发育和疾病中的上皮间质转化

1、发育和疾病中的上皮间质转化发育和疾病中的上皮间质转化 一一 EMTEMT及其特征及其特征 二二 EMTEMT诱导者及其相关的信号通路诱导者及其相关的信号通路 三三 发育中的发育中的EMTEMT 四四 疾病中的疾病中的EMTEMT 五五 EMTEMT与癌症与癌症一一 EMTEMT及其特征及其特征 EMT（epithelial-mesenchymal transition）即上皮间）即上皮间质转化描述的是上皮细胞在与周围间质的相互作用过程中质转化描述的是上皮细胞在与周围间质的相互作用过程中逐渐获得了某些间质细胞所特有的性状的现象。逐渐获得了某些间质细胞所特有的性状的现象。 上皮间质转化不仅存在于多

2、细胞生物的上皮间质转化不仅存在于多细胞生物的胚胎发生胚胎发生过程过程中，同时也存在于多种中，同时也存在于多种慢性疾病慢性疾病（如肾纤维化）的发病以（如肾纤维化）的发病以及及肿瘤的发展肿瘤的发展过程中。目前，研究过程中。目前，研究EMT在肿瘤发生及其在肿瘤发生及其演进中的作用，已成为肿瘤研究中的热点。演进中的作用，已成为肿瘤研究中的热点。 EMT上皮细胞极性的丧失及其间质特性的获得为主上皮细胞极性的丧失及其间质特性的获得为主要特征，具体包括要特征，具体包括： （1 1）形态学的改变形态学的改变，具有上下极性的单层立方上皮，具有上下极性的单层立方上皮细胞，转变为具有迁移突起的纺锤形间质细胞。细胞，

3、转变为具有迁移突起的纺锤形间质细胞。 （2 2）分化标志物的改变分化标志物的改变，细胞连接蛋白和细胞角蛋，细胞连接蛋白和细胞角蛋白转变为波形蛋白和白转变为波形蛋白和纤维连接蛋白。纤维连接蛋白。 （3 3）功能性的改变功能性的改变，固定细胞转变为可以穿过细胞，固定细胞转变为可以穿过细胞外基质（外基质（ECM）的移动细胞。）的移动细胞。 在在EMTEMT过程中过程中表达上调的因子表达上调的因子主要包括主要包括间质细胞标志间质细胞标志物物如纤维连接蛋白、波形蛋白、神经钙粘蛋白等，以及如纤维连接蛋白、波形蛋白、神经钙粘蛋白等，以及 诱导诱导EMTEMT的细胞因子和转录调节因子如的细胞因子和转录调节因子

4、如snail，E47等，等， 还有对诱导还有对诱导EMTEMT有辅助作用的有辅助作用的MMP-2，MMP-9等。等。 在在EMTEMT过程中过程中表达下调的因子表达下调的因子主要包括主要包括上皮细胞的标上皮细胞的标志物志物如上皮钙粘蛋白，桥板蛋白，紧密连接蛋白，细胞如上皮钙粘蛋白，桥板蛋白，紧密连接蛋白，细胞 角蛋白等。角蛋白等。 一一 EMTEMT及其特征及其特征 二二 EMTEMT诱导者及其相关的信号通路诱导者及其相关的信号通路 三三 发育中的发育中的EMTEMT 四四 疾病中的疾病中的EMTEMT 五五 EMTEMT与癌症与癌症二二 EMTEMT诱导者及其相关的信号通路诱导者及其相关的信

5、号通路 （一）（一）EMTEMT诱导者诱导者 1 1、钙粘蛋白抑制子、钙粘蛋白抑制子 依据对钙粘蛋白启动子的作用，我们把依据对钙粘蛋白启动子的作用，我们把E E钙粘钙粘白白白白蛋白抑制子分为两类：蛋白抑制子分为两类：直接直接结合到钙粘蛋白启动子上并且抑制它的活性：结合到钙粘蛋白启动子上并且抑制它的活性： 方法方法Snail，Zeb，E47和和KLF8间接间接抑制钙粘蛋白的转录：抑制钙粘蛋白的转录： Twist，Goosecoid和和Foxc2 Snail通过与通过与E-钙粘蛋白启动子区的钙粘蛋白启动子区的E-盒结合，下调盒结合，下调 E-钙粘蛋白的表达。钙粘蛋白的表达。 作为多效蛋白，作为多效

6、蛋白，Snail因子可能需要与其它蛋白相互协因子可能需要与其它蛋白相互协作以调控转录。例如，在作以调控转录。例如，在TGF诱导的诱导的EMT中，中，Snail可以可以与与Smad蛋白结合形成复合物，发挥辅阻遏物的作用，从蛋白结合形成复合物，发挥辅阻遏物的作用，从而抑制上皮钙粘蛋白的表达。而抑制上皮钙粘蛋白的表达。 虽然在诱导虽然在诱导EMT过程中经常发现过程中经常发现Snail参与基因调控，参与基因调控，但是其效应可能具有细胞依赖性。例如，但是其效应可能具有细胞依赖性。例如，Snail的激活通常的激活通常可以激活可以激活Zeb，但是在一些不表达但是在一些不表达Snail的肿瘤中的肿瘤中, ,也

7、可以也可以表达表达Zeb。 KFL因子通过因子通过与与E-钙粘蛋白启动子区的钙粘蛋白启动子区的GC-盒盒 直接结合，诱导了直接结合，诱导了EMT和肿瘤的侵袭。和肿瘤的侵袭。 Twist和和Goosecoid也间接下调了也间接下调了E E-钙粘蛋白的表达。钙粘蛋白的表达。 位于位于Twist，Snail和和Goosecoid下游的下游的Foxc2不影响不影响 E E-钙粘蛋白的表达，但是它促进了钙粘蛋白的表达，但是它促进了E E钙粘蛋白的细胞质钙粘蛋白的细胞质 定位，而且它的主要作用是诱导间质细胞表型。定位，而且它的主要作用是诱导间质细胞表型。 在许多细胞中，在许多细胞中，钙粘蛋白抑制子通过调节

8、许多基因钙粘蛋白抑制子通过调节许多基因的表达，抑制上皮细胞表型而促进间质细胞表型，从而发的表达，抑制上皮细胞表型而促进间质细胞表型，从而发挥了挥了EMT的诱导者作用。的诱导者作用。 此外，它们抑制了上皮细胞极性和细胞分裂而促进了此外，它们抑制了上皮细胞极性和细胞分裂而促进了细胞的存活。因此，除了作为细胞的存活。因此，除了作为-钙粘蛋白表达的抑制子钙粘蛋白表达的抑制子之外，它们也是上皮细胞表型以及细胞粘附和运动的调节之外，它们也是上皮细胞表型以及细胞粘附和运动的调节者。者。 2 2、蛋白酶、蛋白酶 一些蛋白酶可以诱导一些蛋白酶可以诱导EMTEMT。例如，例如，MMP3MMP3通过增加通过增加细胞

9、内的活性氧诱导了细胞内的活性氧诱导了EMTEMT，反过来，反过来EMTEMT诱导了诱导了Snail1的表达。在结肠癌细胞系中，的表达。在结肠癌细胞系中，Zeb转录以及转录以及E E钙粘蛋白钙粘蛋白 下调之后，跨膜丝氨酸蛋白酶下调之后，跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS4也诱导了也诱导了EMT，进而促进了转移。，进而促进了转移。 3 3、新的新的EMTEMT诱导者诱导者 最近研究表明，一些细胞内分子和外来因子也可以作最近研究表明，一些细胞内分子和外来因子也可以作为为EMT的诱导者。例如，酪氨酸磷酸酶的诱导者。例如，酪氨酸磷酸酶Pez和和PRL3都能都能诱导诱导EMT。在。在MDCK中，中，TGF诱导了

10、诱导了Pez，Pez诱导了诱导了Snail和和Zeb，进而诱导了，进而诱导了EMT；Pez也诱导了也诱导了TGF，从而，从而形成了正反馈调节。在结肠癌细胞系中，形成了正反馈调节。在结肠癌细胞系中，PRL3激活激活PI3K/AKT通路，从而诱导了通路，从而诱导了EMT。二二 EMTEMT诱导者及其相关的信号通路诱导者及其相关的信号通路（二）（二）EMTEMT相关的信号通路相关的信号通路 SnailRTKRasRafMAPK PI3KAKTTGFSmadNotchHey1NF-kB-cateninWntsTwistEMT 最近研究表明，最近研究表明，microRNA也可以通过控制也可以通过控制EM

11、TEMT诱导者诱导者调节调节EMTEMT。 miRNA-200家族家族( (包括包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和和miR-429) )和和miR-205共同调节共同调节E-钙粘蛋钙粘蛋白转录抑制因子白转录抑制因子Zeb1，这些，这些miRNAs表达下降可上调表达下降可上调Zeb1( (与与EMT和肿瘤的转移密切相关和肿瘤的转移密切相关) )，抑制，抑制E E-钙粘蛋白表钙粘蛋白表达，诱发达，诱发EMTEMT。相反，这些。相反，这些miRNAsmiRNAs过表达可逆转过表达可逆转EMT，诱，诱发间质上皮转化发间质上皮转化( (MET) )。 Zeb1可以

12、结合到可以结合到miR-200c和和miR-141的启动子上抑制的启动子上抑制它们的表达，从而增强了它们的表达，从而增强了Zeb1维持间质细胞表型的能力。维持间质细胞表型的能力。 一一 EMTEMT及其特征及其特征 二二 EMTEMT诱导者及其相关的信号通路诱导者及其相关的信号通路 三三 发育中的发育中的EMTEMT 四四 疾病中的疾病中的EMTEMT 五五 EMTEMT与癌症与癌症三三 发育中的发育中的EMTEMT 在胚胎发育过程中，许多组织建构过程都观察到了在胚胎发育过程中，许多组织建构过程都观察到了EMT,EMT,包括中胚层的形成，神经嵴发育，心瓣膜发育以及包括中胚层的形成，神经嵴发育，

13、心瓣膜发育以及 次生腭的形成等。次生腭的形成等。 上皮间质转化是可逆的。上皮间质转化是可逆的。EMTEMT和和METMET若干次的转变对于若干次的转变对于特定细胞的分化和内部器官复杂三维结构的形成是必要的，特定细胞的分化和内部器官复杂三维结构的形成是必要的，把这些连续的转变称为把这些连续的转变称为初级初级EMT，次级次级EMT和和三级三级EMT。三三 发育中的发育中的EMTEMT三 发育中的EMT （一）初级（一）初级EMTEMT 1 1、原肠胚的形成、原肠胚的形成 原肠胚原肠胚是胚胎发育中一个极为重要的时期是胚胎发育中一个极为重要的时期, ,胚胎从囊胚胎从囊胚未分化的分裂球发育成为具有内、中

14、、外三个胚层的原胚未分化的分裂球发育成为具有内、中、外三个胚层的原肠胚肠胚, ,并将决定其各器官原基并将决定其各器官原基, ,它是通过空间和时间方面的它是通过空间和时间方面的紧密结合紧密结合, ,复杂的形态发生运动而完成的。复杂的形态发生运动而完成的。 原肠胚形成原肠胚形成是指形成三胚层（内胚层、中胚层和外胚是指形成三胚层（内胚层、中胚层和外胚层）的形态发生过程，它也用于描叙在层）的形态发生过程，它也用于描叙在EMTEMT之前或之后的之前或之后的单个胚层的形态发生过程。单个胚层的形态发生过程。 三三 发育中的发育中的EMTEMT（1）无脊椎动物的原肠胚形成）无脊椎动物的原肠胚形成 海胆胚胎原肠

15、胚形成海胆胚胎原肠胚形成 .海胆胚胎原肠胚形成示意图海胆胚胎原肠胚形成示意图三三 发育中的发育中的EMTEMT.海胆胚胎原肠胚形成基因调控网络海胆胚胎原肠胚形成基因调控网络三三 发育中的发育中的EMTEMT果蝇胚胎原肠胚形成果蝇胚胎原肠胚形成.果蝇胚胎原肠胚形成示意图果蝇胚胎原肠胚形成示意图三三 发育中的发育中的EMTEMT.果蝇胚胎原肠胚形成基因调控网络果蝇胚胎原肠胚形成基因调控网络三三 发育中的发育中的EMTEMT（2）脊椎动物的原肠胚形成）脊椎动物的原肠胚形成三三 发育中的发育中的EMT （一）初级（一）初级EMT 2 2、神经嵴、神经嵴 神经嵴神经嵴( (neural crest，NC

16、)是脊椎动物胚胎发育早期是脊椎动物胚胎发育早期一个暂时性结构，位于神经管背侧，是具有迁移特点和多一个暂时性结构，位于神经管背侧，是具有迁移特点和多向分化潜能的细胞群。向分化潜能的细胞群。 神经嵴细胞经历神经嵴细胞经历EMTEMT并且脱离神经管，然后再分化成并且脱离神经管，然后再分化成不同结构，包括颅骨，外周神经系统，内分泌细胞和黑素不同结构，包括颅骨，外周神经系统，内分泌细胞和黑素细胞。细胞。三三 发育中的发育中的EMT（1 1）神经嵴神经嵴的形成过程的形成过程三三 发育中的发育中的EMT （2 2）神经嵴细胞的迁移）神经嵴细胞的迁移 在神经嵴细胞的在神经嵴细胞的EMTEMT中，钙粘蛋白发挥了

17、重要作用。中，钙粘蛋白发挥了重要作用。神经嵴细胞从神经管分离的过程涉及神经嵴细胞从神经管分离的过程涉及N-钙粘蛋白钙粘蛋白和和钙粘钙粘 蛋白蛋白6B6B的下调以及的下调以及型钙粘蛋白型钙粘蛋白( (如钙粘蛋白如钙粘蛋白7 7和和11)11)的表的表达，例如，少量的达，例如，少量的型钙粘蛋白使得嵴细胞脱离神经管。型钙粘蛋白使得嵴细胞脱离神经管。 在小鸡胚胎中，神经嵴细胞从神经管分离涉及在小鸡胚胎中，神经嵴细胞从神经管分离涉及ADAM10蛋白酶介导的蛋白酶介导的N-钙粘蛋白钙粘蛋白的分解，然后的分解，然后N-钙粘钙粘蛋白的胞质部分与蛋白的胞质部分与-连环蛋白一起转运到核内活化周期连环蛋白一起转运到

18、核内活化周期 蛋白蛋白D1并且促使神经嵴细胞离开了并且促使神经嵴细胞离开了G1G1期，进而使细胞期，进而使细胞 迁移。迁移。三三 发育中的发育中的EMT 在小鸡胚胎中，在小鸡胚胎中，钙粘蛋白钙粘蛋白6B6B也可以调节神经嵴细胞的也可以调节神经嵴细胞的迁移。神经嵴细胞从神经管的分离涉及钙粘蛋白迁移。神经嵴细胞从神经管的分离涉及钙粘蛋白6B6B的下调，的下调，研究表明，钙粘蛋白研究表明，钙粘蛋白6B6B的敲除导致了神经嵴细胞的过早迁的敲除导致了神经嵴细胞的过早迁移，而钙粘蛋白移，而钙粘蛋白6B6B的超表达阻止了神经嵴细胞的迁移。钙的超表达阻止了神经嵴细胞的迁移。钙粘蛋白粘蛋白6B6B下调的准确时间

19、直接受到下调的准确时间直接受到Snail2的调控。的调控。 除了钙粘蛋白之外，除了钙粘蛋白之外，小分子小分子GTPGTP酶酶在神经嵴的在神经嵴的EMT中中也起了重要作用。小分子也起了重要作用。小分子GTPGTP酶在建立神经嵴酶在建立神经嵴EMT转录因转录因子自我调控网络中发挥了主要作用。子自我调控网络中发挥了主要作用。三三 发育中的发育中的EMTEMT （二）次级二）次级EMTEMT 细胞通过初级细胞通过初级EMTEMT分化成不同类型的细胞。在原肠胚分化成不同类型的细胞。在原肠胚形成之后，中胚层细胞再分成轴中胚层，轴旁中胚层，中形成之后，中胚层细胞再分成轴中胚层，轴旁中胚层，中间中胚层和侧中胚

20、层，这些细胞群通过间中胚层和侧中胚层，这些细胞群通过METMET分别形成不同分别形成不同的临时上皮结构，即：脊索，体节，泌尿生殖系统前体以的临时上皮结构，即：脊索，体节，泌尿生殖系统前体以及胚体壁和内脏壁。除脊索之外，这些上皮细胞经历及胚体壁和内脏壁。除脊索之外，这些上皮细胞经历次级次级EMTEMT形成分化潜能受到限制的间质细胞。形成分化潜能受到限制的间质细胞。三三 发育中的发育中的EMT三三 发育中的发育中的EMT（三）三级（三）三级EMTEMT心脏的发育心脏的发育 心脏的形成经历了三次连续的心脏的形成经历了三次连续的EMT和和MET循环。循环。 TGFR，Notch和和ErbB信号通路调控

21、形成心脏瓣膜的信号通路调控形成心脏瓣膜的EMT。 一一 EMTEMT及其特征及其特征 二二 EMTEMT诱导者及其相关的信号通路诱导者及其相关的信号通路 三三 发育中的发育中的EMTEMT 四四 疾病中的疾病中的EMTEMT 五五 EMTEMT与癌症与癌症四 、疾病中的EMT （一）器官纤维化（一）器官纤维化 纤维化纤维化由于成纤维细胞的病理性激活所致，即成纤由于成纤维细胞的病理性激活所致，即成纤维细胞转变为成纤维肌细胞，成纤维肌细胞积累并分泌维细胞转变为成纤维肌细胞，成纤维肌细胞积累并分泌 过多的胶原，这些胶原被当作纤维储存形成纤维化胶原过多的胶原，这些胶原被当作纤维储存形成纤维化胶原网络，

22、从而破坏了器官功能并且导致了器官的变性。研究网络，从而破坏了器官功能并且导致了器官的变性。研究表明，这些成纤维肌细胞是通过表明，这些成纤维肌细胞是通过EMT形成的。形成的。 EMT目前被认为是肾脏目前被认为是肾脏 纤维化的主要因素，它导致纤维化的主要因素，它导致 肾脏间质成纤维肌细胞的增生，肾脏间质成纤维肌细胞的增生， 最终导致肾小管的纤维化。最终导致肾小管的纤维化。 在肾纤维化过程中，在肾纤维化过程中，BMP-7和和 TGF是两种主要的调节因子，是两种主要的调节因子， 而且在病人的纤维化组织中而且在病人的纤维化组织中 发现了高水平的发现了高水平的TGF。 （二）癌症的发展（二）癌症的发展 E

23、MT虽然在体外癌细胞模型中得到了证明，但是由虽然在体外癌细胞模型中得到了证明，但是由于缺少于缺少EMT和癌症发展相关性的临床证据，因此，和癌症发展相关性的临床证据，因此，EMT在癌症发展中的作用以及它与癌症发展的关系仍旧存在着在癌症发展中的作用以及它与癌症发展的关系仍旧存在着争议。最近的研究表明，在争议。最近的研究表明，在结肠癌结肠癌中，侵袭前端发生了中，侵袭前端发生了EMT并且生成了不能表达并且生成了不能表达-钙粘蛋白的单个移动细胞。钙粘蛋白的单个移动细胞。其它实体瘤其它实体瘤也出现了这种现象，如乳腺癌的侵袭前端出现也出现了这种现象，如乳腺癌的侵袭前端出现了了EMT表型。另外，表型。另外，体

24、内成像体内成像也提供了肿瘤发展中也提供了肿瘤发展中EMT的证据。的证据。 一一 EMTEMT及其特征及其特征 二二 EMTEMT诱导者及其相关的信号通路诱导者及其相关的信号通路 三三 发育中的发育中的EMTEMT 四四 疾病中的疾病中的EMTEMT 五五 EMTEMT与癌症与癌症五五 EMTEMT与癌症与癌症 （一）（一）EMTEMT与衰老和死亡的抗性与衰老和死亡的抗性 （二）（二）EMTEMT与化疗和免疗的抗性与化疗和免疗的抗性 （三）（三）EMTEMT与免疫监督，免疫抑制和炎症与免疫监督，免疫抑制和炎症 （四）（四）EMTEMT赋予干细胞特征赋予干细胞特征 （五）针对（五）针对EMTEMT

25、信号通路的癌症治疗信号通路的癌症治疗五五 EMTEMT与癌症与癌症 （一）（一）细胞死亡和衰老的细胞死亡和衰老的 TGFTGF是是SnailSnail表达的有效诱导者，表达的有效诱导者，SnailSnail可以抗细胞死可以抗细胞死亡而促进细胞存活。因此，在亡而促进细胞存活。因此，在TGFTGF长期作用下，许多细长期作用下，许多细胞通过激活胞通过激活E-E-钙粘蛋白钙粘蛋白抑制子抑制子发生发生EMTEMT。TwistTwist也有类似的也有类似的作用。作用。 EMTEMT也可以阻止细胞的衰老。也可以阻止细胞的衰老。 Twist1Twist1和和Twist2Twist2通过抑通过抑制了制了p16/

26、ink4a p16/ink4a 和和p21/cipp21/cip阻止了细胞的衰老。因此，在阻止了细胞的衰老。因此，在通过抑制抗癌的两种机制通过抑制抗癌的两种机制衰老和凋亡而确保微转移细胞衰老和凋亡而确保微转移细胞的存活时，的存活时，EMTEMT诱导者的组成型表达可以维持间充质细胞诱导者的组成型表达可以维持间充质细胞表型和侵袭表型。表型和侵袭表型。五五 EMT与癌症与癌症 （二）（二）EMTEMT与化疗和免疗的抗性与化疗和免疗的抗性 经历经历EMTEMT的肿瘤可以的肿瘤可以抵抗传统的化疗。抵抗传统的化疗。例如，发生例如，发生EMTEMT的的MCF7MCF7细胞对紫杉醇产生抗性，在细胞对紫杉醇产生

27、抗性，在MCF7MCF7细胞中细胞中Twist和它和它的靶基因表达量增加了。然而，的靶基因表达量增加了。然而，TwistTwist的缺失可以逆转抗的缺失可以逆转抗药性。药性。Snail通过对抗通过对抗P53P53介导的凋亡，也赋予了对紫杉醇，介导的凋亡，也赋予了对紫杉醇，阿霉素和辐射的抗性。阿霉素和辐射的抗性。miR-200c超表达（超表达（EMTEMT的负调节子）的负调节子）恢复了化疗的敏感性。恢复了化疗的敏感性。五五 EMTEMT与癌症与癌症 （三）免疫监督，免疫抑制和炎症（三）免疫监督，免疫抑制和炎症 肿瘤通过诱导耐受性或者修饰它们的表型可以逃脱肿瘤通过诱导耐受性或者修饰它们的表型可以逃

28、脱免疫监督。事实上，借助免疫监督。事实上，借助EMT一些肿瘤确实逃脱了免疫一些肿瘤确实逃脱了免疫监督。监督。 Snail表达与乳腺癌的复发有关，而且与免疫抑制细表达与乳腺癌的复发有关，而且与免疫抑制细胞因子的激活有关。因此，胞因子的激活有关。因此，Snail和和EMT不仅通过增强侵不仅通过增强侵袭，而且通过多种免疫抑制机制来促进癌症转移。袭，而且通过多种免疫抑制机制来促进癌症转移。 炎症诱导了炎症诱导了NF-BNF-B，进而增加了，进而增加了EMTEMT诱导者（尤其是诱导者（尤其是SnailSnail）的表达，从而诱导了）的表达，从而诱导了EMTEMT。炎症也与癌症的发展和。炎症也与癌症的发展

29、和纤维化相关，最近研究证明炎症诱导的纤维化相关，最近研究证明炎症诱导的EMTEMT对这种联系是对这种联系是非常重要的。非常重要的。五五 EMTEMT与癌症与癌症五五 EMTEMT与癌症与癌症 （四）（四）EMTEMT赋予干细胞特征赋予干细胞特征 最近研究表明，经历最近研究表明，经历EMTEMT的细胞获得了干细胞特征。的细胞获得了干细胞特征。 正常干细胞和癌干细胞都表现出间质细胞表型，间质细胞正常干细胞和癌干细胞都表现出间质细胞表型，间质细胞 表型使它们表型使它们保持干细胞状态保持干细胞状态，迁移特性以及应答扩增和分，迁移特性以及应答扩增和分 化中不同的刺激信号。在化中不同的刺激信号。在Snail或或Twist的表达或者的表达或者TGF存存在的情况下，永生化人乳腺上皮细胞经历在的情况下，永生化人乳腺上皮细胞经历EMTEMT表现出间质表现出间质细胞表型。另外，细胞表型。另外，Zeb1也能够赋予干细胞特征。也能够赋予干细胞特征。五五 EMTEMT与癌症与癌症 在研究肿瘤发展的过程中，提出了一个问题，在研究肿瘤发展的过程中，提出了一个问题，这些肿这些肿瘤起始细胞是不是癌干细胞瘤起始细胞是不是癌干细胞？小鼠上皮肿瘤发生模型和来？小鼠上皮肿瘤发生模型和来自病人的原始资料直接支持了癌干细胞的存在。然而，一自病人的原始资料直接支持了癌干细胞