医学免疫学：10 固有免疫系统及其应答

1、固有免疫（固有免疫（非特异性免疫非特异性免疫/先天性免疫）先天性免疫） 生物体在长期种系进化过程中形成的一生物体在长期种系进化过程中形成的一系列防卫功能，系列防卫功能，非特异性非特异性抗感染和清除损伤、抗感染和清除损伤、衰老或突变细胞，衰老或突变细胞，参与参与适应性免疫应答。适应性免疫应答。特点特点识别无特异性（针对性）识别无特异性（针对性）无需克隆扩增和分化无需克隆扩增和分化作用早、快、短作用早、快、短无免疫记忆无免疫记忆固有免疫（固有免疫（非特异性免疫非特异性免疫/先天性免疫）先天性免疫）组成组成固有免固有免疫系统疫系统组织组织屏障屏障固有免疫固有免疫细胞细胞固有免疫固有免疫分子分子固有免

2、疫（固有免疫（非特异性免疫非特异性免疫/先天性免疫）先天性免疫）（1）非特异性抗感染、清除衰老死亡细胞）非特异性抗感染、清除衰老死亡细胞（2）适应性）适应性IR的启动、调节和效应的启动、调节和效应功能功能一、组织屏障及其作用一、组织屏障及其作用（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用1.物理屏障物理屏障 机械机械屏障屏障黏膜上皮细胞黏膜上皮细胞更新更新黏膜表面分泌液的黏膜表面分泌液的冲洗冲洗呼吸道黏膜上皮纤毛呼吸道黏膜上皮纤毛运动运动2.化学屏障化学屏障 皮肤、黏膜分泌物中皮肤、黏膜分泌物中杀杀/抑菌物质抑菌物质 3.微生物屏障微生物屏障 皮肤、粘膜表面的皮肤、

3、粘膜表面的正常菌群正常菌群的的拮抗作用拮抗作用1. 血脑屏障血脑屏障 (brain-blood barrier, BBB)u功能：功能：阻挡病原体及其毒性产物进入脑组织或阻挡病原体及其毒性产物进入脑组织或脑脊液脑脊液 u组成组成脉络丛的毛细血管壁脉络丛的毛细血管壁 星形胶质细胞星形胶质细胞 软脑膜软脑膜（二）体内屏障作用（二）体内屏障作用2. 血胎屏障血胎屏障u功能：防止母体病原体和有害物质进入功能：防止母体病原体和有害物质进入胎儿胎儿u组成组成母体：子宫内膜的基蜕膜母体：子宫内膜的基蜕膜胎儿：绒毛膜滋养层细胞胎儿：绒毛膜滋养层细胞人胎盘屏障结构人胎盘屏障结构二、固有免疫细胞二、固有免疫细胞主

4、要参与细胞主要参与细胞：* 吞噬吞噬细胞：细胞：Mo-M、PMN* 细胞毒细胞毒细胞：细胞：NK、NKT、T* DC* B1 细胞细胞* 其它：嗜酸其它：嗜酸/碱粒细胞、肥大细胞碱粒细胞、肥大细胞（一）吞噬细胞（一）吞噬细胞小吞噬细胞小吞噬细胞：中性粒细胞（：中性粒细胞（PMN）大吞噬细胞大吞噬细胞MPS单核细胞单核细胞（Mo）巨噬细胞巨噬细胞（M ) 血液中血液中最多最多的的WBC 趋化趋化：趋化性受体：趋化性受体最早最早被招募被招募 识别识别：CD11/18直接或直接或FcR/C3bR的调理的调理 杀伤杀伤：初级和次级颗粒：初级和次级颗粒1. PMN主要特点主要特点寿命较长，富含溶酶体寿命

5、较长，富含溶酶体表达表达MHC I/II类分子、类分子、AM表达表达PRR、FcR、CR、CKR吞噬、杀菌能力强吞噬、杀菌能力强2. Mo M (MPS) 骨骨 髓髓 血血 液液 组组 织织多能干细胞多能干细胞髓样干细胞髓样干细胞单核母细胞单核母细胞前单核细胞前单核细胞单核细胞单核细胞 单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞 结缔组织：组织细胞结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞肺：肺泡巨噬细胞 肝：库普弗细胞肝：库普弗细胞 脾与淋巴结：巨噬细胞脾与淋巴结：巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞骨：破骨细胞 关节：滑膜关节：

6、滑膜A型细胞型细胞(1) M表面受体及其配体（重点掌握）表面受体及其配体（重点掌握） PRR（非调理性受体）（非调理性受体）FcR和和CR（调理性受体）（调理性受体）CKR受体受体吞噬细胞与细菌的相互作用吞噬细胞与细菌的相互作用A. （pattern-recognition receptor, ） 甘露糖受体甘露糖受体 病原体甘露糖、岩藻糖病原体甘露糖、岩藻糖 清道夫受体清道夫受体 G-菌菌LPS、G+菌磷壁酸菌磷壁酸 凋亡细胞的磷脂酰丝氨酸凋亡细胞的磷脂酰丝氨酸 TLR TLR1/2/6 G +菌磷壁酸、肽聚糖、支原体脂蛋白菌磷壁酸、肽聚糖、支原体脂蛋白 TLR4 G -菌菌LPS、 G +

7、菌磷壁酸、菌磷壁酸、HSP60 TLR5 G -菌鞭毛蛋白菌鞭毛蛋白 TLR3 病毒病毒dsRNA TLR7/8 ssRNA TLR9 CpG DNA uPRR种类及其配体种类及其配体PRR（受体）（受体）PAMP/DAMP（配体）（配体）膜型膜型分泌型分泌型PRR（受体）（受体） PAMP/DAMP（配体）（配体）MBL 病原体甘露糖、岩藻糖病原体甘露糖、岩藻糖CRP 胞壁磷脂胆酰胞壁磷脂胆酰LBP LPSPRR的配体的配体病原相关分子模式病原相关分子模式 (掌握）掌握） (pathogen associated molecular pattern, PAMP)概念概念: 与与PRR识别结合

8、的配体分子，是病原识别结合的配体分子，是病原体及其产物所体及其产物所共有的、高度保守的共有的、高度保守的特定分子特定分子结构。结构。 PAMP种类：种类： 表达于表达于某些特定病原体表面某些特定病原体表面 肽聚糖、磷壁酸肽聚糖、磷壁酸(LTA)（G+ 菌）菌） LPS（G- 菌）菌） 脂蛋白、脂肽（分枝杆菌、螺旋体）脂蛋白、脂肽（分枝杆菌、螺旋体） 甘露糖（细菌、真菌）甘露糖（细菌、真菌） CpG DNA（细菌、病毒）（细菌、病毒） dsRNA/ssRNA（病毒）（病毒） B. 调理性受体调理性受体 IgFcR：抗体抗体的调理作用的调理作用 C3bR/C4bR：补体补体的调理作用的调理作用 C

9、. CKR 趋化性趋化性R：MCP-1R、MIP-1R 增殖或活化性增殖或活化性R：M-CSFR、GM-CSFR IFN- R等等M表面受体表面受体募集和迁移募集和迁移 通过通过黏附分子黏附分子、趋化因子趋化因子定向聚集到炎症部位。定向聚集到炎症部位。v反应性反应性氧氧中间物中间物(ROIs)系统系统 超氧阴离子（超氧阴离子（O2-） 游离羟基（游离羟基（OH-） 过氧化氢（过氧化氢（H2O2） 单态氧（单态氧（1O2）氧氧依赖性杀菌系统：依赖性杀菌系统：v反应性反应性氮氮中间物中间物(RNIs)系统：系统：M活化活化iNOS胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸杀菌杀菌 乳酸乳酸 溶菌酶溶菌酶 防御素防御

10、素 氧氧非依赖性非依赖性杀菌系统：杀菌系统：吞噬溶酶体吞噬溶酶体内的内的水解酶水解酶病原体病原体产物产物胞吐胞吐抗原提呈抗原提呈胞吐排出胞吐排出激活激活Th启动适应性启动适应性IRM的杀伤机制的杀伤机制B. 杀伤杀伤 通过通过PRR和和CR识别杀伤识别杀伤 通过通过FcR识别杀伤（识别杀伤（ADCC）识别方式识别方式机制机制：往胞外往胞外释放释放ROIs/RNIs、TNF 杀伤病毒感染杀伤病毒感染细胞细胞和肿瘤和肿瘤细胞细胞1）分泌趋化因子（）分泌趋化因子（MCP-1/MIP-1/IL-8等）等） 趋化和活化更多吞噬细胞和淋巴细胞，抗感染趋化和活化更多吞噬细胞和淋巴细胞，抗感染 2）分泌促炎）

11、分泌促炎CKs或炎性介质或炎性介质 促炎促炎 促炎促炎CKs：TNF-、IL-1, 6等等 炎症介质：炎症介质：PG、LTs、PAF等等 IL-1：活化：活化T/ NK/ M；上调；上调APC的的MHC分子分子 IL-10：抑制：抑制Mo-M、NK、Th1 IL-12：Th0分化为分化为Th1、活化活化NK TNF-：促：促CTL活化活化/增殖增殖/分化分化(二二) 树突状细胞（树突状细胞（DC）分类分类1. 按来源按来源 髓样髓样DC （经典（经典 DC） 淋巴样淋巴样DC （浆细胞样（浆细胞样DC）分布分布 细胞名称细胞名称 表面标志表面标志 功功 能能 IDC MHC-II/I (高高)

12、 提呈提呈Ag给给T细胞细胞 FDC FcR+CR+不表达不表达MHC-II 捕捉捕捉Ag给给B细胞细胞 LC PRR+ FcR+CR+ 摄取、处理摄取、处理Ag 间质性间质性DC MHC-I/II (低低/无）无）隐蔽细胞隐蔽细胞 血液血液DC2. 按组织分布和分化程度分类按组织分布和分化程度分类功能功能2、免疫调节：、免疫调节：IL-1：活化活化T/NK/MIL-2, 12：促：促Th0转化为转化为Th1IL-4, 5：促：促Th0转化为转化为Th2IFN-：抗病毒，：抗病毒，MHC表达表达IL-10/TGF-：负调节：负调节3、诱导中枢和外周免疫耐受、诱导中枢和外周免疫耐受1、提呈抗原，

13、激活、提呈抗原，激活初始初始T细胞，启动适应性细胞，启动适应性IR（三）自然杀伤细胞（三）自然杀伤细胞（NK）：第三群淋巴细胞）：第三群淋巴细胞主要分布：主要分布：外周血和脾脏外周血和脾脏表面标志：表面标志： TCR- mIg- CD56+（NK1.1) CD16+(FcR)l 功能：功能： 非特异性杀伤非特异性杀伤病毒病毒感染细胞和感染细胞和肿瘤肿瘤细胞细胞 免疫调节免疫调节NK杀伤特点杀伤特点 无需抗原预先致敏无需抗原预先致敏 无无MHC限制性限制性 无抗原特异性无抗原特异性NKNKNK(3) TNF-/TNFR-I途径途径 Fas-FasL相互作用相互作用诱导靶细胞凋亡诱导靶细胞凋亡NK

14、KIR： KIR2DL/KIR3DLKLR： CD94/NKG2Al活化活化性受体（亲和力较性受体（亲和力较弱弱）2. NK细胞活性的调节细胞活性的调节l抑制抑制性受体（亲和力较性受体（亲和力较强强）非非HLA I：仅：仅存在于某些肿瘤细胞和病毒感染细胞表存在于某些肿瘤细胞和病毒感染细胞表面，而不表达于正常组织细胞表面面，而不表达于正常组织细胞表面（1） NKG2D：NKG2DITAM2. 识别非识别非HLA I受体受体NKp46-NKp30NKp44ITAM（2） 自然细胞毒性受体（自然细胞毒性受体（NCR）：）：ITAMITAM 杀伤细胞杀伤细胞活化活化受体受体 KIR2DS/KIR3DS

15、 CD94/NKG2C NKG2D NCR识别识别HLA-I识别识别非正常非正常细胞细胞非非HLA-I杀伤细胞杀伤细胞抑制抑制受体受体 KIR2DL/KIR3DL CD94/NKG2A识别识别HLA-IV感染细胞、感染细胞、肿瘤细胞肿瘤细胞非非HLA-分子分子NCRNKG2DNK细胞细胞NK细胞细胞活化活化HLA自身组自身组织细胞织细胞HLA-分子分子抑制受体抑制受体NK细胞细胞NK细胞细胞失活失活HLA正常或正常或调节性受体对调节性受体对NK细胞杀伤效应的调节细胞杀伤效应的调节:活化受体活化受体（仅有活化受体）（仅有活化受体）（四）（四） NKT细胞细胞1、概念：、概念：能表达能表达NK1.

16、1分子分子(CD56）和）和TCR-CD3的的T细胞细胞3、特点、特点： （1） 大多大多CD4-CD8- （2） 表达表达低密度低密度的的TCR （3） TCR缺乏多样性缺乏多样性， 识别识别CD1提呈的脂类，提呈的脂类，不受不受MHC限制限制2、分布：骨髓、胸腺、肝脏、分布：骨髓、胸腺、肝脏 4、功能：、功能： （1） 细胞毒作用细胞毒作用（类似（类似NK），早期抗感染），早期抗感染 （2） 免疫调节免疫调节: IL-4：促：促Th0Th2 HIR IL-12/IFN-: 促促Th0 Th1 CIR; 活化活化M与与NK MCP-1, MIP-1: 趋化趋化1、分布：、分布：皮肤和黏膜皮肤

17、和黏膜组织组织2、表面标志：、表面标志：TCR，多，多CD4-CD8-3、特征：、特征：（1）多为）多为CD4CD8（2）TCR缺乏多样性缺乏多样性，抗原识别谱窄，抗原识别谱窄: HSP/CD1-脂类脂类/某些病毒蛋白某些病毒蛋白/磷酸化磷酸化Ag4、 生物学功能生物学功能皮肤黏膜皮肤黏膜早期抗感染早期抗感染主要主要效应细胞效应细胞分泌分泌IL-2,4,5,6,10,IFN-等参与免疫调节和介等参与免疫调节和介导炎症反应导炎症反应B-2细胞细胞: 参与参与特异性体液免疫特异性体液免疫B细胞细胞B-1细胞细胞: 参与参与非特异性免疫非特异性免疫l 分布分布：腹腔、胸腔、肠壁固有层腹腔、胸腔、肠壁

18、固有层BCR识别抗原谱窄识别抗原谱窄TI-Ag（如脂多糖、荚膜多糖）（如脂多糖、荚膜多糖） 变性的自身抗原（如变性变性的自身抗原（如变性Ig、ssDNA）1、B-1细胞特点细胞特点表面标志表面标志:mIgM CD5CD11CD23 不需不需Th及及APC参与参与 IgM，低亲和性、特异性，低亲和性、特异性 无无Ig类别转换类别转换 无免疫记忆无免疫记忆B-1细胞型抗体应答特点细胞型抗体应答特点1、Mas *表达表达C3a/C5aR、IgE FcR(FcR) *引发炎症反应、引发炎症反应、参与参与I型超敏反应型超敏反应等等2、Bas *表达表达C3a/C5aR、IgE FcR(FcR) *引发炎

19、症反应、参与引发炎症反应、参与I型型超敏反应等超敏反应等3、Eos 趋化作用，吞噬、杀菌，趋化作用，吞噬、杀菌，抗寄生虫免疫抗寄生虫免疫（七）其他固有免疫细胞（七）其他固有免疫细胞（一）（一） 补体系统补体系统v旁路途径旁路途径v MBL途径途径1、细胞溶破作用、细胞溶破作用三、固有体液免疫分子及其主要作用三、固有体液免疫分子及其主要作用2、补体活化产物的作用、补体活化产物的作用（1）C5a：趋化和致炎作用趋化和致炎作用（3）C3b、C4b：调理调理/免疫粘附免疫粘附（2）C3a、C5a：过敏毒素作用过敏毒素作用（二）细胞因子（二）细胞因子 CKs1、IFN：抗病毒抗病毒2、趋化性、趋化性CK

20、s（IL-8、MCP-1、MIP-1） 3、促炎、促炎CKs（IL-8、IL-6、TNF-）4、IFN-、TNF、IL-2和和GM-CSF：抗肿瘤、抗病毒：抗肿瘤、抗病毒5、IFN-、TNF-: 促进促进APC表达表达MHC类分子类分子6、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6 促促B细胞增殖、分化细胞增殖、分化1、防御素、防御素(defensin)S 一组一组耐受蛋白酶耐受蛋白酶的富含精氨酸的的富含精氨酸的小分子多肽小分子多肽S 对细菌对细菌/真菌真菌/某些包膜病毒某些包膜病毒直接杀伤直接杀伤 S来源：来源：PMN、小肠潘尼细胞产生。、小肠潘尼细胞产生。（三）抗菌肽及酶类物质（三）抗菌肽及酶

21、类物质2、溶菌酶、溶菌酶 (lysozyme)（1）不耐热碱性蛋白质不耐热碱性蛋白质（3）作用机制作用机制:u水解细菌细胞壁的水解细菌细胞壁的肽聚糖肽聚糖-1,4糖苷键；糖苷键；u在抗体、补体的帮助下可裂解在抗体、补体的帮助下可裂解G-菌。菌。（2）来源：来源：吞噬细胞吞噬细胞3、乙型溶素、乙型溶素 （1） 分布于血清中的对热较稳定的碱性多肽分布于血清中的对热较稳定的碱性多肽（2）作用机制作用机制： 裂解裂解G+菌菌细胞膜细胞膜，对，对G- 菌无效菌无效四、固有免疫应答四、固有免疫应答（一）固有免疫应答的作用时相（一）固有免疫应答的作用时相1. 瞬时应答阶段瞬时应答阶段: 0 4 h2. 早期

22、应答阶段早期应答阶段: 4 96 h内内 体表屏障、体表屏障、M、PMN、补体、补体旁路旁路途径途径 M活化与产生活化与产生CKs B1/ T/NK/NKT活化活化 补体补体MBL途径途径3. 诱导适应性免疫应答阶段诱导适应性免疫应答阶段: 96 h后后活化活化M和和DC等专职等专职APC提呈抗原，启动提呈抗原，启动适应性适应性IR（二）固有免疫应答的特点（二）固有免疫应答的特点1. 识别识别特点特点（1）吞噬细胞、）吞噬细胞、DC: PRR： PAMP (非抗原表位非抗原表位) 调理性受体：调理性受体：IgGR、C3bR/C4bR （2）NK细胞细胞: NKG2D、NCR识别非识别非HLA-

23、I（3）NKT、T、B1细胞：细胞： TCR或或BCR直接识别直接识别低多样性低多样性特定分子特定分子2. 应答应答特点特点（1）无克隆性扩增）无克隆性扩增（2）效应迅速）效应迅速（3）无免疫记忆及免疫耐受）无免疫记忆及免疫耐受（三）固有免疫应答与适应性免疫应答关系（三）固有免疫应答与适应性免疫应答关系1. 适应性免疫应答适应性免疫应答（1）加工、提呈抗原）加工、提呈抗原 为为T细胞活化提供细胞活化提供第一信号第一信号（2）APC与与T细胞上黏附分子对的相互作用细胞上黏附分子对的相互作用 为为T细胞活化提供细胞活化提供第二信号第二信号（3） 分泌分泌CKs2. 适应性免疫应答的类型适应性免疫应答的类型（1）诱导）诱导CIRM ：分泌：分泌IL-12、IFN- TH0分化为分化为Th1 细胞免疫细胞免疫（2）诱导）诱导HIRNKT/Bas：分泌：分泌