油和一些止痛剂如芬太奴和似普罗啡。透皮贴剂的目标是传送药物透过皮肤进入血液循环。透皮传输系统的一个优点是可能保持稳定的药物浓度水平。从历史的观点来看，贴剂被分为膜控释和骨架型。第一个骨架型的系统包含附加的粘附层，然而新型的系统包含自粘附骨

12、架。相比较而言，膜系统主要由聚乙烯和乙烯醋酸乙烯共聚物形成的控释膜。骨架控释系统中，药物溶解或混悬在亲水或亲脂的骨架中。Transtecw是一个已经上市的先进的透皮传输系统的例子，似普罗啡包含在缓释骨架贴剂中，用于剧烈疼痛的治疗。它是活性药物与一层粘附膜型聚合物骨架的组合。这个贴剂能够控制药物的传输速度并且维持稳定的血药浓度。这个皮肤传输系统无痛觉、副作用小、应用方便、顺从性好。其它候选药物的透皮系统研究也有了不同程度的进展。一个方法是通过结合不同的聚合物或通过聚合物衍生法改进对皮肤的粘附性。通过剥离实验，聚甲基丙烯酸甲酯和纤维素醚或者和PVP的结合效果可以被估算出来。加入PVP可以使黏附的顺

13、应性提高了40倍，骨架结合力的显著提高是由于PVP的氨基和聚甲基丙烯酸甲酯的羧基结合。这个新的系统可以很容易从皮肤上剥落，这适合于在同一部位重复给药，其粘附特性可以通过其处方成分的比例而改变。透皮贴剂在兽医行业也有较好的前景。硅树脂作为基质的伊维菌素控释处方是一个兽药产品，它呈现线性释放。另外聚乙二醇4000加速伊维菌素的释放。通过小鼠皮下贴剂给药，伊维菌素的血药浓度可以维持3个月。盐酸异搏定的透皮吸收实验分别应用了Eudragitw RL、 EudragitwRS100、羟丙基甲基纤维素和不同亲水亲酯性的乙基纤维素。血药的药动学参数可以推算出典型的控释过程，能保持足够血药浓度的贴剂含有Eud

14、ragitw RL和羟丙基甲基纤维素的比例是8：2。另一个骨架扩散型透皮药物传递系统是普奈洛尔和不同比例的Eudragitw聚合物制备而成的。在体外扩散实验后，在9个健康的志愿者进行体内实验，通过分析血样和尿样数据来确定。不幸的是这个系统在商业上可利用率不高。最有前景的体内结果是以HPMC为骨架的盐酸普奈洛尔，用丙烯酸水性分散体 (Ucecryl MC808)和丙二醇包衣。抗组胺药曲普利啶的口服给药有许多副反应，如口干、镇静、头晕，因此可以考虑应用透皮药物传递系统。聚乙烯膜（4甲基1戊烯）有很好的机械强度，可以作为曲普利啶的控释膜。体外研究中不同的处方被测试和筛选。曲普利啶的透过性的进一步的研

15、究用离体小鼠皮肤，同时应用促渗剂聚氧乙烯脂肪醇醚类（如：苄泽92），其显示了较好的促渗速率。萜类的聚亚安酯骨架的体外研究中，萜类可以透过离体的人皮肤的表皮和真皮层直接释放到接受溶液中。应用于表皮层的不同的聚合物与其他研究实验一样。以作者的观点，萜类的透过增效剂仅仅受角质层限速。聚卡波非半胱胺酸结合物（PCP-Cys）是含部分硫醇盐的聚合物，它可以作为透皮给药系统的骨架，其优点是使聚合物膜具有很好的粘附性。因为在没有其他附加剂的条件下，其在皮肤上的好的粘附性是必需的。黄体酮在小猪皮肤穿透实验中，PCP-Cys比PVP/HPMC和PVP/PVA的处方更具有透过性。亲水性的硫醇盐聚合物有可能作为透皮

16、药物传递系统的一个有前景的载体。与亲水性基质相比，亲脂性基质也可以应用于透皮贴剂，如：硅树脂，它是从二十世纪80年代开始研究的。一个有趣的研究是将豆香素承载于硅树脂聚合物上。在这些处方中，应用了不同数量的辅料，并对其体内情况进行了估算。在所有的受试处方中，含有丙二醇的处方血药浓度下面积时间曲线是不含丙二醇处方的2倍。甘油、乙二醇、聚乙二醇400同样可以明显影响硅树脂骨架的性质。通过查阅关于透皮系统的新的研究文献，很难确定贴剂的可行性和早期的研究的关系。测试产品的吸收与含有相同药物的参照系统比较，生物利用度也是通过相对的感觉来衡量。对于全身给药，血浓通常是吸收的合适的衡量标准。因为缺少市场上流通

17、的参比的口服剂型的公开的体内的数据，所以很难估算出生物利用度。5. 伤口敷料剂伤口的局部药物治疗给药方式在医药学历史上有所记载。除了药物，聚合物也有很多的记载。一个回顾性文献表明海绵型和水凝胶是主要的伤口敷料剂。这些敷料剂仍然用于防止组织的大面积损伤和保护未康复的伤口，如外伤、褥疮、静脉郁积溃烂。它们能覆盖受伤区域，保护受伤组织，还有可能促进细胞增殖并加速愈合。5.1. 海绵系统典型的海绵型伤口敷料剂的图如Fig. 1。正如图所见，它包含聚合双分子层，一层海绵一层象紧密的皮肤，这层皮肤可以允许氧气和一定的水通过。这些伤口敷料剂的一般的要求是要一方面防止伤口脱水和细菌透过，另一方面保证伤口分泌液

18、的透过性。不同类型的海绵层正被使用，例如：胶原质。有海绵剂的情况下，细胞内生长依赖于其多孔性和纤维性结构。现今，对胶原质有了新的发现。胶原质是一种自然的细胞附属物、是细胞生长和区别的基源，它促进了细胞的增殖。最近，在一篇出色的回顾中，关于胶原质骨架对皮肤伤口愈合（包括细胞和细胞内容物的愈合）的影响有详细的描述。另一种海绵剂是一种可吸收的海绵，由明胶和藻酸盐组成。这些海绵剂承载磺胺嘧啶银或硫酸庆大霉素，可以缓慢释药长大4天。其它多孔渗水的骨架由明胶和b葡聚糖组成。它们用明胶或b葡聚糖联合起来，用于模仿正常人皮肤的纤维原细胞和角化细胞。体内研究表明，包含此骨架的细胞有着较强的上皮再生能力。关于明胶

19、和聚亚安酯不同结合物作为外层膜的几个药物如抗生素的研究是可用的。上皮生长因子提供了初步的体外数据。许多磺胺嘧啶银和壳聚糖结合的研究发现其对进一步的研究有益处。科学的兴趣也在于透明质酸和软骨素硫酸盐衍生物作为伤口敷料剂的基础聚合物。在这些敷料剂中，抗生素微球被承载于L-聚乳酸。不幸的是，因为保存问题，这些敷料剂不适合于临床治疗。与两层的伤口敷料剂相比，三层共聚物系统受到关注。这个系统由A-B-A三块共聚物组成。例如，A的成分为聚(L亮氨酸)，B的成分为聚（乙二醇）。这个系统里，聚合物被磺胺嘧啶银填充。在细胞毒性实验中，磺胺嘧啶银从海绵剂骨架释放后对细胞没有损伤。充满伤口敷料剂的系统中粒状组织形成

20、和伤口缩合比较快。与两层系统一样，三层伤口敷料剂可以由软骨素6硫酸盐组成。这种敷料剂可以使受伤部位在4星期内痊愈，明显快于其他的实验材料。5.2. 水凝胶系统与海绵剂系统相比，水凝胶系统伤口敷料剂由厚达3mm的高密度凝胶组成。这些水凝胶中，最主要的是透明质酸。为了达到一个合适的水凝胶层，可应用不同的交联材料。另一个水凝胶聚合物是聚乙烯醇。体内实验的研究中，一个相当大片的水凝胶运用于土拨鼠背部。水凝胶相比纱布的敷料剂，其优点在于它可以在受伤部位形成均一的粘附，而且很容易被除去而不会破坏新的皮肤，这样可加速受伤皮肤的愈合。另一个人工合成的聚合体聚（n乙烯吡咯烷酮）应用于局部环境。为增加稠度，可以加

21、入一些附加剂，如：琼脂或聚乙二醇。水凝胶有弹性、透明、柔韧性、细菌不可透过性而且易于从皮肤移除的特点。由于它们水蒸气传输速率较低，它们适合于用于局部的环境。水凝胶的另一个可能的基质是藻酸钙。抗生素如万古霉素与其结合改善了伤口愈合的能力。水凝胶系统的伤口敷料剂的优点都归功于其高密度和高稠度。因此，市场上有许多这样的产品。我们选取了三个样品：Acticoatw，DuoDermEw 和 SureSkinw。银作为抗菌屏障的Acticoatw在银包裹的高密度聚乙烯网孔的较高层和较低层之间，包含了人造纤维/聚酯非纺织材料的薄板。银包裹的聚乙烯网孔是防止伤口细菌感染的屏障。要达到抗菌活性需要相当长的时间。

22、DuoDermEw和SureSkinw都是水状凝胶敷料剂。在临床实验中，根据愈合时间比较，使用DuoDermEw和SureSkinw的伤口愈合时间明显比纱布敷料剂短。组织学的活组织检查证实了这些临床结果。除了水凝胶和海绵剂，薄膜也可以被应用。例如：壳质薄膜、半透膜伤口敷料剂5.3. 伤疤处理属于伤口治疗的局部用药物仍然被用于许多皮肤治疗。最常见的是用于肥厚形伤疤和瘢痕疙瘩的治疗，治疗这些疤痕的处方在正常的伤口愈合过程中的一个缺点是过多的纤维原细胞活跃，胶原质沉积。局部用胶原质帮助伤疤自由愈合。 肥厚形伤疤的特点是在原有的受伤区域里变红且有突出的伤疤组织。许多处理这些伤疤的技术通过应用被证实，但

23、是很少被预期的研究支持。几个新的治疗方法在小规模的实验中的结果良好，但是在放大和长期实验中不能被证实。硅树脂凝胶层是被一些行家推荐的一个治疗方法，自从二十世纪80年代，它被广泛应用于肥厚形伤疤和瘢痕疙瘩的治疗。尽管起先是有怀疑的，但现在对它的功效有了好的证据。至少5个随机受控实验的结果证明，硅树脂凝胶层可作为治疗肥厚形伤疤和瘢痕疙瘩的有效的手段。硅树脂凝胶层尤其对儿童和不能忍受其它治疗过程疼痛的病人适用。预期的临床实验与两个市售产品Silastic gel Sheetingw（一种硅橡胶层）和Cica-Carew在治疗肥厚形伤疤上进行比较。两个凝胶在功效上没有显著的差别，但是Cica-Care

24、w粘性较大，使病人感觉更加舒服。一些实验团体开始将硅树脂与活性成分结合，例如维生素E。其伤疤愈合得明显快于单独得硅树脂层。包含20的硅树脂油的硅树脂霜对肥厚形伤疤和瘢痕疙瘩有积极的作用。这个技术在公开的临床研究中得到进一步评价。瘢痕疙瘩被随机选择来应用硅树脂霜闭塞型敷料剂。其效力通过对发红、硬度、痒、损害疼痛的程度评分来评估。在使用了这个硅树脂霜闭塞型敷料剂6个月后，几乎80的伤疤表现出明显的改善，没有疤痕恶化。一个相关的新的防止伤口产生瘢痕疙瘩的贴剂在柔软的背衬层和释放层之间有一个硅树脂凝胶层薄片。背衬层水分可以通透，吸收性的辅料会和一些粘附剂合用或被粘附剂包裹。Dermatixw是一个创新

25、产品，它是一种透明的伤疤治疗凝胶。在伤疤上使用后，凝胶会干化然后形成了一层弹性的膜。有一些部位，如脸部或颈部覆盖硅树脂层比较困难，而这个处方使治疗这些部位伤疤成为可能。尽管有许多的研究证明这种硅树脂层伤疤治疗方法非常有效，也有一些报到表明其没有显著的积极影响或者甚至是失败的结果。6. 聚合物作为促渗剂常用的吸收促进剂和它们的作用方式的概述如Table 1给出。由图看出，壳聚糖盐和三甲基壳聚糖能够增加小肠、鼻、口腔粘膜上皮细胞细胞通路的穿透性，其机理是短暂的打开细胞间的紧密连接，因此增加了细胞通路吸收亲水性大分子药物。Fig. 2示意了细胞间的紧密连接。近些年来，皮肤中也被证明有紧密连接。它近年

26、来被定性于人类表皮的粒状细胞层，这些连接组织在表皮中的作用现在正被重新评价。因此，根据这些机理一些凝胶有可能被用作经皮促渗剂。两个其他的聚合物，一个是通过聚（4乙烯基吡啶）和十六烷基溴化物反应合成，另一个是阳离子表面活性剂单体和p乙烯基苯甲基烷胺的长烷基基团聚合反应合成的。差示扫描量热法研究表明这些聚合物与皮肤的蛋白质和脂类有相互作用。7. 过度饱和许多实验试图证明过饱和现象在改善药物传递中的作用。过度饱和可以通过使用助溶剂混合物如微乳实现，也可以通过辅助辅料如磷脂和改变温度而实现。过饱和处方本身具有热力学不稳定性，放置一段时间药物会重结晶。然而，加入聚合物稳定剂可以延缓重结晶。许多研究表明，

27、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和Eudragitw有抗成核作用。过度饱和现象能否发生取决于药物的本身性质和药物分子与聚合物之间的复杂的物理化学作用。当增加聚合物浓度，醋酸氢化可的松的通量增加，达到一个最大的量，但是聚合物的百分含量减少了。应用少量的羟丙基甲基纤维素，就可以防止醋酸氢化可的松析晶。红外分析表明，药物的羟基和聚合物形成了氢键。与这些数据对照，另一个研究的结果表明，加入羧甲基纤维素钠，过饱和溶液的稳定性只有很少程度的改善。可能一旦处方改变，产物只能维持很短的一段时间。8. 皮肤刺激性大多数能用于透皮制剂处方的聚合物，对皮肤几乎不具有刺激性。但是，应

28、用促渗剂可能会引起皮肤刺激。聚乙烯酸和壳聚糖衍生物没有急性毒性并且不被吸收。这个性质可以让我们得到这样一个欣喜的结论，各种类型的聚合物在用于穿透粘膜的传递系统中作为促渗剂是安全的，并且其在新型的处方应用中有不错的前景。同样，其他的作为透皮促渗剂的聚合物也应是安全的。尽管聚合物与角质层的蛋白质和磷脂膜有相互作用，但是它们不可能透过皮肤深层。Draize实验证实了被测试凝胶对皮肤没有刺激性。羟丙基甲基纤维素和卡波沫骨架被认为有皮肤刺激性，而凝胶没有。人体志愿者的皮肤刺激性实验中应用了羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素和乙基纤维素透皮膜。志愿者中没有红斑和水肿的症状发生。壳聚糖基质的凝胶没

29、有刺激性，Poloxamerw 407凝胶在局部药物传递系统中显示较低的毒性。因为含有D，L乳酸/羟基乙酸共聚物（PLGA）微球在兔皮肤刺激性实验中没有显示出刺激性，因此将此处方用于受试者前臂，发现它是安全的。特殊部位的药物传递进一步被活组织切片检查证实。聚酯和丙烯酸纤维可以延长和皮肤接触的时间，可以用于进行急性毒性实验和测试几内亚小猪皮肤的敏感度。人类志愿者的皮肤刺激性和灵敏度实验没有显现相反的结果。有用的数据表明所讨论的聚合物没有严重的刺激性，但是没有精确的数据表明药物和辅料（如促渗剂）联合应用时的情况。9 未来展望9.1. 基因传递现今，最有前景的皮肤细胞基因传递系统基于脂质体或聚合物，

30、而脂质体的发展显得尤为先进。这些处方可能对病毒介导的传递系统有选择性，因此开辟了皮肤基因治疗的新的领域。在大鼠的比较研究中，测试比较脂质体系统和聚合物系统在传递b半乳糖苷酶和荧光素酶通讯基因到达皮肤细胞的不同情况。脂质体系统比应用PINC聚合体（保护型交互式不凝固的聚合物）更有效。当前，大部分基于合成聚合物的pDNA传递系统是非生物降解的或者对释放系统不敏感。研究的目标是发展和评价一种水性基质热敏型、可生物降解的、有生物相容性的三嵌段共聚物，它基于PEG-PLGA-PEG的，用于控制pDNA体内和体外传递。32位P标记的pDNA被分散于PEG-PLGA-PEG系统，它在37.8的温度下，在0.

31、1 mol/l磷酸盐缓冲液（pH7.4）中的释放行为被研究。基因传递效力通过CD-1小鼠皮肤伤口模型评估。PEG-PLGA-PEG水性分散体在37.8的体温下形成了凝胶。PEG-PLGA-PEG的体内降解长达30天。PEG-PLGA-PEG的细胞毒性用HEK 293 cells评价，它比盐酸聚离胺细胞毒性有显著的降低。超螺旋pDNA从聚合物中的释放曲线在12天内呈现零级动力学过程。荧光素酶在CD-1小鼠伤口皮肤的基因表达于24h达到最大，72h时下降到大约94%。PEG-PLGA-PEG水凝胶用于伤口愈合基因治疗，非滤过性毒菌pDNA传递系统是一个很有前景的平台。9.2. 组织工程学尽管在细胞

32、文化和皮肤再生方法上有新的发展，组织工程学将在不久的将来被广泛的应用。用适合的生物学活性骨架加速缺失组织的愈合将成为皮肤重建的标准。伤口愈合的新的细胞的不同来源当前正被研究。干细胞是生长因子和基因治疗在局部应用的重要的目标，它在伤口愈合和更新的过程中参加自然愈合过程。皮肤组织工程学的一个新的材料是蚕丝蛋白纳米纤维。这些复杂的纳米纤维通过一个新的放电纺丝的方法制成，能够用于构建人类角化细胞和纤维蛋白原。10. 结论聚合物属于许多化学物质类型，在制药技术的各个领域发挥了重要的作用。它们是许多用于皮肤的处方的组成部分，覆盖了从简单的辅料如增稠剂到比较复杂的处方如现代基因传递系统的方方面面。许多的多聚

33、物属于自然聚合的多糖如壳聚糖及其衍生物。今天，由于分析和纯化方法的改进，大量的自然化合物可在标准化质量保证的前提下利用。因此，它们将被更广泛的应用参考文献：1 M.S. Roberts, K.A. Walters, The relationship between structure andbarrier function of skin, Dermal Absorption and Toxicity Assessment,Marcel Dekker, New York, 1998, pp. 143.2 R.H. Guy, J. Hadgraft, Selection of drug candidates for transdermaldrug delivery, Transdermal Drug Deliv