阿尔茨海默病诊疗指南

1、一、 背景阿尔茨海默病（AD）又称老年痴呆，于1906年由德国医生AloisAlzheime首先报道，是一种与年龄相关的、以进行性记忆缺失、智能减退等认知功能障碍以及行为改变为特征的中枢神经系统退行性变性疾病，是痴呆最常见的一种类型，约占痴呆病例的50%70%，65 岁以上老年人中约5%人群受到痴呆症的困扰。据阿尔茨海默病协会报道，美国目前约每68 秒就产生1 例AD 患者，预计到2050年每33 秒就产生1 例，我国调查结果显示，我国痴呆患者人数已超过1000万，其中AD患者近800万，比欧盟痴呆患者人数的总和还多，并且每年新增病例约100万人。随着人类平均寿命的延长和人口老龄化的出现，到2

2、1世纪40年代我国老年人口将达到峰值3.2亿，占总人口的22%，而痴呆患者人数将超过2400万，等于世界发达国家痴呆患者人数的总和，占全球痴呆人数的1/3。由于AD可导致患者的知识、技能逐渐减退，使患者的日常生活与人际交往受到不同程度的影响，是导致患者残疾和生活依赖的主要原因，给家属及整个社会都带来沉重的负担，成为当前老年医学面临的最为严峻的医学问题之一。二、 诊断标准目前使用的AD诊断标准以临床表现为基础，依赖于全面的病史收集和体格检查、精神状态、认知和心理学检查，并除外其他可能的原因。1.中医诊断标准参照实用中医内科学（第2版）（王永炎、严世芸主编，上海科学技术出版社，2009年）。（1）

3、记忆障碍，包括短期记忆障碍（如间隔5分钟后不能复述3个词或3件物品名称）和长期记忆障碍（如不能回忆本人的经历或一些常识）； （2）认知损害，包括失语（如找词困难和命名困难）、失用（如观念运动性失用及运动性失用）、失认（如视觉和触觉性失认）、执行功能（如抽象思维、推理、判断损害）等一项或一项以上损害；（3）上述两类认知功能障碍明显影响了职业和社交活动，或与个人以往相比明显减退。（4）起病隐匿，发展缓慢，渐进加重，病程一般较长。但也有少数病例为突然起病，或波动样、阶梯样进展，常有中风、眩晕、脑外伤等病史。神经心理学检查、日常生活能力量表、MRI或脑脊液检查等有助于痴呆临床诊断。2.西医诊断标准参照

4、中国痴呆临床实践指南工作组中国痴呆诊疗指南的中文版阿尔茨海默病临床诊断标准（田金洲主编，人民卫生出版社，2012年）：（1）记忆或认知功能损害逐渐出现6个月以上，且进行性恶化。（2）神经心理学测试证实存在显著的情节记忆损害。（3）精神状态检查或神经心理学测评提供认知功能损害的客观证据。（4）工作或日常生活能力受损。（5）神经影像学证据：海马体积缩小或内侧颞叶萎缩。（6）除外其他病因：1）认知损害发生或加重在明确的卒中后3个月内，或存在多发梗塞或严重白质高信号等血管性痴呆的典型特征；2）或具有波动性认知损害、形象生动的视幻觉及自发的帕金森综合征等路易体痴呆的核心特征；3）或具有行为变异和额叶和/

5、或前颞叶明显萎缩等额颞叶痴呆的突出特征；4）或其他可逆原因如激素或代谢异常如甲状腺功能减退或叶酸/维生素B12缺乏；5）或谵妄或其他精神及情感疾病，如精神分裂症、抑郁症。三.评价量表认知筛查是一系列的神经心理学测试，包括对记忆力、定向力、注意力、执行功能、视空间结构、语言能力、精神行为的评估。简易精神状态检查（MMSE）被评为是评估认知损害程度最有用的筛查量表。主要评估时间和地点定向力、语言能力（复述、命名、理解指令、阅读与表达）、计算力与定向力、即刻与短时延迟词语记忆、结构模仿等认知领域，评价范围030分，需时510分钟，具有较好的一致性和重复性。一般按MMSE得分进行痴呆严重程度分级，即2

6、7分为正常、21-26分为轻度痴呆、10-20分为中度痴呆、10分为重度痴呆。由于MMSE分值受教育程度的影响，加上对早期痴呆的变化不敏感和中度痴呆评估时存在执行困难，此分类仅作为严重程度的分级参考，不能作为诊断工具。蒙特利尔认知评估（MoCA）是近几年开发的一种检测MCI的10分钟认知筛查工具。评估项目包括了视空间与执行功能、命名、注意力、语言能力、抽象思维、记忆功能、和定向力等多个认知领域。采用分界值26分检出MCI的敏感度为0.90、特异性为0.87，被认为其敏感性优于MMSE（25分），韩国、日本、中国、埃及的少数研究者建议将其作为门诊、社区及老年诊所MCI和轻度痴呆的筛查工具。然而欧

7、美的研究结论并非如此，英国研究认为MoCA只是一个检测轻度痴呆和MMSE25分的受试者中筛查MCI患者的简短工具，其特异性分别只有0.50和0.35。一项来自MoCA发源地加拿大的研究指出它不能像MMSE那样预测认知损害的发展。严重损害量表（SIB）包括定向、注意、语言、行为等区域，评分范围从0100分，得分越低表示损害越重，得分与MMSE（14分）之间具有很好的相关性，是一个可靠的能有效评估中重度AD患者的认知评估工具，也可用于AD患者中重度阶段临床试验的结局评估。阿尔茨海默病评估量表-认知部分（ADAS-cog）是包含11项认知测试的成组测量工具，用于评定AD严重程度的变化，与MMSE评分

8、具有负相关关系，与CDR直接匹配。该量表的敏感性为0.90、特异性达0.95，总准确度为92.3%，具有较好的稳定性和有效性，主要用于AD患者轻中度阶段临床试验的结局 ，诊断价值不大。四、 影像学检查及其他标志MRI检查有关MRI检查在痴呆诊断方面的应用研究越来越多，显示出其具有比CT更好的区分痴呆病因方面的价值。研究表明MRI脑室扩大比率依正常老年人、MCI和AD次序而增加。MRI检查能很好低鉴别AD与正常衰老，AD的病理学改变导致脑重量减轻，脑回变窄，脑沟增宽，额、颞和顶叶更明显，结构影像学可以发现相关的脑萎缩证据，内侧额叶萎缩（MTA，包括海马萎缩）可以作为AD病理学特征表现之一，通过定

9、量测量海马体积，可以区分不同程度AD和正常对照者，在特异性为0.80的水平上识别AD的敏感性分别为0.78（CDR=0.5）、0.84（CDR=1）、0.87（CDR=2），因此海马体积对不同程度的AD均敏感（）。但在鉴别AD与VaD、DLB方面仍然缺乏充足的证据，须结合临床特征来进行痴呆病因的诊断。另外，MRI可用于对比不同时机的病变，并帮助临床医师判断病程，有助于向患者家属交代病情。PET/SPECT影像学研究中一项喜人的进展是通过新的正电子发射断层摄影术（PET）配体使淀粉样蛋白成像成为了现实，尽管这项技术暂不能常规使用，但是11C-匹兹堡化合物B-正电子发射断层摄影术（PIB-PET）

10、可以在MRI没有发现神经变性脑萎缩时就显示AD患者脑内A的沉积，且额叶皮质A沉积最为显著（p=0.0001）,与顶叶皮质葡萄糖代谢减低最相关（r=-0.72；p=0.0001），且最为AD早期特征性表现的情节记忆损害与海马A沉积有关。因此，该项检查可能有助于MCI或AD的早期诊断。MRS/fMRI/EEG磁共振波谱（1H-MRS）研究发现AD患者额叶灰质的N-乙酰基-天冬胺酸（NAA）减少而肌醇（ml）增加，认为NAA/ml比值在区分AD与正常衰老方面可能有价值（）。功能磁共振（fMRI）通常需与认知检查刺激同时进行，其结果与PET的结果有高度一致性，可以研究特殊的认知活动（如情节记忆），从而

11、了解AD极早期的功能变化，但临床应用还有很多问题有待解决。因此，目前还没有足够的证据说明MRS和fMRI在痴呆诊断方面的应用价值。脑电图（EEG）可用于区分AD、主观主诉及精神症状的诊断，可用于临床表现不典型的AD鉴别诊断，虽然波的减少，波的增加以及平均频率的减低是AD患者的典型表现，但14%的早期病例EEG表现正常。脑脊液生物标志（A42、T-tau、P-tau）老年斑（SP）和神经元纤维缠结（NFTs）是AD最主要的病理特征，A42肽是老年斑形成的主要成分，而tau蛋白是组成神经元纤维缠结的主要蛋白，并且这些病理改变在AD出现临床症状之前即已产生，AD患者表现为脑脊液A42肽浓度降低，与此

12、同时tau蛋白（总tau和磷酸化的tau、T-tau、P-tau）浓度则升高。脑脊液生物标志预测MCI向AD转化的研究表明，A42的敏感性和特异性分别为0.59、1.0，T-tau预测的敏感性和特异性分别为0.83、0.90（）。 五、其他检查与评估1.维生素B12、叶酸降低而同型半胱氨酸增高病例对照研究发现，血浆低叶酸、低维生素B12及高同型半胱氨酸与AD存在相关性，血浆低叶酸水平与脑皮质萎缩之间关系密切。但新近关于叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸与认知功能下降的严格评估没有肯定它们之间的关系。另外，老年人维生素B12、叶酸缺乏和同型半胱氨酸增高的情况比较常见，对其诊断价值仍需进一步研究。2

13、.抑郁具有抑郁症病史的人群患痴呆的风险明显增加，病例对照研究和前瞻性研究得出了同样的结论，但这种相关的生物学基础还不清楚。大约有51%的AD患者伴有某些抑郁症状，轻度抑郁患者占27%，中度抑郁患者占22%。六、 药物治疗1. 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂是一种通过抑制胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的降解，从而改善AD患者症状的药物。一系列质量控制良好的大规模随机临床试验（RCTs）探究了胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏）的有效性和安全性。（1） 利斯的明利斯的明又名卡巴拉汀，是一种常用的胆碱酯酶抑制剂。欧洲及北美多个国家参与的多中心随机安慰剂对照试验证明了利斯的明改善轻中度AD（MM

14、SE：1026分）患者认知功能、日常生活能力和总体印象的作用，但疗效与药物剂量有关系，高剂量组治疗26周认知功能、日常生活能力和总体印象与基线比较明显改善，但是高剂量利斯的明会增加不良反应的发生率。而低剂量组及安慰剂组无明显差异，并且与基线比较显示出临床恶化（）。（2） 加兰他敏加兰他敏属于可逆性竞争性胆碱酯酶抑制剂，同时能够增强N受体对乙酰胆碱的敏感性，从而改善AD患者的临床症状。（3） 多奈哌齐多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂，也是继他克林之后被FDA批准用于AD治疗的第二个药物，可以改善AD患者的认知功能、日常生活能力、总体印象。但是认知功能持续衰退的趋势并不能得到逆转，而且疗效依赖于持续

15、给药。应用多奈哌齐长达34年的轻中度AD患者认知水平与不用药物对照组比较，不仅下降幅度显著减少，而且下降速度也显著减慢，提示该药长期使用是安全有效的（）。一项包含了13个初级卫生保健中心的299例AD患者的回顾性队列研究显示，多奈哌齐抗痴呆疗效持久优于接受利斯的明、加兰他敏或美金刚的患者（）。一篇系统综述（12篇配对研究、6篇回顾分析、6篇队列研究）得出以下结论：与利斯的明或加兰他敏相比，对奈哌齐疗效更好且不良反应更少（）。2. 谷氨酸受体拮抗剂美金刚时第一个获FDA批准用于治疗AD的谷氨酸受体拮抗剂，主要通过抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体调节谷氨酸能的神经传递，已被FDA批准用于中、重度痴呆

16、的治疗。一项为期12周的随机盲法美景刚和安慰剂对照试验结果显示，美金刚可以改善重度痴呆患者（MMSE10分，包括AD和VaD）的总体印象、行为异常和生活自理能力，疗效与痴呆亚型无关（）。一项基于欧洲6项期临床试验、纳入1826例重度AD患者的meta分析结果进一步显示，美金刚治疗中、重度AD是安全、有效的，对认知、行为、功能和总体指标均有改善作用（）。但是没有充分证据可证明美金刚治疗轻度AD的疗效，所以多数指南推荐美金刚用于中度和重度AD的治疗。3. 尼麦角林 尼麦角林为半合成的麦角生物碱，具有受体阻滞作用，能扩张脑血管、增加脑血流量，改善脑细胞能量代谢，增加血氧和葡萄糖的摄取和利用，并且能抑

17、制神经元突触乙酰胆碱酯酶活性，提高纹状体内乙酰胆碱浓度，具有胆碱能作用。一项5个欧洲国家33个中心加盟的纳入346名轻中度AD患者（MMSE：1224）为期6个月的安慰剂对照临床研究显示，尼麦角林能显著改善患者的认知功能（ADAS-cog，与基线比较减少-0.17分，安慰剂组增加1.38分，P0.05），但总体印象和日常生活能力没有显著性改善（）。进一步随访6个月（大多数患者继续盲法给药），即12个月后安慰剂组比尼麦角林组认知功能显著衰退，安慰剂组ADAS-cog分别增加4分，而尼麦角林组增加只有2分（）。七、 中医辩证和治疗1. 简要回顾中医防止痴呆的历史可以追溯到2000多年以前，成书于我

18、国春秋战国时期的医学巨著黄帝内经和成书于后汉的临床指南伤寒杂病论都对痴呆的核心症状“善忘”或“喜忘”等的病机及其治疗进行了论述。本病发生、发展的原因十分复杂，灵枢·本神就对肾精不足导致健忘做了最早的论述，曰：“肾藏精，精舍志；肾盛怒而不止则伤志，志伤则喜忘其前言” 。但较详细论述痴呆病因、病机、诊断和治疗方药的专著则始于明代张景岳的景岳全书·杂病后世医家也不乏对肾精与健忘的关系作出相关论述。明代李时珍明确提出脑与精神活动有关, 曰“脑为元神之府” ；清代汪昂在本草备要中曰“ 人之记性皆在脑中 ”；林佩琴在类证治裁中提出：“脑为元神之府，精髓之海，实记忆所凭也 。”清代王清任在医林改错中有“灵机记性来源于脑”与“小儿善忘者，脑未满也，老人健忘者，脑渐空也。”的描述。综上可以看出, 灵机记忆功能归属于脑, 因此轻度认知损害的病位在脑。基本病机是本虚标实，本虚主要责之于肾精亏虚，肾虚日久可兼夹心、肝、脾这些脏器的虚损，标实则主要责之于痰浊、瘀血、毒邪等。1肾虚精亏：灵枢·经脉中曾曰：“人始生，先成精，精成而脑髓生。”因此肾精亏虚导致健忘是由于年龄的增长，肾中精气渐衰，导致脑髓空虚，导致记忆衰退。灵枢·本神就对肾精不足导致健忘做了最早的论述，曰：“肾藏精，精舍志；肾盛怒而不止则伤志，志伤则喜忘其前言” 。后世医家也不乏对肾精与健