淫羊藿对心血管疾病药理作用的研究进展

1、淫羊藿对心血管疾病药理作用的研究进展王东芝1刘小雨1李东万1 （同济大学附属第十人民医院中医科，上海200072）1 摘要：目的:综述淫羊藿在心血管疾病方面药理作用的研究进展,展望其开发利用价值。方法:查阅近10 年来的文献,对淫羊藿在心血管疾病方面的研究成果和开发利用作一综述。结果:近年来研究发现淫羊藿在心血管疾病方面有较强的药理作用，表现在抗动脉粥样硬化、抗心力衰竭、抗心律失常等方面。结论:淫羊藿在干预心血管疾病方面的药理作用具有良好的开发利用前景。 关键词：淫羊藿；心血管疾病；药理作用；综述基金项目：国家自然科学基金（30973845；30500681），上海市科委中医药现代化专项（09

2、dz1975000）作者简介：王东芝(1990-)，女，陕西省，临床医学在读本科生；wwwdddzzz通讯作者：刘小雨(1971-)，女，副教授，副主任医师,Email：ffirain中图分类号：R256.2 文献标志码：AAdvances in Studies on Pharmacological Activities of Epimedium on Cardiovascular DiseasesWang Dong-zhi，Liu Xiao-yu，Li Dong-wan，(Department of Traditional Chinese Medicine，Tenth Peoples Hos

3、pital of Tongji University，Shanghai 200072)Abstract：Objective To summarize the pharmacological effects of The Herba Epimedii in the cardiovascular system and provide a valuable reference for its research and developmentMethod Consult the literature of the past 10 years, do a review to summarize its

4、pharmacological effects in the cardiovascular systemResult Recent studies found that The Herba Epimedii has a strong pharmacological effects in cardiovascular disease, such as antiartery atherosclerosis，antiheart failure，antiarrhythmia and so onConclusion The Herba Epimedii has good prospects for de

5、velopment and utilization in the intervention of cardiovascular diseaseKey words：Epimedium；cardiovascular system；pharmacological activities；overview淫羊藿来源于小檗科淫羊藿属(Epimedium) 的多年生植物，始载于神农本草经，别名仙灵牌，李时珍在本草纲目中称其有“益精气，坚筋骨，补腰膝，强心力”之功效。主要的药用成分1是黄酮类化合物和多糖，具有广泛的药理作用，除了上述功能，现代药理学研究还发现，淫羊藿也具有改善心脑血管的功能。本文主要针对近年来

6、淫羊藿在心血管疾病方面药理作用的研究进行综述。1 抗动脉粥样硬化的作用动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种严重威胁人类健康的疾病，冠脉粥样硬化更是心血管疾病中最常见的疾病之一。在动脉粥样硬化的发病过程中，高脂血症损伤内皮细胞，影响内皮细胞的正常功能，白细胞粘附于受损血管内皮细胞，并迁移入内皮下摄取脂质转化为泡沫细胞，粘附分子介导粘附过程，最终造成内皮细胞损伤及功能紊乱2。1.1 对高血脂症粘附分子表达的影响高脂血症引起的血管炎性病变是AS病理过程的早期改变，不仅是AS的促发因素，而且贯穿其发生、发展的全过程 3-5。高脂血症损伤内皮细胞，影响内皮细胞的正常功能，低密度脂蛋

7、白（LDL）在血管壁被氧化后，透过血管内膜进入动脉内皮下层被巨噬细胞摄入变为泡沫细胞，同时诱导细胞间粘附分子1（ICAM-1）的表达，减少NO的释放6。ICAM-1在AS早期单核细胞粘附于血管壁及在细胞增殖与迁移、泡沫细胞形成中发挥重要作用。淫羊藿苷（icariin，ICA）通过降低高脂血症大鼠血脂并抑制ICAM-1 mRNA 表达，从而达到抗高脂血症所致早期AS形成的作用7。NF-B作为一种重要的炎症前基因的早期的转录调控子，与许多免疫炎症相关基因(如黏附分子：VCAM-1、ICAM-1 等；趋化因子：MCP-1、IL-8等和各种细胞因子：TNF-、IL-6等) 表达密切相关，阻断NF-B的

8、表达能显著抑制炎症相关因子的产生，ICA可抑制NF-B的活化，抑制生成活性氧基团，继而抑制细胞黏附因子和趋化因子的转录，使细胞黏附因子和趋化因子的表达明显减少，进而干预动脉粥样硬化的形成8。1.2 对血管平滑肌细胞（VSMC）的促凋亡作用高同型半胱氨酸血症( hyperhomocysteinemia，HHCY)是动脉粥样硬化发生的独立危险因子。研究发现9 同型半胱氨酸血症（HCY）通过增加调控相关蛋白同期素(CyclinD1)mRNA表达水平促进VSMC的增殖导致AS的发生，CyclinD1的mRNA表达增加，诱导静止期细胞进入细胞分裂期，从而促进VSMC迅速增殖。ICA可以拮抗HCY诱导的V

9、SMC过度增殖，促进其凋亡。细胞周期的进程受Cyclin和周期素依赖性激酶(CDK4)所形成的复合物调节，其为细胞分裂周期起始点G1/ S 期的正性调节因子，使细胞分裂加速10。ICA通过下调Cyclin和CDK4表达水平，负调控G1S期检查点，使细胞不能由G1期进入S期，从而抑制VSMC 细胞周期。后续研究11发现ICA诱导VSMC凋亡的同时GRP78基因高表达，而GRP78是热休克蛋白 (Heatshockproteins，Hsp) 70家族的成员之一，存在于胞浆内质网膜上，与新生多肽以非共价键形式短暂结合以促进蛋白质的正确折叠。在应激反应调节时其基因的转录活性可显著提高，从而维持内质网钙

10、稳态及内环境的稳定。ICA诱导VSMC凋亡的同时GRP78基因高表达提示过度的内质网应激促进VSMC凋亡。1.3 抗血管氧化的作用裴志芳12等采用细胞培养技术，以终浓度为10 gmL-1的溶血性磷脂酰胆碱(LPC)作用于人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cell，HUVEC) 建立细胞损伤的模型，研究淫羊藿总黄酮( total flavonoids of epimedium，TFE)对内皮细胞损伤的保护作用及作用机制，结果TFE可剂量依赖性地降低LPC诱导的细胞培养上清液中MDA、LDH含量增加，并抑制细胞内ROS 活性，同时可浓度依赖性地增加

11、细胞上清液中NO 含量。证明TFE 对LPC 诱导的内皮细胞损伤具有保护作用， 其机制与抑制细胞内ROS活性有关。TFE通过抑制细胞内ROS活性，升高SOD活性可显著缩小心肌梗死范围。淫羊藿总黄酮注射液(epimedium flavonoids injection，EFI)可促使心肌细胞处于还原状态，对H2O2诱导的心肌细胞损伤具有保护作用。其机制可能与抗氧化作用，使细胞内呈还原状态，逆转H2O2引起的氧化应激性损伤有关13。1.4 刺激内皮细胞增值，促进血管新生一氧化氮(NO)可松弛血管平滑肌，抑制血小板聚集及单核细胞黏附，防止血栓和粥样斑块形成，升高NO含量使缺血损伤的心脏功能和冠脉血管功

12、能得到改善。Kim等14发现ICA可激活血管生成调质，如ERK，PI3K（磷酸肌醇3激酶），Akt和eNOS（内皮型一氧化氮合酶），并增加NO生成，而不影响血管内皮生长因子的表达，提示淫羊藿苷可以直接刺激血管新生。ICA诱导ERK的活化和血管生成事件被MEK的抑制剂PD98059显著抑制了，但不影响Akt和eNOS的磷酸化。此外，eNOs抑制剂NMA(羧甲基丙基酰胺)部分减少淫羊藿苷的血管生成作用。这些结果提示淫羊藿苷刺激血管生成通过激活MEK /ERK 和PI3K /Akt/ eNOS依赖的信号途径，这也许会成为血管新生治疗的有效药。ICA能促进人外周血内皮祖细胞（EPCs）增殖，从而刺激缺

13、血组织血管新生和再生。ICA在10-7mol时可诱导小鼠胚胎干细胞(ES)定向分化为心肌细胞， P53基因是该过程重要的调控因子， 调控分化和凋亡的平衡，活性氧(ROS)的产生及P38有丝分裂激活蛋白(P38MAPK)也参与该过程，NO作为潜在的一种分化信号转导分子，可能是ICA诱导ES细胞向心肌细胞分化的促发因素之一15。2 对心力衰竭的作用 心力衰竭(heart failure，HF)是一种严重而常见的临床综合征，是各种心血管疾病的共同转归，严重威胁着人类的健康。HF不仅是单纯的血流动力学障碍，而是由于神经内分泌细胞因子系统的激活及由此而介导的心室重塑的过程16。CHF的左室重构主要表现为

14、心肌细胞肥大和心肌间质纤维化。王静等17研究发现TFE长期给药后可改善HF大鼠的血液动力学参数，逆转HF大鼠的心肌病理改变，减轻心肌纤维化（MF），调节神经内分泌-细胞因子网络，这些效应可能与其具有的受体阻滞作用有关。肾素-血管紧张素系统(RAAS) 在心力衰竭时显著提高，与心肌纤维化密切相关。蔡辉等18以异丙肾上腺素致大鼠充血性心衰，发现淫羊藿提取物具有减轻慢性心衰(CHF)大鼠左心室重塑的作用，能改善大鼠的心脏舒缩功能，抑制血浆TNF-、一氧化氮合酶抑制剂、磷酸二酯酶5抑制剂等作用，通过多环节、多靶点干预心力衰竭。3 对循环系统血流变学的的影响心肌缺血往往伴随心脏血流动力学改变，同时，氧的

15、供需平衡在心肌代谢中也占有重要地位，供氧不足，耗氧增加是缺血性心脏病的主要矛盾。因此，心脏血流动力学指标和心肌耗氧量是研究抗心肌缺血药物的重要指标。黄秀兰等19发现TFE对正常麻醉开胸犬具有如下作用：(1)减慢心率，升高收缩压，短暂降低舒张压；(2)对左室内压无明显影响，但可降低左室内压最大变化速率，增高心脏做功指数；(3)增加心输出量和心脏指数，降低外周阻力；(4)剂量依赖性增加冠脉流量，降低冠脉阻力；(5)降低心肌耗氧指数。TFE不仅可改善心脏血流动力学，降低心肌耗氧量，还可增加心肌供血供氧，从而提高心脏的工作效率。TFE对左室内压虽无明显影响，但能降低左室内压最大变化速率，推测TFE对心

16、肌收缩性可能无改善作用。心输出量的增加，可能与外周阻力和心脏后负荷降低有关。王秋娟等20以垂体后叶素制备大鼠急性心肌缺血模型和用高分子右旋糖酐制备大鼠急性血瘀模型，发现TFE各剂量组均可明显降低急性血瘀模型大鼠的全血黏度、红细胞压积、纤维蛋白原的量以及延长小鼠的凝血时间。提示TFE能改善血瘀模型大鼠的血液流变学，减少血栓的形成，降低外周阻力，改善缺血心肌微循环，维持组织的正常代谢，使血液免于瘀滞，避免了心肌缺血的进一步加重。4 对血压调节的影响作用原发性高血压是常见的心血管疾病，也是导致心脑血管疾病的重要危险因素。伴随生活节奏的加快，精神紧张、心理失衡成为促进高血压患病率升高不可忽视的诱因。国

17、内外有观点认为，在前脑室周系统尤其是下丘脑存在着一个内源性“GABA能抑制机制”，对中枢交感心血管系统具有紧张性抑制作用21 。荷包牡丹碱为GABAA受体拮抗剂，可以解除这种紧张性抑制，从而使血压升高。付立波等22等研究发现，荷包牡丹碱可以翻转TFE的降压作用，并呈剂量效应关系，表明TFE的降压作用可能是通过GABAA受体介导的。其产生机制可能是由于TFE促进了前脑室周系统GABA的分泌，也可能是增强了GABA对GABAA受体的亲和力，使“GABA 能抑制机制”对中枢交感心血管系统紧张性抑制加强，从而促使血压下降。淫羊藿苷也能通过对冠脉血管、股动脉血管及脑血管的扩张作用，达到降压目的23。而血

18、管扩张作用是由于ICA抑制了血管平滑肌细胞的Ca2+内流所致。后续研究发现24，淫洋藿总黄酮对ACE活性无影响(P0.05)；对ET有抑制作用(P0.01)；NO含量明显降低(P0.01)。此实验证明淫洋藿总黄酮的降压作用与其降低血浆内皮素的含量有关。5 抗心律失常的作用曾靖等25研究发现箭叶淫羊藿叶( Epimedium Breuicornum Maxin，EBM)水提取液对氯仿诱发小鼠室颤，氯化钙诱发的大鼠室颤均有保护作用，对乌头碱诱发的大鼠心律失常具有明显的冶疗作用，可降低蟾蜍离体坐骨神经动作电位，但不能对抗肾上腺素诱发的家兔心律失常。表明EBM具有明显的抗心律失常作用，可能与抑制Na+

19、，Ca2+内流有关，而与阻断-肾上腺素受体无关。ICA能明显抑制心肌细胞上Ica-L，可以减少钙离子内流，以减轻细胞内钙超载，对心肌有一定保护作用。这可能是其抗心律失常的重要机理之一26。讨论与展望淫羊藿为用药历史最为悠久的传统补肾中药是近年来国内外重点研究的中药之一，目前对其有效化学成分及其临床应用已有较深的研究，淫羊藿苷、淫羊藿总黄酮、淫羊藿多糖等被用于很多药物中，其独特的药理作用也是其他药用植物无法取代的，淫羊藿在心血管方面具有多种药理活性，有较高的药用价值，但是淫羊藿对心脏起作用的主要成分及其机制，以及如何获得纯化的单剂，宏观上观察到的药理作用的微观的作用机制尚有待进一步研究。心血管疾

20、病是现在和将来很长一段时间内人类必须面对的最重大的公共卫生问题之一。要应对这一挑战，必须更新理念、转换模式在这种形势下，从下游救治转向上游预防，将心血管防治阵线前移、更早期识别亚临床血管病变信号及干预的策略无疑才是降低各种心血管事件、改善患者远期预后的根本措施。近年来，随着动脉内皮功能研究的迅速进展和高血压治疗中对收缩压、脉压控制问题的重视，动脉弹性功能已成为临床心血管疾病领域的一个重要研究热点， 更深入地研究与开发淫羊藿将有更重要的应用价值。参考文献：1 Xie JP, Sun WJ. Pharmacological Advance in Study on Epimedium Chemica

21、l constituents J . Strait Pharmaceutical Journal, 2006, 18(5): 17-20.2 盛晓赟. 血管平滑肌细胞移行及表型转换的分子机制. 中国动脉硬化杂志, 2008; 16 (11): 917-921.3 Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s J. Nature, 1993, 362 (4): 801-809.4 Blann AD, Seigneur M, Steiner M. Circulating ICAM-1 and VCA

22、M-1 in peripheral artery disease and hypercholesterolaemia relationship to the location of atherosclerotic disease, smoking, and in the prediction of adverse events. Thromb Haemost, 1998 , 79 (6) : 080-0855 Rus HG, Vlaicu R, Niculescu F. Interleukin-6 and interleukin-8 protein and gene expression in

23、 human arteriol atherosclerotic wall J. Atherosclerosis, 1996, 127 (2): 263-271.6 杜冠华. 血管内皮细胞损伤机制及保护药物的研究J. 基础医学与临床, 2004, 24: 258-263.7 王茜, 林焕冰, 程玉芳, 等. 淫羊藿苷对高脂血症大鼠粘附分子基因表达的影响.中国动脉硬化杂志, 2008, 16(1): 4-6.8 沈晓君, 何航, 冯黎. 淫羊藿苷下调核因子_B通路干预兔动脉粥样硬化机制研究. 中国实验方剂学杂志, 2009, 15(9): 107-108.9 周宪梁, 惠汝太, 刘力, 等. 同型

24、半胱氨酸对大鼠主动脉平滑肌细胞增殖及增殖细胞核抗原基因表达的影响J. 中国分子心脏病学杂志, 2004, 4 (4) 235237.10 Su rjit M, Liu B, Chow VT, et al. The nucleocapsid protein of severe acute respiratory syndrome coronavirus inhibits the activity of Cyclin dependent kinase complex and blocks S phase progression in mammalian cells J. J Biol Chem,2

25、006, 281( 6 ) : 1066-1068.11 沈晓君, 魏晏, 何航. 淫羊藿苷对动脉粥样硬化病灶血管平滑肌细胞葡萄糖调节蛋白78基因表达的影响J. 中华中医药杂志, 2010, 25(5): 771-774.12 裴志芳, 夏珂, 高琪乐, 等. 淫羊藿总黄酮对LPC诱导内皮细胞损伤的保护作用. 中南药学, 2009, 7(6): 410412.13 黄秀兰, 王伟, 周亚伟. 淫羊藿总黄酮注射液对大鼠乳鼠心肌细胞内氧化还原状态的干预J. 中国药学杂志, 2007, 42(11): 832-835.14 Kim Jung Huan. Icariin stimulates angi

26、ogenesis by activating the MEK /ERK - and PI3K /Akt / eNOS- dependent signal pathways in human endothelial cells J. Biochem Biophys Res Commun, 2008, 376(2): 404-408.15 Ding L,Lian XG, H u Y, et a.l Involvement of p38MAPK and reactive oxygen species in icariin-induced cardiomyocyte differentiation of murine embryonic stem cells in vitroJ. Stem Cells Dev, 2008, 17 (4):751- 760.16 Mann DL,Bristow