THYMOCore_AA

1、即复宁再生障碍性贫血的一线治疗ATG内容概要l 再生障碍性贫血(AA)的背景回顾l 高效免疫抑制剂即复宁的产品概况l 即复宁在AA免疫抑制治疗(IST)中的关键性临床研究内容概要l 再生障碍性贫血(AA)的背景回顾l 高效免疫抑制剂即复宁的产品概况l 即复宁在AA免疫抑制治疗(IST)中的关键性临床研究再生障碍性贫血(AA)概述中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组. 中华血液学杂志 2010; 31(11):790-792.病因 先天性/获得性 目前普遍认为，原发性获得性再生障碍性贫血主要由于T淋巴细胞异常活化、功能亢进引起，最终导致骨髓损伤、自身造血干细胞和祖细胞过度凋亡、造血功能衰竭

2、。疾病特点 以骨髓造血功能衰竭、全血细胞减少为特征临床表现 贫血、出血与感染AA的分类1. 中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组. 中华血液学杂志 2010; 31(11):790-792.2. Marsh JCW, et al. Brit J Haematol 2009; 147:43-70.非重型AA (NSAA)重型AA (SAA)极重型AA (VSAA)AA先天性范可尼贫血等 (15-20%)获得性继发性(病毒、药物、射线等)原发性(原因不明，70-80%)l 疾病程度确定 (分型)l 疾病分类获得性AA的病因l直接毒性损伤 医源性 放射线 化疗 苯 某些药物的中间代谢产物l免疫

3、介导损伤 特发性 肝炎相关性 通常在肝炎急性期后2-3月发生 年轻人常见 所有新诊断AA需检查 肝功能；肝炎病毒A、B、C及EBV、CMV；HIV 妊娠 某些药物的中间代谢产物 自身免疫系统疾病相关性 RA、ITP、银屑病、硬皮病等Alicia Rov 2011AA的诊断：临床表现临床表现SAA/VSAANSAA一般情况起病急，进展快、病情重l程度轻，易控制l久治无效者可有颅内出血l可进展为SAA贫血皮肤粘膜苍白、头昏、心悸、气短，进行性加重感染发热，常合并败血症出血l皮肤粘膜出血点或瘀斑l深部脏器出血(呕血、咯血、便血、血尿、颅内出血)内科学. 第7版：579AA的诊断标准：严重度分型分型特

4、点SAA(Camitta et al, 1975)l骨髓细胞增生程度正常的25%，或25-50%且残留造血细胞*30%l且血常规具备下列3项中的2项： 中性粒细胞计数0.5109/L；血小板计数20109/L；网织红细胞计数20109/LVSAA(Bacigalupo et al, 1988)l血象：中性粒细胞计数0.2109/Ll其余同SAANSAA达不到SAA及VSAA诊断标准的患者*指与正常对照组相比的骨髓象Marsh JCW, et al. Brit J Haematol 2009; 147:43-70.再障与相关疾病的病理生理过程MDSDKCSDSAAAA/PNHPNHLGLAML低

5、增生性MDSPNH：阵发性睡眠性血经蛋白尿自身免疫病：多发性硬化症，结肠炎，葡萄膜炎，1型-糖尿病等Young NS, et al. Blood 2006; 108(8):2509-2519.AA的鉴别诊断：与其它类型的AA鉴别l遗传性AA：家族史遗传背景 如FA：伴发育异常；“Fanconi”基因l继发性AA：有明确诱因 电离辐射、化学毒物、药物暴露史 严重疾病：肾衰、败血症、晚期肿瘤等内科学. 第7版：579AA的鉴别诊断：与其它全血细胞减少性疾病鉴别 (1)lPNH 血红蛋白尿 Ham试验、CoF试验、mCLST试验lMDS 髓系细胞相关抗原（CD13、CD33、CD34）表达增多 造血

6、祖细胞培养集簇增多、集落减少 染色体核型异常内科学. 第7版：580AA的鉴别诊断：与其它全血细胞减少性疾病鉴别 (2)l自身抗体介导的全血细胞减少 Evans综合征：外周成熟血细胞自身抗体 免疫相关性全血细胞减少：骨髓未成熟血细胞自身抗体 外周网织红细胞或中性粒细胞比例不低或增高 骨髓红系细胞比例不低且易见“红系造血岛” 对糖皮质激素或静脉免疫球蛋白治疗反应好l急性造血功能停滞 骨髓涂片尾部可见巨大原始红细胞 自限性病程内科学. 第7版:580AA的鉴别诊断：与其它全血细胞减少性疾病鉴别 (3)l急性白血病 原始粒、单或原始淋巴细胞明显增多 白血病融合基因l渐变性大细胞淋巴瘤/恶性组织细胞病

7、 非感染性高热 肝、脾、淋巴结肿大 黄疸、出血 多部位骨髓检查：异常淋巴细胞或组织细胞内科学. 第7版：580AA的治疗目标l恢复骨髓造血l获得长时间无事件生存l近期目标 加快造血恢复 提高一次治疗的有效率 降低复发率张凤奎等. 中国医院用药评价与分析. 2011,11(10):870-871AA的治疗策略与治疗手段Bacigalupo A, et al. Hematol Oncol Clin N Am 2009; 23:159-170.中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组. 中华血液学杂志 2010; 31(11):790-792.造血干细胞移植 (HSCT)成分输血、细胞因子、抗感染

8、、祛铁治疗等支持治疗ATG/ALG与CSA联合治疗免疫抑制治疗 (IST)HLA相合同胞供者HSCT 40岁SAA的首选治疗HLA相合非亲缘供者HSCT 仅适用于ATG/ALG+CsA治疗无效的年轻SAA患者治疗策略l正确诊断l尽早行支持治疗l尽早检测患者及其家人的HLA配对情况l当无法获得亲缘供者时，积极寻找非亲缘供者l尽早行骨髓移植或免疫抑制治疗l不因过敏性反应轻易停止ATG治疗l将患者纳入新型前瞻性试验ATG的起效机制Mohty M. Leukemia 2007; 21:1387-1394.未成熟DCCD4同种异体抗原淋巴结CD8CD4DCDC活化的成熟DC成熟DC (迁移至淋巴结)Tr

9、egNKTTregNKT外周组织CD8CD4DC：树突状细胞B14424血液与外周淋巴组织中的T细胞清除作用诱导B细胞凋亡调节细胞表面分子 (粘附与趋化因子受体)，干扰白细胞/内皮细胞相互作用干扰DC细胞的功能特性 (成熟与迁移)激活Treg细胞与NK-T细胞NKTCD4CD4BBDCCD8CD8CD8CD81TregTregCD4135SAA的治疗l过去，SAA的死亡率相当高 对于将输血及抗生素作为主要治疗的SAA患者，在确诊后的12至24个月内，死亡率高达80%-90%1lHSCT是SAA的根治性治疗 提高SAA患者的生存率至70%左右1 我国特殊的家庭构成，使HLA相合同胞供者日益减少3

10、 从骨髓库中寻找HLA相合供体仍存在困难3l免疫抑制治疗是SAA的标准一线治疗4 IST降低了SAA的死亡率及输血需求11. Myer SA, et al. AACN Clinical Issues 2002; 13(2):169-191.2. Kim HJ, et al. Bone Marrow Transplant 2003; 31(2):79-86.3. 马洁等. 中国小儿血液与肿瘤杂志 2009; 14(2):71-74.4. 中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组. 中华血液学杂志 2010; 31(11):790-792.中国专家共识 SAA40岁SAA40岁、无HLA相合同胞

11、供者SAAATG/ALG联合环孢素(CSA)的免疫抑制治疗+促造血治疗标准一线治疗推荐使用即复宁中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组. 中华血液学杂志 2010; 31(11):790-792.内容概要l 再生障碍性贫血(AA)的背景回顾l 高效免疫抑制剂即复宁的产品概况l 即复宁在AA免疫抑制治疗(IST)中的关键性临床研究高效免疫抑制剂 即复宁l即复宁生产工艺独特，品质卓越l即复宁具有多途径的免疫调节作用机制l即复宁抗体谱广，抗原特异性高l在相同剂量下，即复宁的效价为ATG-F的2-5倍1,21. Data on file. Sanofi Corporation.2. Bacigal

12、upo A, et al. Bone Marrow Transplantation 2005;35:225-231.兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(25mg/支)，法国进口即复宁生产工艺独特，品质卓越Data on file. Sanofi Corporation.即复宁具有多途径的免疫调节作用机制 清除血液与外周淋巴组织中的T细胞 干扰树突状细胞的功能特性，影响T细胞的活化 激活Treg细胞与NK-T细胞，抑制T细胞活化调节细胞免疫树突状细胞：机体功能最强的抗原递呈细胞，可激活静息期T细胞，产生免疫应答Treg细胞：作为调节性T细胞，能够抑制T细胞，产生免疫耐受NK-T细胞：具有T细胞受体，可抑制

13、自身免疫反应Mohty M. Leukemia 2007; 21(7):1387-94.即复宁抗体谱广，抗原特异性高 11. Data on file. Sanofi Corporation.2. Tsuge I, et al. Current Therapeutic Research 1995;56(7):671-677.3. Bourdage JS, et al. Transplantation 1995;59(8):1194-1200.免疫原或靶点宿主抗原特异性1-3T细胞其他免疫细胞IL-2R即复宁来源于心脏手术中摘除的儿童胸腺内的静息期人胸腺细胞兔ATG-FJurkat细胞(人T淋巴

14、母细胞样细胞系)兔即复宁抗体谱广，抗原特异性高 2Berges, et al. 9th Basic Science Symposium of the International Transplantation Society 2005;Abstr 72.树突状细胞结合力即复宁ATG-FCD80CD38CD11cCD123CD83CD36CD40HLA-DR即复宁具有更多循证医学数据支持 *分别以“Thymoglobulin”与“Anti-human T Lymphocyte Porcine Immunoglobulin”为关键词进行文献检索*分别以“即复宁”、“抗人T细胞猪免疫球蛋白、猪抗人淋

15、巴细胞免疫球蛋白、猪抗淋巴细胞” 为关键词进行文献检索即复宁具有更严格的产品质量标准欧洲质量标准中国质量标准即复宁抗人T细胞猪免疫球蛋白即复宁是唯一被SFDA批准用于治疗再生障碍性贫血的进口ATG产品1,21. 即复宁产品说明书.2. ATG-F产品说明书.即复宁在治疗再生障碍性贫血中的推荐剂量即复宁产品说明书.再生障碍性贫血推荐剂量2.5-3.5mg/kg/天疗程5天累积剂量12.5-17.5mg/kg即复宁的用药注意事项l即复宁的推荐用法l即复宁的药代动力学l即复宁的用药不良反应l即复宁的用药监测即复宁的推荐用法l与几种免疫抑制剂联合用药l静输前，应使用日需要量的静脉皮质醇和抗组胺类药物l

16、将即复宁溶解后，用等渗0.9%氯化钠溶液或5%的葡萄糖溶液稀释静滴l选择大静脉缓慢滴注l调节静滴速度，使总滴注时间不短于4小时即复宁产品说明书.即复宁的药代动力学Regan JF, et al. Transpl Immunol 2001; 9(1):29-36.1.5 mg/kg/d6-14d使用即复宁后的平均T细胞计数变化Thymoglobulin PI.Clinical study Phase 3, n=12Collected using flow cytometry即复宁的用药不良反应：常见不良反应即复宁产品说明书.l 全身性副反应寒战、发热低血压心跳过速呕吐、呼吸困难l 局部副反应输液

17、处局部疼痛末梢血栓性静脉炎l 发生时间：最常见和最严重的副反应发生在第一次滴注后l 预防 (降低或减轻副反应的发生)应用皮质醇和抗组胺制剂进行预防治疗减慢低速或增加稀释液量 (等渗0.9%氯化钠溶液或5%的葡萄糖溶液)即复宁的用药不良反应：少见/罕见不良反应报道即复宁产品说明书.l 迟发性过敏反应血清病 发热、搔痒、皮疹伴有关节和肌肉痛l 与所产生的抗体有关的副反应交叉反应导致的中性粒细胞减低血小板减少l免疫过度抑制相关副反应感染性合并症罕见恶性肿瘤发生时间：治疗前2天/治疗结束后预防 (降低或减轻副反应的发生与严重程度)监测白细胞和血小板计数应特别谨慎协同使用曾经使用过的免疫抑制剂治疗罕见发

18、生时间：初次使用后7-15日即复宁的用药监测l 淋巴细胞计数 (总淋巴细胞和/或T细胞亚群) 帮助评估T细胞清除的程度1l 白细胞和血小板计数 已确定血小板减少和/或白细胞减少，可能是由抗体交叉反应所引起的；这些反应可能会在治疗的最初2天或治疗后发生，剂量调整后症状可缓解1l CMV抗原血症测试 每周检测一次1 也有其他的检测日程被采用：(如，+1天+30天每周检测1次，然后每周两次直到+100天) 2l 血浆EBV DNA测定 每周两次11. Data on file. Sanofi Corporation.2. Bacigalupo A, et al. Biol Blood Marrow

19、Transplantation 2002;8:656-661.即复宁：原研标准，品质保证内容概要l 再生障碍性贫血(AA)的背景回顾l 高效免疫抑制剂即复宁的产品概况l 即复宁在AA免疫抑制治疗(IST)中的关键性临床研究即复宁在AA免疫抑制治疗(IST)中的关键性临床研究AA的IST治疗一线治疗二线治疗 (复发/难治性AA)即复宁一线治疗成人SAA患者曹慧敏等. 中国血液学杂志 2011; 32(1):38-42.u 血清病预防：口服泼尼松u ANC100g/L 血小板计数100109/L 绝对中性粒细胞计数1.5109/LlGPR(良好部分缓解)标准：至少须满足以下任意两项条件 脱离输注血

20、制品 血红蛋白80g/L 血小板计数50109/L 绝对中性粒细胞计数1.0109/L曹慧敏等. 中国血液学杂志 2011; 32(1):38-42.即复宁一线治疗再生障碍性贫血的有效率达80%以上曹慧敏等. 中国血液学杂志 2011; 32(1):38-42.治疗有效率 (%)即复宁一线治疗再生障碍性贫血的3年总生存率达80%以上Cao HM, et al. Chin J Hematol 2011; 32(1):38-42.3年生存率 (%)CR：完全治疗反应；GPR：良好部分反应；PR：部分治疗反应；NR：无治疗反应缓解患者脱离血制品输注所需时间曹慧敏等. 中国血液学杂志 2011; 32

21、(1):38-42.10-210天0-210天2-166天有效率亚组分析曹慧敏等. 中国血液学杂志 2011; 32(1):38-42.有效率%P值G-CSF治疗反应 达G-CSF反应标准 (n=27)100 无G-CSF治疗反应 (n=40)67.50.001网织红细胞与淋巴细胞绝对值 (109/L) 网织红细胞10且淋巴细胞绝对值1.5 (n=16)100 网织红细胞10且淋巴细胞绝对值0.05G-CSF治疗反应 达G-CSF治疗反应 (n=27)96.0 无G-CSF治疗反应 (n=40)80.90.205中位随访16 (3-66)个月不良反应不良反应 (%)静脉输注即复宁即刻不良反应静

22、脉输注即复宁后2-3周发热10083.6皮疹6.350.8寒战86.1-头痛7.6-心悸18.9-关节疼痛5.1-肌肉、骨骼疼痛-57.4口腔溃疡-37.7恶心、呕吐-16.4腹泻-11.5血清病反应-77.2曹慧敏等. 中国血液学杂志 2011; 32(1):38-42.u上述不良反应症状较轻，经对症处理后均能恢复，患者可较好耐受即复宁联合环孢素A一线治疗成人SAA患者缓解率高，不良反应轻微即复宁一线治疗中国AA患儿Fang JP, et al. Pediatr Hematol Oncol 2006; 23(1):45-50.回顾性研究GM-GSF：重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；G-CS

23、F：粒细胞集落刺激因子；EPO：红细胞生成素AA患儿 (N=51)SSL-6组 (n=11)康力龙0.1-0.3mg/kg/d 山莨菪碱 0.5-2mg/kg/d 左旋咪唑2.5mg/kg/d3/w 硝酸一叶萩碱8mg/d给药3-6个月后逐渐停药 CSA组 (n=16) 口服环孢素A 9-12mg/kg/d起2周，血药浓度维持在150-300g/L，当血细胞计数稳定超过1个月或脱离输血，则逐渐减量至5mg/kg/d，至少维持9个月IST组 (n=24) 即复宁2.5mg/kg/d5 环孢素A (用法同CSA组) 大剂量球蛋白+大剂量甲基强的松 GM-GSF/G-CSF/EPO 评估疗效患者特征

24、患者特征男性/女性 (n)39/12中位年龄 (范围，岁)8.3 (4-15)病程 (范围)10.4个月 (1个月-5.1年)SAA/CAA (n)44/7SAA-I/SAA-II (n)27/17中位随访期 (范围，月)79 (6-115)SAA：重症再生障碍性贫血；CAA：慢性再生障碍性贫血Fang JP, et al. Pediatr Hematol Oncol 2006; 23(1):45-50.缓解率亚组分析：SAA vs CAAFang JP, et al. Pediatr Hematol Oncol 2006; 23(1):45-50.n=22n=9n=13n=2n=2n=3P0

25、.05P0.05缓解率亚组分析：SAA-I vs SAA-IIFang JP, et al. Pediatr Hematol Oncol 2006; 23(1):45-50.n=13n=7n=7n=9n=2n=6P0.05缓解率Fang JP, et al. Pediatr Hematol Oncol 2006; 23(1):45-50.P0.05P0.05与环孢素和SSL-6治疗组相比，含即复宁的免疫抑制疗法最为有效，该研究数据建议发展中国家的AA患儿应接受含即复宁的IST方案作为一线治疗即复宁一线治疗中国SAA患儿刘丽媛等. 中华血液学杂志 2009; 30(11):749-753.回顾性

26、分析患者基线特征 (n)男性/女性35/33年龄 (岁) 15-1819型别 SAA37 VSAA31 患者基线特征 (n)网织红细胞计数，绝对值 (109/L) 10.038 10.030淋巴细胞计数，绝对值 (109/L) 60天38/30初治SAA患儿 (N=68) 中位年龄12岁 (3-17岁) 无HLA相合血缘供者/拒绝接受HSCT治疗 即复宁3.75mg/kg/d5 口服环孢素A 3mg/kg/d起 q12h 服药1周后监测血药浓度，调整剂量，使血清谷浓度维持在150-250g/L rhG-CSF 5g/kg/d评估疗效、不良反应u 血清病预防：口服泼尼松l中位随访14.5 (3-

27、64)个月治疗有效率缓解率 (%)总体 (N=68)67.6 IST后3个月 (n=68)48.5 IST后6个月 (n=67)67.2获治疗反应患儿脱离输注血液制品中位时间 (范围，天)总体53 (0-225) 红细胞43.5 (0-225) 血小板43 (0-225)刘丽媛等. 中华血液学杂志 2009; 30(11):749-753.IST疗效相关因素分析 (一)刘丽媛等. 中华血液学杂志 2009; 30(11):749-753.疗效分析CR (n)CPR (n)PR (n)NR (n)有效率 (%)P值性别 男性 (n=35)1566877.10.120 女性 (n=33)68514

28、57.6年龄 (岁) 15-18 (n=19)765194.70.05*型别 SAA (n=37)1397878.40.067 VSAA (n=31)8541454.8G-CSF治疗后获缓解 是 (n=34)1296779.415-18岁患儿治疗有效率显著优于15岁患儿IST疗效相关因素分析 (二)刘丽媛等. 中华血液学杂志 2009; 30(11):749-753.疗效分析CR (n)GPR (n)PR (n)NR (n)有效率 (%)P值网织红细胞计数，绝对值 (109/L) 10.0 (n=38)9951560.50.197 10.0 (n=30)1256776.7淋巴细胞计数，绝对值

29、(109/L) 60天 (n=30)7571163.3生存率刘丽媛等. 中华血液学杂志 2009; 30(11):749-753.3年生存率 (%)总体 (N=68)84.3CR+GPR (n=35) 100PR (n=11) 88.9NR (n=22) 67.6CR vs PR (P=0.127)；CR vs NR (P=0.006)；GPR vs PR (P=0.248)；GPR vs NR (P=0.044)；PR vs NR (P=0.309)生存时间 (月)30201040506070020406080100生存率 (%)NR组PR组CR+GPR组GPR：良好部分缓解；NR：未缓解不

30、良反应不良反应 (%)静脉输注即复宁即刻不良反应静脉输注即复宁后2-3周发热84.569皮疹5.652.1寒战81.7-头痛5.6-心悸11.3-关节疼痛8.5-肌肉、骨骼疼痛-47.9多发性口腔溃疡-7.0恶心、呕吐-9.9血清病反应-84.5u不良反应和血清病反应轻微，经对症处理均可控，多能很好耐受刘丽媛等. 中华血液学杂志 2009; 30(11):749-753.一线应用即复宁联合环孢素治疗SAA/VSAA患儿安全有效即复宁一线治疗中国VSAA患儿前瞻性研究马洁等. 中国小儿血液与肿瘤杂志 2009; 14(2):71-74.VSAA儿童患者 (N=14) 无血缘完全相合骨髓供者 确诊

31、后立即治疗 即复宁4mg/kg/d5 环孢素A 3-5mg/kg/d，达到一定血浓度 (放免法测定血清200-400mg/ml)，定期监测生化指标和血药浓度调整剂量，至血液学缓解后继续巩固治疗，目前所有患者均未停药评估疗效及安全性u 其他用药：加强支持治疗，积极防治感染患者基线特征 男性/女性 (n)7/7发病年龄 2岁8月-10岁中位年龄6.5岁病程2周-3月l基本治愈贫血和出血消失血红蛋白：6岁110g/L，6岁120g/L白细胞4.0109/L，血小板80109/L随访1年以上无复发l缓解贫血和出血消失血红蛋白：6岁110g/L，6岁120g/L白细胞约3.5109/L，血小板有一定程度

32、增加随访3个月以上病情稳定或继续进步疗效分析l随访及复查过程中无恶性疾病事件、复发病例 (n=11)马洁等. 中国小儿血液与肿瘤杂志 2009; 14(2):71-74.疗效有效率11/14 (78.6%) 基本治愈5例 缓解6例中位起效时间 (范围，月)4 (3-7)死亡率 (死于严重感染)2/14 (14.3%)1年以上生存率85.7%不良反应及并发症马洁等. 中国小儿血液与肿瘤杂志 2009; 14(2):71-74.不良反应%发生时间 (即复宁治疗后)处理与结局过敏反应85.711例次：第1天1例次：第2天减缓或暂停即复宁治疗，同时加快甲强龙静滴速度，症状均可消失迟发血清病反应57.1

33、5-12天甲基泼尼松龙静滴可控并发症感染感染发生时间 (n)71.4% 即复宁治疗后1个月8 即复宁治疗后1-2个月1 即复宁治疗后2-3个月1感染类型 (例次) 上呼吸道感染5 消化道感染4 大肠埃希杆菌败血症3 肺炎克雷白菌败血症1u 无病例因不良反应停药即复宁联合环孢素的强烈免疫抑制治疗一线治疗中国VSAA患儿，起效快、反应率高、疗效好、不良反应可控，是治疗缺乏合适移植供体，随时面对出血、感染等死亡威胁的VSAA患儿的有效治疗方法即复宁在AA免疫抑制治疗(IST)中的关键性临床研究AA的IST治疗一线治疗二线治疗 (复发/难治性AA)即复宁二线治疗SAA患者Di Bona E, et a

34、l. Br J Haematol 1999; 107(2):330-334.多中心研究二线治疗 (N=30) 即复宁3.5mg/kg/d5 甲基泼尼松2mg/kg/d D1-5，1mg/kg/d D6-10，30天内逐渐减量 环孢素A 5mg/kg/d D1-180，之后逐渐减量 G-CSF 5g/kg/d D1-90获得性SAA患者 (N=100) h-ALG 15mg/kg/d5 环孢素A 5mg/kg/d180 G-CSF 5g/kg/d90骨髓移植 有合适供者未缓解患者特征患者特征中位范围年龄 (岁)18.52-67男性/女性 (n)17/13-中性粒细胞 (109/L)0.20-5血

35、小板 (109/L)51-33出血：是/否 (n)14/16-感染：是/否 (n)11/19-诊断至一线治疗时间 (天)274-457一线至二线治疗时间 (天)15158-361随访期 (天)914121-2278Di Bona E, et al. Br J Haematol 1999; 107(2):330-334.即复宁治疗难治性再生障碍性贫血的总有效率近80%N=30患者 (%)Di Bona E, et al. Brit J Haematol. 1999;107:330-334.这是一个多中心研究，入组30名一线治疗（h-ALG+环孢素+G-CSF）无效的SAA患者，给予R-ATG(3

36、.5 mg/kg/d *5d), 环孢素5 mg/kg, 口服 *6m, G-CSF 5 mg/kg, 皮下注射*3m。第一次和第二次治疗相隔151天。即复宁治疗难治性再生障碍性贫血的5年总生存率可达90%以上93%诊断后天数生存率 (%)0365730109514605年219025556080100Di Bona E, et al. Brit J Haematol. 1999;107:330-334.缓解患者血液学恢复Di Bona E, et al. Br J Haematol 1999; 107(2):330-334.血液学恢复部分缓解完全缓解P值患者 (n)149男性/女性 (n)1

37、0/47/20.7血红蛋白 (g/dL)11.8 (9.7-15)13 (11.5-15)0.1中性粒细胞 (109/L)1.3 (0.2-2.3)2.1 (2-5)0.0008血小板 (109/L)58 (40-117)140 (100-212)0.002一线至二线治疗时间 (天)167 (58-226)126 (89-361)0.3二线治疗至缓解时间 (天)150 (23-377)61 (14-196)0.04l7/13例女性患者未获缓解，所有男性患者皆获得缓解 (P=0.0006)至缓解时间Di Bona E, et al. Br J Haematol 1999; 107(2):330-

38、334.至缓解时间完全缓解患者 (n=9) 61天部分缓解患者 (n=14) 150天P=0.04时间 (天)20010000.00.20.40.60.81.0缓解患者比例 300400OSDi Bona E, et al. Br J Haematol 1999; 107(2):330-334.OS (%)总体 (N=30)93 缓解患者100 未缓解患者71 P值0.01时间 (天)1095146018252190255573036500.600.801.00总生存概率支持即复宁作为h-ALG治疗失败的SAA患者的二线治疗，其极佳的生存率可将非血缘供者的骨髓移植推迟为三线治疗即复宁用于复发/难治性SAA患者Scheinberg P, et al. Br J Haematol 2006; 133(6):622-627.回顾性分析复发/难治性SAA患者 (N=43) 不包括先天性AA 既往h-ATG方案治疗后未获缓解或复发 即复宁3.5mg/kg/d5 环孢素A 10mg/kg/d po D1起，维持血药浓度200400ng/ml至 少6个月评估疗效u 血清病预防：口服泼尼松；预防卡氏肺孢子虫：喷他脒患者基线特征难治性A