拜唐苹-城市会幻灯-以终为始,探索血糖管理策略中的心血管获益-V1-20150302

1、以终为始，探索血糖管理策略中的心血管获益目录从糖尿病心血管并发症防治看血糖管理中的五个维度阿卡波糖从多个维度改善血糖控制，同时改善其他CV因素阿卡波糖心血管获益的循证证据糖尿病和心血管-代谢系统的连续性改变 Prof. Eberhard Standl35030025020015010050250200150100500CV危危险因素，险因素，CVD，IHD、HF年年 10 5 0 5 10 15 20 25 30微血管病变微血管病变-细胞功能（%）血糖(mg/dL)餐后血糖空腹血糖第1时相胰岛素分泌受损胰岛素分泌减少IGT患者的胰岛素抵抗患者的胰岛素抵抗微血管病变Hu FB, et al. D

2、iabetes Care 2002;25:112934.相对危险度非糖尿病患者诊断前15年患者诊断前10-14.9年患者诊断前7.0%与大血管及微血管并发症风险显著升高相关HbA1c每下降1%的糖尿病相关事件风险减少比例相对风险变化(95%CI,%)任何糖尿病相关终点糖尿病相关死亡全因死亡心肌梗死卒中外周血管疾病微血管并发症心力衰竭白内障摘除术P0.0001P0.0001P0.0001P0.0001P0.0001P=0.016P0.0001P10mmol/L10mmol/L餐后血糖120167165199262209Hanefeld M,et al. Diabetologia. 1996 De

3、c;39(12):1577-83. 一项前瞻性、多中心糖尿病干预研究。在1139例30-55岁的新诊断的非胰岛素依赖型糖尿病患者中分析冠心病及全因死亡率的风险因素，随访11年DECODA研究证实，与空腹血糖相比，餐后血糖升高与T2DM心血管事件风险增加显著相关Nakagami T, et al. Diabetologia. 2004;47：385-94. 对5项前瞻性研究进行汇总分析，共纳入6817例的受试者，年龄30-89岁，511例(7.5%)既往已确诊糖尿病，随访5-10年，采用Cox比例风险模型评估全因死亡风险和心血管死亡风险10.940.8811.050.88012346.1-6.9

4、7.0CVD死亡全因死亡率，P=0.81CVD死亡率，P=0.83校正后的多因素风险比(每1000人-年)6.1空腹血糖(mmol/L)11.353.0311.273.397.8-11.011.1全因死亡全因死亡率，P0.001CVD死亡率，P0.0017.82小时餐后血糖(mmol/L)Franco Cavalot, et al. Diabetes Care.2011;34:22372243.意大利前瞻性研究共纳入T2DM患者 505例，随访14年，采用Cox比例风险模型，分析5项血糖参数对心血管事件和死亡率的预测作用，5项参数分别为FBG，早餐后2h血糖，午餐后2h血糖，晚餐前血糖和A1C

5、 1.3071.3181.7682.23400.511.522.5风险比2hPPG(午餐后2h血糖值)全因死亡率心血管事件P=NSP0.0001P0.0001P=NSFPG(空腹血糖)意大利研究14年随访-San Luigi Gonzaga Diabetes Study餐后血糖是心血管事件和全因死亡的独立预测因子与正常人群相比，2型糖尿病患者血糖波动较大陆菊明等.中华医学杂志.2009,3；89(10)：669-673. 陆菊明等.中华糖尿病杂志.2009,1(1)：9-11.7.0mmol/L血糖水平波动大CGMS血糖值(mmol/L)时间(小时)CGMS：持续动态血糖监测022446810

6、12141618202212108642血糖正常组2型糖尿病组血糖水平较平稳 血糖波动也称血糖变异性，指血糖水平在峰值与谷值之间变化动荡的非稳定状态空腹血糖及空腹血糖变异性预测糖尿病患者10年生存率 Muggeo M,Diabetes Care. 2000 Jan;23(1):45-50存活率存活率时间时间(年年)组组1 组组2 组组3空腹血糖空腹血糖空腹血糖变异性空腹血糖变异性*时间时间(年年)存活率存活率P=0.005 组组3 vs 组组1和组和组2P0.001组组1 vs 组组2和组和组3*空腹血糖变异性：空腹血糖随着机体的生理节奏或外界环境的变化呈明显的波动性空腹血糖变异性：空腹血糖随

7、着机体的生理节奏或外界环境的变化呈明显的波动性A图中：组图中：组1-组组3分别表示平均血糖为：分别表示平均血糖为：6.7mmol/L、8.4mmol/L和和11.4mmol/L；B图中：组图中：组1-组组3分别表示平均空腹血糖变异系数为：分别表示平均空腹血糖变异系数为：8.5%、14.8%和和27.7%与降低血糖相比，控制血糖波动幅度对急性心肌梗死患者的预后更为重要 纳入222名急性心肌梗死住院患者，评估住院时的HbA1c水平，血糖波动情况。每位患者均随访至出院后12个月，评估不同血糖水平，血糖波动幅度对患者主要心血管事件的影响不同血糖波动状态患者的生存曲线不同血糖水平患者的生存曲线Diabe

8、tes Care 36:10261032, 2013ACCORD研究：低血糖增加心血管事件及死亡风险Sophia Zoungas, et al. N Engl J Med 2010;363:1410-8. 事件严重低血糖(N=231)非严重低血糖(N=10,909)HR(95%CI)发生相应事件患者数(%)主要大血管事件33 (15.9)1114 (10.2) 非校准模型4.05 (2.86-5.74) 校准模型3.53 (2.41-5.17)主要微血管事件24 (11.5)1107 (10.1) 非校准模型2.39 (1.60-3.59) 校准模型2.19 (1.40-3.45)全因死亡45

9、 (19.5)986 (9.0) 非校准模型4.86 (3.60-6.57) 校准模型3.27 (2.29-4.65)心血管疾病22 (9.5)520 (4.8) 非校准模型4.87 (3.17-7.49) 校准模型3.79 (2.36-6.08)非心血管疾病23 (10.0)466 (4.3) 非校准模型4.82 (3.16-7.35) 校准模型2.80 (1.64-4.79)呼吸系统事件18 (8.5)656 (6.0) 非校准模型3.23 (2.02-5.17) 校准模型2.46 (1.43-4.23)消化系统事件20 (9.6)867 (7.9) 非校准模型2.97 (1.90-4.6

10、3) 校准模型2.20 (1.31-3.72)皮肤疾病6 (2.7)146 (1.3) 非校准模型5.02 (2.20-11.40) 校准模型4.73 (1.96-11.40)癌症5 (2.2)149 (1.4) 非校准模型3.44 (1.40-8.42) 校准模型2.11 (0.65-6.82)10.01.00.1SAVOR研究证实：严重低血糖可增加心血管死亡及心衰住院风险 SAVOR研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床研究，共纳入16492例心血管风险高危的T2DM患者，随访中位数为2.1年，旨在评估沙格列汀在各种心血管风险高危的T2DM患者中的心血管安全性http:/spo.

11、/SessionDetails.aspx?eevtid=69&sessId=13837&subSessId=0#.VDuMptIYAuQ严重低血糖对主要终点事件的风险比心血管死亡心衰住院心肌梗死11.5200.51.81(1.06-2.87)1.80(1.04-2.89)0.89(0.38-1.75)风险增加P=0.02P=0.02通过全面的血糖管理实现心血管结局的改善空腹血糖血糖波动HbA1c餐后血糖低血糖心血管疾病与心血管疾病相关的血糖五维模型目录从糖尿病心血管并发症防治看血糖管理中的五个维度阿卡波糖从多个维度改善血糖控制，同时改善其他CV因素阿卡波

12、糖心血管获益的循证证据阿卡波糖从多个维度全面改善血糖控制空腹血糖血糖波动HbA1c餐后血糖低血糖阿卡波糖作用于全部血糖维度MARCH研究：在中国新诊断T2DM患者中，阿卡波糖降低HbA1c达1.1% 为期1年，多中心、开放、随机对照，前瞻性研究，入选中国新诊断2型糖尿病患者784例，随机接受阿卡波糖(300mg/d,n=391)或二甲双胍(1500mg/d,n=393)治疗Yang WY,et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology.2014 ;2(1):46-55.P=0.63基线至研究结束的HbA1c降幅(%)基线HbA1c7.49%7.59

13、%7.49%7.59%阿卡波糖(24周)阿卡波糖(48周)二甲双胍(24周)二甲双胍(48周)P=0.90MARCH研究：阿卡波糖可显著降低新诊断T2DM患者餐后血糖P=0.0385基线(mmol/L)12.6312.5512.6312.55阿卡波糖(24周)阿卡波糖(48周)二甲双胍(24周)二甲双胍(48周)P=0.0003 2h-PPG至基线的变化(mmol/L) 为期1年，多中心、开放、随机对照，前瞻性研究，入选中国新诊断2型糖尿病患者784例，随机接受阿卡波糖(300mg/d,n=391)或二甲双胍(1500mg/d,n=393)治疗Yang WY,et al. The Lancet

14、 Diabetes & Endocrinology.2014 ;2(1):46-55.阿卡波糖显著降低餐后血糖达1.4-6.1mmol/L研究中患者人数研究类型阿卡波糖剂量基线餐后血糖(mmol/L)降低的餐后血糖幅度(mmol/L)Pan CY12550观察性研究150mg/d5.49Koyasu M281RCT150mg/d10.71.4陈璐璐394RCT100-250mg/d16.26.1Salman S457RCT300mg/d14.163.72Duran C538RCT300mg/d14 .05.11.Pan CY, et al. Clin Drug Invest 2007;

15、 27 (6): 397-405. 2.Koyasu M, et al. Clin Ther. 2010 Aug;32(9):1610-7.3.陈璐璐等. 中华内分泌代谢杂志. 2004;20(5)449-450. 4. Salman S, et al. Curr Med Res Opin.2001;16(4)296-306.5.Duran C, et al. J Endocrinol Invest. 2009 ;32(1):69-73.MARCH研究：在中国新诊断T2DM患者中，阿卡波糖可降低空腹血糖达1.46mmol/L第48周血糖自基线的变化(mmol/L) 8.27 8.44 基线(m

16、mol/L)=0.23, 95% CI (0.01 ,0.45)P=0.0421阿卡波糖二甲双胍 为期1年，多中心、开放、随机对照，前瞻性研究，入选中国新诊断2型糖尿病患者784例，随机接受阿卡波糖(300mg/d,n=391)或二甲双胍(1500mg/d,n=393)治疗Yang WY,et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology.2014 ;2(1):46-55.阿卡波糖“消峰去谷”，可降低新诊断T2DM患者血糖波动Bao YQ, et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37(5-6):564-8.0:

17、003:006:009:0012:0016:0019:0022:00(单药治疗时间)02468101214血糖浓度(mmol/L)02468101214血糖浓度(mmol/L)0:003:006:009:0012:0016:0019:0022:00单用格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片 + 阿卡波糖联合用药(联合治疗时间)一项为期8周，随机、开放性、阳性药物对比试验中，纳入40例新诊断的中国2型糖尿病患者，HbA1c 8%，随机分为格列吡嗪控释片(5mg qd)单药治疗组和格列吡嗪控释片(5mg qd)联合阿卡波糖(50mg bid)联合治疗组。治疗8周1410861642012日内平均血糖波动幅度

18、( MAGE)显著降低 40%(P0.01)日间血糖平均绝对差 ( MODD) 显著降低 15%(P0.05)0:006:0010:0018:002:008:0014:0020:004:0012:0016:0024:0022:00时间(小时)葡萄糖葡萄糖浓度浓度(mmol/L)消峰去谷SU Jian-bin,et al. Chin Med J 2011;124(1):144-147. H-MAGE组H-MAGE+阿卡波糖组阿卡波糖联合预混胰岛素：消峰去谷 一项研究纳入86例接受每天两次预混胰岛素类似物治疗，HbA1c6.5%的2型糖尿病患者和20例糖耐量正常的人群进行连续血糖监测。患者被分为2

19、组：低MAGE组(MAGE3.4mmol/L，N=41)和高MAGE组(MAGE3.4mmol/L,N=45)。高MAGE组接受进一步的阿卡波糖50mg tid，治疗2周低血糖低血糖发生率发生率(%)格列苯脲格列苯脲阿卡波糖阿卡波糖+格列苯脲格列苯脲阿卡波糖Rosak C, et al. Diabetes Nutr Metab 2002;15:14351.阿卡波糖单独使用不引起低血糖联合其他种类降糖药物可降低低血糖风险这项双中心，双盲，双模拟，安慰剂对照研究共纳入84例2型糖尿病，患者被随机分配到4个治疗组：阿卡波糖100 mg；格列本脲3.5 mg；阿卡波糖+格列本脲；或安慰剂。测定空腹(7

20、:30，08:00时)，餐后(09:00，10:00，11:00，12:00时)血糖，以及血清胰岛素和C肽水平75.6126.9020406080100120140治疗前治疗后阿卡波糖显著降低T2DM患者餐前反应性低血糖风险1.Hsieh CJ.Diabetes Res Clin Pract. 2010 Sep;89(3)：e66-8.2.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014,7;6(7):447-498. 一项入选30例2型糖尿病患者的研究，患者平均年龄70.9岁，2型糖尿病病程5年，在早餐前给予患者阿卡波糖50mg，并且仍继续服用其他降糖药物治疗，随访3个月1治疗前后相比，P0

21、.001午餐前血糖水平(mg/dL)低血糖的诊断标准：血糖水平70.2mg/dl (3.9mmol/L)2血糖水平较低，存在低血糖的风险除全面改善血糖控制之外，阿卡波糖还对其他心血管风险因素具有调节作用阿卡波糖通过延缓碳水化合物吸收有效降低餐后血糖，改善多种CV风险因素Hanefeld M, Schaper F. Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2008;6(2):153-163.Rosak C, Mertes G. Curr Diabetes Rev. 2009;5(3):157-64.阿卡波糖改善糖尿病患者胰岛素敏感性Diabetes Ca

22、re 23:11621167, 2000一项随机、双盲、多中心研究纳入45例未接受胰岛素治疗的老年糖尿病患者，随机接受阿卡波糖或安慰剂治疗。所有患者均接受6周膳食耐量试验和高糖钳夹试验的预处理，在1年研究结束时，患者再次接受膳食耐量试验和高糖钳夹试验胰岛素敏感性治疗前治疗后胰岛素敏感性治疗前治疗后安慰剂阿卡波糖MARCH研究：阿卡波糖显著节约新诊断T2DM患者餐后胰岛素分泌*两组间比较p0.01 p0.05, p0.01, 与基线比较 0min 30min 120min 180min 0min 30min 120min 180min * 平均胰岛素(uIU/mL) 平均胰岛素(uIU/mL)

23、阿卡波糖二甲双胍*治疗24周和48周后，两组餐后胰岛素水平都降低，且第48周时拜唐苹组降低幅度优于二甲双胍组Yang WY,et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology.2014 ;2(1):46-55. 为期1年，多中心、开放、随机对照，前瞻性研究，入选中国新诊断2型糖尿病患者784例，随机接受阿卡波糖(300mg/d,n=391)或二甲双胍(1500mg/d,n=393)治疗MARCH研究证实，阿卡波糖显著降低中国新诊断T2DM患者体重Yang WY,et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology

24、.2014 ;2(1):46-55.P=0.0054至基线的体重变化(kg)基线(kg)70.1070.6870.1070.68P=0.0194 一项为期1年，多中心、开放、随机对照，前瞻性研究，入选中国新诊断T2DM患者784例，随机接受阿卡波糖(300mg/d,n=391)或二甲双胍(1500mg/d,n=393)治疗阿卡波糖(24周)阿卡波糖(48周)二甲双胍(24周)二甲双胍(48周)在中国新诊断T2DM患者中，阿卡波糖显著升高HDL-C，降低甘油三酯，优于二甲双胍HDL-C自基线的平均变化(mmol/L)P=0.0243P=0.07471.23 1.241.23 1.24基线0阿卡波

25、糖(24周)阿卡波糖(48周)二甲双胍(24周)二甲双胍(48周)甘油三酯自基线的平均变化(mmol/L)组间相比，P均.00012.34 2.412.34 2.41 基线 一项为期1年，多中心、开放、随机对照，前瞻性研究，入选中国新诊断T2DM患者784例，随机接受阿卡波糖(300mg/d,n=391)或二甲双胍(1500mg/d,n=393)治疗Yang WY,et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology.2014 ;2(1):46-55.阿卡波糖降糖的同时有效改善血压控制Chiasson JL, et al. JAMA. 2003;290(

26、4):486-94.阿卡波糖显著改善SBP控制阿卡波糖显著改善DBP控制与基线时相比较血压的变化值(mmHg)与基线时相比较血压的变化值(mmHg)随机化后时间(月)随机化后时间(月)安慰剂阿卡波糖SBP：收缩压DBP：舒张压 共纳入1429例IGT患者，随机接受安慰剂(n=715)和阿卡波糖(n=714,100mg， tid)治疗；时间从1998年7月-2001年8月，结果显示拜唐苹组高血压发生风险性显著降低(P=0.006)MARCH研究证实，阿卡波糖显著持续升高T2DM患者的GLP-1水平0min 30min 120min 180min 0min 30min 120min 180min

27、p0.01, 与基线比较 平均血浆GLP-1(pM) GLP-1相对于基线变化值阿卡波糖二甲双胍 平均血浆GLP-1 (pM) Yang WY,et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology.2014 ;2(1):46-55.阿卡波糖增加双歧杆菌数量可改善炎症校正性别、年龄、BMI 后，单因素偏相关分析显示基线时双歧杆菌与脂多糖、hs-CRP、AGI 和BMI 呈负相关(r 分别为-0.224、-0.183、-0.186、-0.253,P0.05 或P0.01)阿卡波糖治疗后双歧杆菌数量与各炎症因子的关系均消失苏本利等. 中华内分泌代谢杂志. 20

28、11;27(11):47-50.肠道菌群变化与炎症因子变化、肠道菌群变化与炎症因子变化、HbA1C、BMI 之间的相关性之间的相关性AGI:晚期糖基化指数 一项研究纳入一项研究纳入2 型糖尿病患者型糖尿病患者118例分为阿卡波糖治疗例分为阿卡波糖治疗组组(A组组,58例例)和和未服阿卡波糖未服阿卡波糖组组(B组组,60例例),57名名健康个体作为对照健康个体作为对照组组(C组组),为期为期4周，以实时定量周，以实时定量PCR测定粪便中双歧杆菌、粪肠球菌的含量测定粪便中双歧杆菌、粪肠球菌的含量阿卡波糖阻断血小板活化途径研究纳入48例未经治疗的2型糖尿病早期患者，随机分阿卡波糖100mg tid组

29、或安慰剂组治疗20周，测量尿11-脱氢血栓素B2（血小板激活标记物）与8-异构前列腺素F2（脂质过氧化反应标记物）Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 828837阿卡波糖的心血管获益机制1.全面降糖、改善血糖波动、减少低血糖2.增加胰岛素敏感性，节约胰岛素分泌3.调节肠道激素4.调节肠道菌群，与之发挥协同作用5.降低体重6.调节血脂异常7.降低血压8.阻断血小板活化途径Cardiovascular Diabetology 2014, 13:81目录从糖尿病心血管并发症防治看血糖管理中的五个维度阿卡波糖从多个维度改善血糖控制，同时改善其他CV因素阿

30、卡波糖心血管获益的循证证据阿卡波糖还可改善CVD替代指标改善血管内皮功能减少微量白蛋白尿和肾病变延缓颈动脉内膜中层增厚减少氧化应激减轻低度炎症减少心肌间质纤维化（仅动物实验）Cardiovascular Diabetology 2014, 13:81阿卡波糖有效改善糖尿病患者餐后内皮功能前臂血流改变051015202530350120240ml/min 100mlP0.01P0.01分钟T2DM：安慰剂+试验餐T2DM：阿卡波糖+试验餐研究入选14例2型糖尿病患者和12例年龄、性别匹配的健康人，在清晨空腹状态下予试验餐后随机接受阿卡波糖100mg tid或安慰剂治疗，分别评估进餐后0、120和240分钟时前臂血流J Clin Endocrinol Metab. 2006;91: 837 842阿卡波糖显著延缓CIMT增厚Diabetes Metab Res Rev2013;29: 582591219名糖尿病早期患者，测量基线颈动脉IMT后，随机分入阿卡波糖100mg tid治疗组或安慰剂治疗组治疗2年。两组患者均接受生活方式干预，72例患者随访时间达5年阿卡